CH640824A5 - Acil-derivati della carnitina e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents

Acil-derivati della carnitina e procedimento per la loro preparazione. Download PDF

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CH640824A5
CH640824A5 CH595679A CH595679A CH640824A5 CH 640824 A5 CH640824 A5 CH 640824A5 CH 595679 A CH595679 A CH 595679A CH 595679 A CH595679 A CH 595679A CH 640824 A5 CH640824 A5 CH 640824A5
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carnitine
phenylpropionic
acyl
chloride
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CH595679A
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Paolo De Witt
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Description

La presente invenzione riguarda nuovi acil derivati della carnitina (ß-idrossi y-butirrobetaina) e un procedimento per la loro preparazione.
Più particolarmente, la presente invenzione riguarda acil derivati della carnitina aventi formula generale:
CH3 +
CH3^N-CH2-CH-CH2-COO- (I)
CH3 I
OR
in cui R è il radicale monovalente dei seguenti acidi organici: 3-bromo propionico, cicloesilcarbossilico, cicloesilpro-pionico, dietilacetico, dipropilacetico, dbutirrilacetico, 4-clo-robutirrico, 2-etilesanoico, pivalico, cinnamico, p-metilcinna-mico, p-metilcinnamico, p-clorocinnamico, p-metossicinnamico, fenilacetico, p-isobutilfenilacetico, p-metilfenilacetico, p-etilfenilacetico, p-cicloesilfenilacetico, p-ciclopropilfenilacetico, p-isobutil m-clorofenilacetico, a-fenilpropionico, p-isobutil a-fenilpropionico, p-metil a-fenilpropionico,
p-etil a-fenilpropionico, p-cicloesil a-fenilpropionico, p-ciclo-propil a-fenilpropionico, p-isobutil a fenilpropionico, malonico (monoestere), glutarico (monoestere), adipico (monoestere), pimelico (monoestere), suberico (monoestere), azelaico (monoestere), sebacico (monoestere), piruvico, levulinico, a-chetoglutarico (monoestere), ß-chetoglutarico (monoestere), fumarico (monoestere), citrico (monoestere), isocitrico (monoestere), ossalacetico, Y-acetilaminobutirrico, e-acetilaminocaproico, N-acetilaspartico (monoestere), N-acetil-glutamico (monoestere), N-acetil-5 amidoglutamico (monoestere), N-acetilcisteina, S, N-diacetilcisteina, N-acetil leucina, N-acetil isoleucina, N-acetilmetionina, N-acetil-valina, a-metilglutarico (monoestere), a-metil-ia-idrossiglutarico (monoestere), a-metilene butirrico, ß-metlene butirrico, m-trifluorometilcinnamico, m-bromo-cinnamia> e 2-naftalene acetico.
La presente invenzione riguarda composti rispondenti alla formula (I) nella forma otticamente attiva (D oppure L) e nella forma racema (D,L) e i relativi sali farmacologicamente accettabili otticamente attivi e no.
I composti rispondenti alla formula generale (I) infatti possono essere preparati come tali o sotto forma di sali con acidi minerali o acidi organici alifatici e aromatici mono o pluricarbossilici o con acidi solfonici o con acidi solfammici.
In genere i composti rispondenti alla formula (I) e i corrispondenti sali farmacologicamente accettabili hanno dimostrato interessanti attività cardiotropiche, iperlipoproteine-miche e dislipidemiche.
I composti rispondenti alla formula generale (I) normalmente vengono preparati sotto forma di cloruri.
Si preferisce infatti far reagire la ß-idrossi Y-butirrobe-taina cloruro con i clururi acidi dei composti riportati alla voce R.
La reazione per la preparazione di questi nuovi acilde-rivati avviene normalmente a temperatura compresa tra 0°C e 80°C in ambiente anidro e in presenza di un eccesso di acido trifluoroacetico. Quando il cloruro acido è solido e non facilmente solubile in acido trifluoro-acetico è possibile migliorarne la solubilità, in modo da avere un sistema omogeneo, aggiungendo una leggera quantità di solvente clorurato come cloroformio o cloruro di metilene anidro.
Bisognerà curare in modo particolare l'anidricità dell'ambiente proteggendo il sistema di reazione con tubi a CaCl2.
