CH640507A5 - Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenoläther der Formel I
.1
oh
och2 - ch - ch2 - n
\
(I),
worin R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasser- len, R2 einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der stoff einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, die Formeln Allylgruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstel- 40
R-
i
C
R
1
c c
ii
O
- OR
in denen Rs Wasserstoff, einen Q-Q-Alkylrest, einen un-substituierten oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Arylniederalkylrest, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, eibzw.
r"
I
R
i
- c = c - cn nen niederen Alkyl- oder einen Arylniederalkylrest be-50 deuten,
R3 Wasserstoff und R4 einen Phenylalkylrest der Formel
-(ch-,) 2 n bedeuten, worin n eine Zahl von 1- 3 ist und R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten oder R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die obige Formel umfasst sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen optisch aktiven Isomere.
Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sindin den Ansprüchen 1 bis 4 angegeben. Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel II
640 507
6
R
^ ^ - O - CH2 - CH - CH2 - N - R4
R2
L10
I"
(II),
worin R1, R1', R2 und R4 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, R10 Wasserstoff, einen niederen Acylrest oder den Benzylrest und R11 Wasserstoff oder den Benzyl-rest bedeuten, R10 und R11 jedoch nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können. Die Verbindungen der Formel IIa, IIb, Ile und Ild in den Ansprüchen werden von den Verbindungen der Formel II umfasst.
Von den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt: Für R4: Dialkoxyphenyläthylreste, insbesondere der 5',4'-Dimethoxyphenyläthyl- und der l-Methyl-2-3',4'-dimethoxyphenyläthylrest.
Für R5: Wasserstoff, ein unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere der Methyl-, Äthylrest-und der Phenylrest.
Für R6: Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.
Für R7: Ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere der Methyl-, Äthyl- und tert.-Butylrest sowie der Benzylrest.
Für R1 und R1': Wasserstoff, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen, Fluor, Chlor sowie die Nitrogruppe.
Die Abspaltung des Benzylrestes wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallen, wie Palladium oder Platin, durchgeführt. Werden Niedercylverbindungen eingesetzt, wobei der Acylrest bevorzugt ein niederer aliphatischer Acylrest, wie der Acetyl- oder Propionylrest, ist, so erfolgt die Abspaltung hydrolytisch im allgemeinen entweder in saurem oder alkalischem wässrigem Milieu.
Die Herstellung entsprechender Benzyl- oder Acylverbin-dungen der Formel II kann nach einer der nachfolgend beschriebenen Methoden durchgeführt werden, wobei die entsprechend acylierten oder benzylierten Ausgangsstoffe verwendet werden. Indem man a) eine Verbindung der Formel
R
OCH2-CH CH2
R
RJ
— 0CH2 - CH
,x
OH
io worin R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einem Amin der Formel H2-NR4 umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel
15
0 -CH - CH -CH„- NH„
di d. 2
35
40
OH
worin R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
X-R4
worin R4 die zur Formel I und X die unter b) genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder d) ein Phenol der Formel p1 1
.2
R
worin R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung 45 haben, mit einer Verbindung der Formel
X - CH_ -
CH I
OH
- CH- - N
worin R\ R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel H2—NR4, worin R4 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel
,1'
worin R3 und R4 die zur Formel I und X die unter b) ge-55 nannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder e) die erste unter c) genannte Verbindung oder eine Verbindung der Formel
OCH2 - CO - CH2 - NH2 ,
640 507
worin R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem geeigneten Keton umsetzt und das Kondensationsprodukt reduziert, oder 0 eine Verbindung der Formel r
.1
.1
och2 - co - ch2 - nhr4 »
R
worin R1, R1', R2 und R4 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, reduziert, oder g) eine Verbindung der Formel
0- CH2— ÇH
■CH,
O N - R \«/
worin R1, R1', R2 und R4 die zur Formel I gennante Bedeutung haben und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder ein oder zwei niederen Alkylresten substituierte Methylengruppe darstellt, hy-drolysiert.
Sollen Ausgangsstoffe der Formel II hergestellt werden, in denen R2 einen Acylrest bedeutet, so kann beispielsweise die Verbindung der Formel H2-NR4 acyliert werden, worauf anschliessend die entsprechenden Acylverbindungen mit einer Verbindung der Formel
0CHo-CH-CH0X £ ( ^
OH
worin X Halogen, den Schwefelsäure- oder einen Sulfon-säurerest bedeutet, zu Verbindungen der Formel II umgesetzt werden. Entsprechendes gilt für Verbindungen, in denen R10 den Benzylrest bedeutet, wobei anstelle der Acylie-rung die Benzylierung der entsprechenden Hydroxyverbin-dungen tritt. Will man von Verbindungen der Formel II ausgehen, in denen R11 den Benzylrest bedeutet, so kann man anstelle der primären Amine die entsprechenden N-Benzyl-Verbindungen einsetzen. Hat man Acyl- und Benzylrest als R10 und R11 nebeneinander, so kann man nacheinander in der beschriebenen Weise diese Gruppen abspalten.
