CH640542A5 - Deoxyanthracycline. - Google Patents
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Description
15 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Glycoside der Anthracyclinreihe mit Antitumorwirkung und auf Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel
NH.
worin R in der Formel (I) Wasserstoff und in der Formel (II) OH ist.
2.9-Deoxydaunorubicinhydrochlorid als Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1.
3.9-Deoxydoxorubicinhydrochlorid als Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von 9-Deoxydaunorabicinhy-drochlorid der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man 9,10-Anhydro-N-trifluoracetyldaunorubicin der Formel
(I: R = H) (II: R = OH)
40
worin R Wasserstoff (I) oder OH (II) bedeutet.
9-Deoxydaunorubicin als Hydrochlorid (I) wird, ausgehend von 9,10-Anhydro-N-trifluoracetyldaunorubicin
(III)
NHCOCF.
CH-0
55
O
gelöst in einem aprotischen Lösungsmittel, zunächst durch Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators als Hydrierungskatalysator in Stellung 9,10 selektiv reduziert, anschliessend das erhaltene Produkt zur Entfernung der N-Trifluoracetylschutzgruppe am Daunosaminylteil mit wässrigem 0,ln Natriumhydroxyd einer milden alkalischen Hydrolyse unterwirft, wobei nach Reinigung durch Chromatographie die freie Glycosidbase erhalten wird, aus der das 9-Deoxydaunorubicinhydrochlorid gebildet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das aprotische Lösungsmittel Dioxin, Tetrahydrofuran oder Chloroform ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, worin der Metallkatalysator 5 % Palladium auf Bariumsulfat ist.
60
tv
(III),
NHCOCF.
65 einer Verbindung, die in der eigenen BE-PS 862104 beschrieben ist, gemäss dem in Anspruch 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das 9-Deoxydoxorubicinhydrochlorid (II) wird gemäss dem im Anspruch 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Zunächst wird die an den C-9,C-10-Zentren in der Verbindung (III) vorhandene Doppelbindung stereospezifisch reduziert. Die in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Acetonitril oder Dimethylforma-mid gelöste Verbindung (III) wird mit Lithiumaluminiumhydriden oder Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators stereospezifisch reduziert. Insbesondere wird die Verbindung (III) in Dioxan gelöst und in Anwesenheit von 5 % Palladium auf Bariumsulfat hydriert. Die darauffolgende milde alkalische Behandlung zum Hydrolysieren der N-Schutzgruppe und anschliessende chromatographische Reinigung ergibt 9-Deoxydaunorubi-cin (I), das als Hydrochlorid isoliert wird; Gesamtausbeute 20 %. 9-Deoxydoxorubicin (II) wird aus der Verbindung (I) über das 14-Bromderivat gemäss dem in der US-PS 3 803124 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die neuen Verbindungen (I) und (II) zeigen antimitotische Wirksamkeit und sind für die Behandlung von Tumorerkrankungen bei Säugetieren geeignet.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 9-Deoxy-daunorubicin (I) MAR 84
2,0 g 9,10-Anhydro-N-trifluoracetyldaunorubicin (III), gelöst in 150 ml Dioxan, werden bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck in Anwesenheit von 4,0 g 5 % Pd auf BaSOj hydriert. Der Reduktionsablauf wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel Merck F254-Platten und des Lösungsmittelsystems CH3Cl3-(CH3)2CO (4:1 V/V) geprüft, da die Hydrierung zur Vermeidung von Hydroge-nolyse der Glycosidbindung unterbrochen werden muss, wenn die Menge an verbliebenem Ausgangsmaterial etwa 20 % beträgt. Das nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird in 30 ml Aceton gelöst und mit 300 ml 0,In wässriger NaOH bei 0°C behandelt; dann wird die Lösung auf pH 8,3 eingestellt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die über wasserfreiem Na2S04 getrockneten vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CHCI3-CH30H-H20 (10:20:0,2 V/V) als Eluierungsmittel gereinigt.