Al termine della reazione la miscela risultante viene raffreddata e in genere trattata con acetone; il solido che eventualmente si separa viene scartato, mentre viene raccolto il precipitato che si forma per aggiunta di Etere Etilico.
II prodotto che precipita p.uò essere purificato per cristallizzazione sempre con Etere Etilico. In genere bastano una o due cristallizzazioni per ottenere un prodotto ad elevato grado di purezza che può essere facilmente controllato per cromatografia su strato sottile usando lastre di silice ed eluenti vari come CHCl3-MeOH-NH4OH conc. (50:30:8 v/v) o n BuOH-Ac. Acetico-HzO (60:20:20 v/v).
In genere le rese di reazione variano tra il 60-85 % senza tener conto dell'eventuale abbassamento che si può avere in fase di purificazione per cristallizzazione.
Per la preparazione degli acilderivati della Carnitina in cui il gruppo acile è quello derivato da un a o ß-chetoacido, si preferisce prima procedere alla protezione del cheto-grup-po trasformandolo in chetale.
Il chetoacido pertanto viene prima trasformato in cheto-estere e quindi in chetale facendo reagire il chetoestere con
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
640824
glicole etilenico. Il chetale dell'estere è idrolizzato a chetale acido e quindi trasformato in chetale cloruro acido con clururo di tionile. Tale chetale cloruro acido viene utilizzato nella reazione con la ß-idrossi y-butirrobetaina (Carnitina) secondo le modalità precedentemente descritte. Il gruppo protettivo del carbonile è idrolizzato nel corso della reazione, quindi il grezzo isolato è costituito dalla acil carnitina desiderata.
I seguenti esempi, oltre a riportare numerosi dati chimico-fisici dei principali prodotti riguardanti la presente invenzione, sono esplicativi del metodo di sintesi senza per questo limitare la validità dell'invenzione stessa.
Esempio 1 Dipropilacetilcamitina cloruro
Ad una soluzione di Carnitina cloruro (3,94 g 0,02 moli) in acido trifluoro acetico (9 mi) si aggiunge il cloruro dell'acido dipropilacetico (3,25 g 0,02 moli). Si mantiene sotto agitazione a T ambiente 24 h.
Si aggiunge acetone 70 mi e si lascia sotto agitazione T = 5°C per 2 h. Si filtra la Carnitina precipitata. Alla soluzione si aggiunge ancora Etere Etilico 70 mi e si lascia sotto agitazione T = 5°C per 30'. Si filtra il solido formatosi. Il grezzo si cristallizza da Isopropanolo-Etere Etilico e si ottengono 4,5 g (resa 70%) P.F. 192°C.
Spettro NMR (D20) 5:
e CHa
5.5 (m, IH, CH); 3,8 (d, 2H, N-CH2); 3,1 (s, 9H, N^CHS
i cha
O
ch2
2.6 (d, 2H, -CH2CO); 2,4 (m, IH, CH^ ); 1,5 (m,
CH2
ch,
CH,
8H, -CH;
-CH2-CH2
-CH2-CH2
n-^ch3); 2,90 (d, 2h, -ch2coo); 1,20 (s, 9h, c^chs) ch3 ch3
5 Analisi elementare
CHANCI (P.M. 281,83)
Cal.: C 51,13% H 8,60% N 4,97% CI 12,58%
Trov.: C 50,83% H 8,90% N 3,77% CI 12,88%
10 Esempio 3