Bevorzugte primäre Amine der Formel H2-NR4 sind:
Phenyläthylamin, 3-Phenyl-propylamin, 1-Phenyl-äthyl-amin, l-Methyl-2-phenyl-äthylamin, l-Methyl-2-(4-meth-oxy)-phenyläthylamin, 1 -Methyl-2-(3,4-dimethoxy)-phenyl-äthylamin, 3,4-Dimethoxy-phenyläthyIamin, 3-Methoxy-4-äthoxy-phenyläthylamin, 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl-äthylamin, 3-Methoxy-4-benzyloxy-phenyläthylamin, 3-
Benzyloxy-4-methoxy-phenyläthylamin, 3,4-Methylendioxy-phenyläthylamin, 2,5-Dimethoxy-phenyläthylamin, 2,4-Di-methoxyphenyläthylamin, 2,3-Dimethoxyphenyläthylamin, 3,4,5-Trimethoxy-phenyläthylamin, 2-Methoxyphenyläthyl-5 amin, 3-Methoxyphenyläthylamin, 4-Methoxyphenyläthyl-amin, 3,4-Dimethoxyphenyl-methylamin, 2-Hydroxy-2-phe-nyl-äthylamin, I-Methyl-2-hydroxy-2-phenyläthylamin, 3,4-Dimethylphenyläthylamin, 4-Chlorphenyläthylamin, 3,4-Di-chlorphenyläthylamin, 4-Hydroxyphenyläthylamin. Als be-io sonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von Homover-atrylamin erweisen.
Es kann mitunter von Vorteil sein, die Herstellung der Ausgangsverbindungen direkt mit der weiteren Umsetzung zu kombinierten, d.h. die Ausgangsstoffe nicht gesondert zu 15 isolieren.
Die Verfahrensprodukte können als freie Base oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie 20 Base und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden.
Als organische Säuren seine beispielsweise genannt: 25 Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxy-äthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessig-säure, Embonsäure sowie saure Gruppen enthaltende syn-30 thetische Harze.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht:
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure 35 und Amidosulfonsäure.
Man kann die optisch aktiven Isomeren der racemischen basisch substituierten Phenoläther der Formel I erhalten, wenn man letztere mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.
40 Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze in Frage kommen, seien beispielsweise genannt:
(+)- und (—)-Weinsäure, (+)- und (—)-Dibenzoylwein-säure, (+)- und (-)-Ditoluyl Weinsäure, (+)- und (—)-Man-delsäure, (+)- und (—)-Camphersäure, (+)-Camphere-ß-45 sulfonsäure, (+)-a-Bromcampher-a-sulfonsäure und N-(p-Nitrobenzoyl)-(+)-gIutaminsäure. Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen.
Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen so oder von Estern organischer Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen kann man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure umsetzen und das optisch aktive Salz der Ver-55 bindungen der Formel I isolieren. Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann. 60 Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisates erhalten werden. Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in 65 ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.
Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierver
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such an Hunden wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische, ßj-adrenolytische, und/oder blutdrucksenkende und/oder antiarrhythmische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe, zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur Behandlung des Bluthochdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden.
Besonders sei noch das folgende hervorzuheben:
Einen therapeutisch günstigen Split zwischen ßj- und ß2-Rezeptoren blockierenden Wirkung, wobei die ß2-Rezep-toren nicht geblockt werden, zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen R4 einen Phenylalkylrest bedeutet. Z.B. zeigt <D,L>-3-<4-(3,2*,6*-Dimethylpiperi-dino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl > -crotonsäurenitril-hydrochlorid eine wesentlich stärkere ß1-sympathikolytische (bei fehlenden ß2-sympathikolytischer) Wirkung als die bereits bekannten l-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)amino-3-aryl-oxy-2-propanolewiez.B. das l-[(3,4-Dimethoxyphenothyl)-amino-3-(m-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid (M. L. Hoef-le et. al., J. Med. Chem. 18 (1975), 148).
Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder deren physiologisch verträglichen Salze oral in Form von Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Traganth und/oder Ma-gnesiumstearat in Frage.
Für Injektionszwecke kommt im allgemeinen etwa eine Dosierung von 2-20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung im allgemeinen etwa zwischen 6 und 150 mg liegt: eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann in der Regel etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.
Eine therapeutisch ebenfalls erwünschte langanhaltende signifikante Blutdrucksenkung mit nur geringer oder gar keiner ß-Rezeptorblockade zeigen die Verbindungen der Formel I, in der R3 zusammen mit R4 und dem N-Atom einen s Heterocyclus, wie den unsubstituierten oder am zweiten N-Atom substituierten Piperazino-, Piperidino- oder Mor-pholinorest darstellen.
