CH640821A5 - Composes enamines et leur utilisation pour la preparation de derives amines de cisbicyclooctyle. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne une classe nouvelle de composés du type énamine ainsi que leur utilisation pour la préparation de dérivés aminés de 2-phénylbicyclooctanes.
Dans la demande de brevet allemand, mise à l'inspection publique sous le N° DE-OS 2619617, on décrit une classe de dérivés de cisbicyclooctylamines qui possèdent un effet antidépressif et qui sont par conséquent utiles pour le traitement de différents états dépressifs des mammifères. Il a été trouvé que les composés de formule (I):
1 2 CH_NR R 2
dans laquelle R1 et R2 représentent C[.3 alkyle, Ar est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, R3 et R4 représentent l'hydrogène ou forment ensemble une liaison chimique, et X est H, Br ou Cl.
2. Composé de formule (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente l'hydrogène, R1 et R2 représentent méthyle et Ar est le reste 3,4-dichlorophényle.
3. Utilisation d'un composé de formule (II), selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (I)
(I)
dans laquelle R1 et R2 représentent Cw alkyle et Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes io d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharma-ceutiquement acceptables, constituent des agents antidépressifs particulièrement prometteurs.
Les méthodes de synthèse décrites dans la publication prémentionnée en vue d'obtenir les composés de formule (I) comportent une is opération à plusieurs étapes qui est relativement compliquée. Par la présente invention, il devient possible de produire les composés de formule (I) de manière simple et élégante à partir de produits de départ relativement faciles à obtenir.
La présente invention porte donc sur un procédé pour la prépa-20 ration d'un composé de formule (I) qui comporte la réduction d'un composé de formule (II):
X
I 1 2 C-NR R
25
(I)
(II)
30
dans laquelle R1, R2 et Ar sont comme défini précédemment, X représente l'hydrogène, le brome ou le chlore, et R3 et R4 représentent l'hydrogène ou forment ensemble une liaison chimique simple.
La réduction peut se réaliser à l'aide d'hydrogène avec un cataly-35 seur constitué par un métal du groupe (VIII) tel que le platine ou le palladium. Des températures de réaction variant de —20 à 100° C, par exemple comprises entre 0 et 100° C, peuvent être utilisées pour effectuer la réduction qui est généralement complète en 24 h. Bien entendu, lorsque R3 et R4 représentent ensemble un lien chimique, 40 1 mol supplémentaire d'hydrogène est nécessaire pour réaliser la réduction complète.
Un catalyseur préféré est Pt02 (catalyseur d'Adams) qui peut être utilisé en même temps qu'un solvant organique polaire tel qu'un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isoprop-45 anol ou encore l'acétate d'éthyle, ce qui permet d'obtenir la production des composés de formule (I) sous la forme eis pure, contaminée seulement avec de très petites quantités de l'isomère trans correspondant, par exemple moins de 15%, et plus particulièrement moins de 5% de ce dernier composé.
so On applique de préférence le procédé à des composés de formule (II) dans laquelle R1 et R2 représentent méthyle et Ar est le reste 3,4-dichlorophényle, du fait que ce procédé permet d'obtenir un composé particulièrement actif de formule (I).
Les composés de formule (II) sont nouveaux et la présente inven-55 tion porte donc sur ces composés. Leur préparation au départ de réactifs initiaux faciles à obtenir peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant:
H CO.H
\=<r 2
(a)
H v CHO (IV)
\ /
C"=C
Ar
/ \
H
<b>|
u c)
3
640 821
<b>i i(.
H \ / COC1
Ar /C ^ <V) Ar H
C —NR2R2
m
^ NR*R2
f"
(d)
Dans ce schéma réactionnel, X1 représente le brome ou le chlore.
La réaction a est une réduction qui peut s'effectuer à l'intervention du chlorure d'acide correspondant en utilisant des conditions de réaction et des réactifs classiques pour une réaction de Rosenmund.
La réaction de chloration b peut être effectuée en utilisant des agents de chloration classiques tels que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
La réaction c est une réaction Diels-Aider avec le 1,3-cyclohexa-diène à une température comprise entre 100 et 150° C. Le chlorure d'acide de formule (V) réagit plus rapidement avant le cyclohexa-diène que l'aldéhyde de formule (IV).
Pour effectuer la formation du composé énamine par la réaction d, il est nécessaire de faire réagir l'aldéhyde avec une dialk-ylamine correspondante en présence d'un agent déshydratant convenable tel que le tétrachlorure de titane, les tamis moléculaires (3A) ou le carbonate de potasse anhydre.
La réaction e est une hydrogénation catalytique qui peut être effectuée en utilisant l'hydrogène et du palladium sur charbon de bois comme catalyseur dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle.
La réaction f comporte la condensation d'un chlorure d'acide avec un excès d'une alkylamine secondaire de formule HNR1 R2.
La réaction g comporte la bromation ou la chloration de l'amide formé par la réaction f avec un agent d'halogénation convenable, par exemple le pentabromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore ou encore le chlorure de sulfuryle.
L'invention sera décrite plus en détail en référence aux exemples qui suivent et qui sont donnés uniquement à titre d'illustration sans caractère limitatif.