Cinnamoil Carnitina Cloruro g 4,55 (0,023 moli) di Carnitina cloruro vengono solu-bilizzati in 6,9 mi di CF3COOH, e alla soluzione si aggiunge 15 un eccesso (16 mi) di cloruro di cinnamoile e si tiene sotto agitazione alla temperatura di 40-45°C per 4-5 h. Al termine si diluisce con 60 mi di acetone e si addiziona con etere lentamente fino a completa precipitazione. Si filtra e il precipitato che tende ad essere igroscopico viene lavato rapida-20 mente con etere ed essiccato sotto vuoto alla temperatura < 50°C; si ottengono g 5,3 con una resa del 70% e avente le seguenti caratteristiche:
P.F. 207-09°C
Spettro IR (nujol) vco = 1710 cm-1 (acido) 25 vco = 1740 cm-1 (estere)
Spettro NMR (D20) S:
hl H
7,65 (m, -CH
= CH \0 f 7
hT^H
7H); 5,95 (m, H, -CH-);
O
© ch3
ch2ch2ch3 ); 0,9 (m, 6H, CHcC );
ch2ch2ch3
Spettro IR (nujol) vco = 1760 cm-1 (C = O estere) vco = 1700 cm-1 (C = O acido)
Analisi elementare C15H30NO4Cl (P.M. = 323,5)
Cale.: C 55,63% H 9,33% N 4,32% CI 10,97% Trov.: C 56,00% H 9,12% N 4,06% CI 11,16%
Esempio 2 Pivaloil Carnitina cloruro g 1,98 (0,01 moli) di Carnitina cloruro vengono solubi-lizzati in 3 mi di CFsCOOH, e alla soluzione si aggiunge un eccesso (7 mi) di cloruro acido e si tiene sotto agitazione a temperatura ambiente per circa 48 h. Al termine si diluisce con 20 mi di acetone e si addiziona etere lentamente fino a completa precipitazione. Si filtra e il precipitato che tende ad essere igroscopico viene lavato rapidamente con etere ed essiccato sotto vuoto alla temperatura —50°C Si ottengono g 1,70 con una resa del 60% di prodotto avente le seguenti caratteristiche:
P.F. 130-35°C
Spettro IR (nujol) vco = 1718 cor1 (C = O acido) vco = 1740 cm-1 (C = O estere)
Spettro NMR (D20) 5:
N-CH2-); 3,31 (s, 9H, -N=^CH3); 3,05 (d, 2H, -CH, -CO-) 35 CH3
C16H22C1N04 (P.M. 327,85)
Analisi elementare C16H22C1N04 (P.M. 327,85)
40 Cale.: C 58,61% H 6,78% N 4,27% CI 10,81%
Trov.: C 58,01% H 6,38% N 4,07% CI 10,51%
Esempio 4
45 p-Metossi Cinnammoil Carnitina Cloruro g 7,12 (0,035 moli) di Carnitina cloruro vengono solubi-lizzati in 12 mi di CFSCOOH, e alla soluzione si aggiunge un eccesso (25 mi) di cloruro di p-metossi-cinnammoile e si tiene sotto agitazione alla temperatura di 40-50°C per 4-5 h. so Al termine si diluisce con 90 mi di acetone e si addiziona etere lentamente fino a completa precipitazione. Si filtra e il precipitato che tende ad essere igroscopico viene lavato rapidamente con etere ed essiccato sotto vuoto alla temperatura 50°C; si ottengono g 9 con una resa del 70% di pro-55 dotto avente le seguenti caratteristiche:
P.F. 217-20°C
Spettro IR (nujol) vco — 1710 enr1 (acido)
vco = 1740 cm-1 (estere)
Spettro NMR (D20) 5:
W H
7,25 (m, -CH-CH "\0) 6H); 6,00 (m, H, -CH-);
I
O
5,75 (m, IH, -CH-); 3,85 (d, 2H, N-CH2-); 3,30 (s, 9H,
3,95 (d, 2H, N-CH2; 3,85 (s, 3H, 0-CH3); 3,31 (s, 9H,
O
-ns^chj); 3,05 (d, 2h, -ch2co-)
640824
4
Analisi elementare C17H2406NC1 (P.M. 357,88)
Cale.: C 57,04% H 6,77% N 3,91% CI 9,90%
Trov.: C 57,29% H 7,02% N 3,66% CI 9,65%