Beispiel
Eine Lösung von 5,42 g [D,L]-3-<4-(3-3*,4*-Dimeth-io oxyphenäthyl-benzylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl > -crotonsäurenitril in 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 1,0 g vorhydrierten 10%igen Palladium (Aktivkohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 450 ml Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen. Es wird vom Katalysator ab-15 filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch mehrmaliges Abdampfen i.V. mit Toluol wird der 20 Destillationsrückstand getrocknet und anschliessend aus wenig Äthanol und Äther und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert.
Nach mehrmaligen Umkristallisieren des Hydrochlorids werden schliesslich 1,47 g hinreichend reines [D,L]-3- < 4-(3-25 3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phe-nyl>-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 148-149° erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete <D,L>-3-<4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthyl-benzylamino-2-hydroxy-prop-30 oxy)-phenyl>-crotonsäurenitril kann durch Umsetzung von 10 g < D,L > -3- <4-(2-Hydroxy-3-chlor-propoxy)-phenyl > -crotonsäurenitril mit 24 g Benzylhomoveratryl-amin dargestellt werden.
Claims (2)
- 640 5072PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel Iworin R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasser- Jen, R2 einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der stoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, die Formeln Allylgruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstel-F \r5 r6 r5 r6- C = C - C - OR7 bzw. - C = C - CN >IfOin denen R5 Wasserstoff, einen Cj-Cs-Alkylrest, einen un- nen niederen Alkyl- oder einen Arylniederalkylrest besubstituierten oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy sub- deuten,stituierten Aryl- oder Arylniederalkylrest, R6 Wasserstoff R3 Wasserstoff und R4 einen Phenylalkylrest der Formel oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, ei- 30»8—(ch_) 2 n bedeuten, worin n eine Zahl von 1-3 ist und R8 und R9 40 stellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säugleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkoxy- readditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine rest mit 1-3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten Verbindung der Formel IIa oder R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest dar-- 0 - ch2 - ch - ch2 - n - r4 (IIa) 3r2 òr10 r in worin R1, R1', R2 und R4 die zur Formel I genannte Be-bindungen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen deutung haben, R10 Wasserstoff und R11 den Benzylrest be- 5s Säureadditionssalze überführt.deuten, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetall abspaltet und die erhaltenen Ver2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel Ioch_ -ohIch/r"- CH_ - N\(I)3640 507worin R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasser- len, R2 einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der Stoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, die Formeln Allylgruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstellt R6 R5 R6II • 7 Ii- C = C - C - OR bzw. - C = C - CN »IIOin denen R5 Wasserstoff, einen Cj-Cj-Alkylrest, einen un-substituierten oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Arylniederalkylrest, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Arylniederalkylrest bedeuten,R3 Wasserstoff und R4 einen Phenylalkylrest der Formel(CBjln bedeuten, worin n eine Zahl von 1-3 ist und R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten oder R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIb30worin R1, R1', R2 und R4 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, R10 einen niederen Acylrest und R11 den Benzylrest bedeuten, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetall abspaltet und die niedere Acylgruppe hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen 45 der Formel IOH I/OCH2 - CH - CH2 - N\(I),worin R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasser- len, R2 einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der Stoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, die 6o Formeln Allylgruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstel-R- C = C -CII oOR7bzw.- C = C - CN6405074in denen R5 Wasserstoff, einen C1-C5-Alkylrest, einen un-substituierten oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Arylniederalkylrest, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, ei-(CH2>n nen niederen Alkyl- oder einen Arylniederalkylrest bedeuten,R3 Wasserstoff und R4 einen Phenylalkylrest der Formel bedeuten, worin n eine Zahl von 1-3 ist und R8 und R9 stellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säugleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkoxy- is readditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine rest mit 1-3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten Verbindung der Formel Ile oder R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darli0 - CH2 - CH - CH2 - N - RORTOR11 .(Ile),worin R1, R1', R2 und R4 die zur Formel I genannte Be- gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Säureaddi-deutung haben, R10 und R11 je den Benzylrest bedeuten, die tionssalze überführt.Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart 30 4. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen von Edelmetall abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ioh I/OCH- - CH - CH- - N\R(I),worin R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasser- 45 len, R2 einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der stoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, die Formeln Allylgruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstel-R-1CRICCIiO- ORbzw.R"- c = c - cn in denen R5 Wasserstoff einen C,-C5-Alkylrest, einen un-substituierten oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Arylniederalkylrest, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, ei- eo- (CH-,) 2 n nen niederen Alkyl- oder einen Arylniederalkylrest bedeuten,R3 Wasserstoff und R4 einen Phenylalkylrest der Formel5640 507bedeuten, worin n eine Zahl von 1-3 ist und R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten oder R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IldRch2 - ch - ch2 - n - rRÒr10 r11(Uà),worin R1, R1', R2 und R4 die zur Formel I genannte Be- Gegenwart von Edelmetall abspaltet und die erhaltenen Ver-deutung haben, R10 den Benzylrest und R11 Wasserstoff be- bindungen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen deuten, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung in Säureadditionssalze überfuhrt.
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