Exemple 1:
2-( 3,4-Dichlorophênyl)bicyclo[ 2,2,2]octan-3-N,N-diméthyl-aminoylidène a) On ajoute, à 2 g (7,1 mmol) de trans-2-(3,4-dichlorophényl)-
3-formylbicyclo[2,2,2]octane et 5 ml de diméthylamine dans 35 ml de 60 benzène, 0,67 g (3,5 mmol) de tétrachlorure de titane dans 15 ml de benzène, l'addition se faisant goutte à goutte et la température étant maintenue entre 0 et 10e C.
On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant la nuit, filtre et élimine le solvant en excès pour obte-65 nir le composé du titre sous forme d'un solide huileux blanc (rendement 2,5 g). La structure du produit est confirmée par le spectre NMR, IR et le spectre de masse. Il est possible de distiller le produit à 180e C sous 0,03 mmHg.
640 821
4
b) Un mélange de 1 g de trans-2-(3,4-dichlorophényl)-3-formyl-bicyclo[2,2,2]octane, 2 g de poudre de tamis moléculaire du type 3A, 1 ml de diméthylamine et 10 ml de benzène est agité à la température ordinaire pendant 16 h. Le mélange réactionnel est filtré et le solvant est évaporé pour donner le produit du titre sous la forme d'un solide blanc (rendement 1,2 g) qui se transforme rapidement en une huile (p.éb. 180 J C sous 0,03 mmHg). La confirmation de la structure est à nouveau obtenue par le spectre NMR, IR et le spectre de masse.
Exemple 2:
Cis-2- ( 3,4-dichlorophènyl)-3-N,N-dimêthylaminométhyl-bicyclo[2,2,2] octane
106,8 mg d'oxyde de platine sont hydrogénés à la température ordinaire dans 3 ml d'isopropanol. L'absorption d'hydrogène après 20 min est de 21,8 ml (quantité théorique 21,15 ml). 189 mg du produit énamine de l'exemple 1 dans 2 ml d'isopropanol sont ajoutés et le mélange est hydrogéné pendant 45 min. L'absorption d'hydrogène était de 14,8 ml (quantité théorique 13,7 ml). Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé pour produire une huile (rendement 15,3 mg = 81%). Cette huile est dissoute dans de l'acide chlorhydrique 5N et extraite par de l'éther. L'extrait éthéré est lavé par de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile (rendement 70,7 mg = 37%) en éliminant les constituants neutres produits au cours de la réaction. Les extraits aqueux acides sont rendus basiques par NaOH 5N et extraits par l'éther. L'éther est lavé par de l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre et évaporé pour donner le produit du titre sous la forme d'une huile (rendement 72,9 mg = 38,5%).
La confirmation de la structure est effectuée par NMR et GLC. Les méthodes analytiques indiquent que le produit de la réaction est le composé eis à l'état très pur (98%) avec seulement de petites quantités (2%) du composé trans présent à l'état d'impureté.
Exemple 3:
2-( 3,4-Dichlorophényl) bicyclo[ 2,2,2Joct-2-ène-3-N,N-diméthyl-aminoylidène
0,26 g (0,9 mmol) de trans-2-(3,4-dichlorophényl)-3-formylbi-cyclo[2,2,2]oct-5-ène, 0,52 g de tamis moléculaire (type 3A poudre), 0,3 ml de diméthylamine et 5 ml de benzène sont agités pendant 4 d. On sépare le tamis par filtration et le filtre est évaporé pour donner le produit du titre sous la forme d'une huile jaune (rendement 0,27 g). La confirmation de la structure est obtenue par les valeurs spectrales NMR et IR.
Exemple 4:
Cis-2- ( 3,4-dichlorophényl)-3-N,N-diméthylaminométhyl-bicyclo[2,2,2] octane
108 mg d'oxyde de platine sont hydrogénés à la pression atmosphérique dans 3 ml de benzène à la température ordinaire en 1 h. 25 ml de benzène sont ajoutés et le mélange est soumis à reflux, en utilisant un appareillage Dean et Stark. Après 2 h, le catalyseur est 20 lavé trois fois par de l'éthanol (30 ml) et, après addition de 3 ml d'éthanol, le catalyseur est hydrogéné pendant 1 h. 235 mg du composé énamine de l'exemple 3 dans 2 ml d'éthanol sont injectés dans l'appareillage et le mélange est hydrogéné. Après 3 h, l'absorption d'hydrogène était de 33,1 ml (quantité théorique 34,1 ml). Le 25 catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé pour donner une huile. Celle-ci est dissoute dans HCl 5N et extraite par de l'éther. L'extrait éthéré est lavé, séché et évaporé pour donner 101,5 mg d'une huile contenant des constituants non basiques. Les extraits aqueux acides sont rendus basiques (NaOH 5N) et extraits 30 par l'éther. Les extraits éthérés sont lavés, séchés et évaporés pour donner une huile (rendement 90 mg = 38,3%). Une vérification NMR, GLC et MS indique que cette huile est constituée par un mélange de 86% de composé eis et 14% du composé trans.
R
Claims (3)
- 640 821REVENDICATIONS 1. Composé de formule (II)NR^R2(H)*12CH2NR Rdans laquelle R1 et R2 représentent C[_3 alkyle et Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, caractérisée en ce qu'elle comporte la réduction du composé de formule (II).
- 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite réduction du composé de formule (II) est réalisée à l'aide d'hydrogène et de PtOz.
- 5. Utilisation selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisée en ce qu'elle est appliquée à la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent méthyle et Ar est un reste 3,4-dichlorophényle.
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