Esempio 5 p-Isobutilfenil Acetil Carnitina Cloruro g 5,5 (0,028 moli) di Carnitina cloruro vengono solubiliz-zati in 9 mi di CF3COOH, e alla soluzione si aggiunge un eccesso (20 mi) di cloruro acido e si tiene sotto agitazione alla temperatura di 40-45°C per 4-5 h. Al termine si ripartisce con H20-CHC13, la fase organica viene scartata mentre la fase acquosa viene concentrata a pressione ridotta ad una temperatura del bagno intorno ai 50°C. Si ottiene un grezzo gelatinoso che viene cristallizzato con isopropanolo, il precipitato così ottenuto viene filtrato, lavato rapidamente con etere essendo igroscopico, ed essiccato sotto vuoto alla temperatura 50°C; si ottengono g 6,8 con una resa del 65 % di prodotto avente le seguenti caratteristiche:
P.F. 130-32°C
Spettro IR (najol) vco = 1710 cm-1 (acido)
vco = 1730 cm-1 (estere)
Spettro NMR (D20) 5:
7,30 (m, 4H, arom.); 5,85 (m, H, -CH-); 3,82 (d, 2H,
I
O
© © CHj
N-CH2-); 3,21 (s, 9H, N^CH3); 2,91 (d, 2H, -CH2COO);
CH3
2,46 (d, 2H, -CH2k--); 1,83 (m, H, -CHO; 0,92 (d, 6H,
CH3
ch3
Analisi elementare Cl9H30ClNO4 (P.M. 371,96)
Cale.: C 61,35% H 8,06% N 3,76% CI 9,53%
Trov.: C 61,65% H 7,76% N 4,06% CI 9,23% Esempio 6
P-Isobutilfenil-a-Metil Acetil Carnitina Cloruro g 4,95 (0,025 moli) di D,L-Carnitina cloruro vengono solubilizzati in 8 mi di CFsCOOH, e alla soluzione si aggiunge un eccesso (16 mi) di cloruro acido e. si tiene sotto agitazione alla temperatura di 40-45°C per 4-5 h. Al termine si ripartisce con H20-CHC13, la fase organica viene scartata mentre la fase acquosa viene concentrata a pressione ridotta ad una temperatura da bagno di circa 50°C. Si ottiene un grezzo gelatinoso che viene cristallizzato con isopropanolo. Il precipitato così ottenuto viene filtrato, lavato rapidamente con etere in quanto igroscopico, ed essiccato sotto vuoto alla temperatura di 50°C; si ottengono g 6,3 con una resa del 65% di prodotto avente le seguenti caratteristiche:
P.F. 190-92°C
Spettro IR (nujol) vco = 1710 cm-1 (acido)
vco = 1735 enr1 (estere)
Spettro NMR (D20) 5: ©
7,22 (m, 4H, arom.); 5,77 (m, H, -CH-); 3,86 (d, 2H- N-
I
O
I © CH3
-CH2-); 3,60 (m, H, OCOCH-) 3,30 (s, 9H, N^CHa);
CH3
2,90 (d, 2H, -CH2COO); 2,40 (d, 2H, -CH2-0; 1,83 (m,
CH3
ch3
Analisi elementare GjoHSJANCI (P.M. 385,99)
Cale.: C 62,22% H 8,37% N 3,62% CI 9,18%
Trov.: C 62,77% H 7,87% N 3,42% CI 9,38%
Esempio 7 Glutaril Carnitina Cloruro
3,9 g (0,02 moli) di Carnitina cloruro vengono disciolti in 6,5 mi (0,006 moli) di acido trifluoroacetico e quindi fatti reagire con 3,0 g (0,02 moli) di glutarilcloruro in un pallone munito di refrigerante a ricadere con tubo a CaCI2 contro l'umidità munito di agitatore magnetico e in un bagno tenuto costantemente per tutto il tempo della reazione (12 h) a temperatura compresa tra 40 e 45°C.
La miscela di reazione viene trattata con 60 cc di acetone sotto buona agitazione, il poco solido che si forma viene eliminato per filtrazione. Si aggiungono quindi 130 cc di etere etilico lentamente e sotto agitazione sino ad incipiente precipitazione raffreddando in bagno a ghiaccio.