Die 9-Deoxydaunorubicin als freie Base enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 0, In wässriger HCl extrahiert. Die saure wässrige rote Lösung wird abgetrennt, mit wässriger 0,5n NaOH auf einen pH-Wert von 8,3 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, bis das rote Produkt vollständig in die organische Phase übergegangen ist. Schliesslich werden die über wasserfreiem Na2S04 getrockneten vereinigten chloroformischen Extrakte unter Vakuum auf ein kleines Volumen (20 ml) eingedampft und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff aufpH3,5 angesäuert (Kongorot) ; der Zusatz eines Überschusses an Diäthyläther ermöglicht die Gewinnung von 0,4 g 9-Deoxydaunorubicinhydrochlo-rid, Fp. 162°C (Zers.); Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel Merck F->54-Platten, Lösungsmittelsystem CHCI3-CH3OH-H20 (10:2:0",2 V/V): Rf = 0,25.
640 542
Elementaranalyse für Q7H30CINO9:
ber.: H 5,53 C 59,17 N 2,56 Cl 6,47%
gef.: H 5,64 C 58,60 N 2,48 Cl 6,47%
Beispiel 2 9-Deoxy-doxorubicin (II) MAR 85 Durch Behandlung von 0,7 g 9-Deoxy-daunorubicin gemäss dem Verfahren der US-PS 3 803124 werden 0,37 g des Hydro-chlorids von 9-Deoxydoxorubicin (II) erhalten, Fp. 170° C (Zers.). Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel Merck F254-Platten, Lösungsmittelsystem CHC13-CH30H-H20 (13:6:1 V/ V): Rf = 0,26.
Elementaranalyse für C27H3oC1NOio:
ber.: H 5,37 C 57,49 Cl 6,29%
gef.: H 5,17 C 57,57 Cl 6,21%
Biologische Wirksamkeit Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäss den Vorschriften des NCI (National Institute of Health, Bethesda, Maryland) gegen lymphocytische Leukämie P388 nach dem in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd. 3, S. 9 (1972), beschriebenen Verfahren geprüft. Die in der folgenden Tabelle angegebenen Daten zeigen die Antitumorwirksamkeit der Verbindungen der Erfindung.
Tabelle
Antitumorwirksamkeit von 9-Deoxydaunorubicin und 9-Deo-xydoxorubicin im Vergleich mit Daunorubicin und Doxorubicin
Verbindung
Dosis
T/C
(mg/kg)
(%)
Daunorubicin
16
107
8
131
4
121
2
118
9-Deoxydaunorubicin
50
128
25
136
12,5
115
6,25
102
Doxorubicin
16
108
8
171
4
133
2
129
1
119
9-Deoxydoxorubicin
50
108
25
106
12,5
117
6,25
101
3,13
106
Die Verbindungen wurden in vivo an CDF-Mäusen getestet, die mit Tumorzellen infiziert waren, Diei. p. Injektionen wurden an den Tagen 5,9 und 13 (4 Tage Intervall zwischen j eder Injektion), beginnend am 5. Tag nach der Tumortransplantation, an die Mäuse verabreicht. Die mittlere Überlebenszeit, ausgedrückt als % der Kontrollen (T/C %), ist angegeben.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
M
Claims (4)
- 640 542PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formeln0 OH 0I II
- ,C.'*Hch2r
- 7. Verfahren zur Herstellung von 9-Deoxydoxorubicin der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 4 9-Deoxydaunorubicinhydrochlorid herstellt, und die erhaltene Verbindung mit Brom in Chloroform in das 14-Brom-5 dérivât überführt, welches dann bei Zimmertemperatur während 100 h mit Natriumformiat zum 9-Deoxydoxorubicin umgesetzt wird, welches schliesslich als Hydrochlorid isoliert wird.
- 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbin-10 dung der Formeln (I) oder (II) zusammen mit einem Träger hierfür enthält..HCl(I und II)
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