Il prodotto grezzo alquanto deliquiescente che si raccoglie per filtrazione (4,7 g) viene nuovamente cristallizzato e si ottengono 4,02 g (71%) di solido avente le seguenti caratteristiche:
Spettro NMRD (D20) 8:
® © CHS
5,7 (m, IH, C-H); 3,9 (d, 2H, N-CH2); 3,2, 9H, -N=^CH3);
i ch3
O
2,7 (m, -CH2-CH2-CH2-);
Spettro IR (nujol) vco = 1740 crrr1 (estere)
vco = 1730 cm-1 (acido)
Analisi elementare C12H21N06HC1 (P.M. 311,5)
Cale.: C 46,23% H 7,06% N 4,49% CI 11,39% Trov.: C 45,98% H 7,05% N 4,40% CI 11,22%
Esempio 8 Levulinil Carnitina cloruro
7,2 g (0,062 moli) di acido levulinico vengono esterificati con 8 mi di H2S04 conc. e 200 mi di EtOH abs. L'estere etilico così ottenuto (7,0 g 0,048 moli) è trattato con 8,2 mi di glicole etilenico e 0,112 g di acido p-toluensolfonico a 170°C per 96 h in toluolo anidro. Al termine della reazione si lava la fase organica con soluzione di NaHCOs satura e con HzO quindi si essicca su Na^C^ anidro. Dalla soluzione portata a secco si ottengono g 5 (55%) di chetale dell'acido levulinico etilestere. Il prodotto ottenuto viene disciolto in 40 mi di metanolo e 40 mi di Na OH IN e mantenuto a t. a. per 2 h si ottengono 4 g di chetale dell'acido levulinico che viene trattato con 5 mi di SOCl2 a 80°C per 4 h per preparare il cloruro acido del chetale dell'acido levulinico. Si ottengono g 5 circa di tale cloruro acido leggermente scuro che vengono addizionati a 4,5 g (0,023 moli) di carnitina cloruro disciolta in 10 mi di acido trifluoro acetico. Si tiene la miscela di reazione sotto agitazione a 50°C per una notte. Per aggiunta di 40 mi di acetone si forma un leggero precipitato che viene separato per filtrazione. Alla miscela si aggiungono quindi 138 mi di etere etilico a freddo (0°C) e si lascia sotto agitazione per una notte. Dalla soluzione si separa un prodotto bianco grezzo di g 5,4 che viene ulteriormente cristallizzato con etere etilico. Il prodotto che si ottiene (g 4,7) ha le seguenti caratteristiche:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
640824
Spettro NMR (D20) 8:
©
5,6 (m, IH, CH); 3,9 (d, 2H, N-CH2); 3,2 (s, 9H,
0
© ch3
N^CH3); 2,9 (d, 2H, CH^CO); 2,7 (m, 4H, CH^-CH,);
CH3
2,2 (s, 3H, COCHj)
Spettro IR (nujol) vco = 1755 cm-1 (C = O estere) vco = 1710 cm-1 (C = O acido)
Analisi elementare
C12H2105N . HCl (P.M. 295,5)
Cale.: C 48,73% H 7,44% N 4,73% CI 12,01%
Trov.: C 49,01% H 7,41% N 4,90% CI 12,35%
Esempio 9
3-Chetoglutaril Carnitina Cloruro
6,4 g (0,943 moli) di acido 3-chetoglutarico vengono trattati a 80°C per 4 h con 6 mi di H2S04 conc. e 200 mi di Alsool etilico assoluto. L'estere etilico che si forma (6,5 g, 0,037 Moli) è messo a reagire con 9 mi di glicole etilenico e 0,120 mg di acido para-toluensolfonico a ricadere per 72 h in toluolo anidro.
La miscela di reazione è lavata con NaHCOs soluzione satura, con acqua e dopo essiccamento su Na2SÓ4 anidro viene concentrato a secchezza sotto vuoto. Dalla soluzione portata a secco si ottengono 4,9 g (65%) di chetale dell'acido 3-chetoglutarico etilestere. Il solido che si ottiene è disciolto in 45 mi di alcool metilico e 40 mi di NaOH IN e mantenuto a temperatura ambiente per 2 h sotto agitazione. Si ottengono g 3,8 (0,02 moli) (90%) di chetale dell'a-acido 3-chetoglutarico che vengono trattati con 6 mi di cloruro di tionile a 80°C per 6 h per preparare il corrispondente cloruro acido. Il cloruro ottenuto è aggiunto lentamente a 4,2 g (0,022 moli) di carnitina cloruro disciolta in acido trifluoroacetico, la miscela è tenuta sotto agitazione per 12 h a 60°C, quindi raffreddata a 0°C e addizionata di 40 cc di acetone. Si forma un leggero intorbidamento che viene eliminato per centrifugazione. Alla soluzione centrifugata si aggiungono 130 mi di etere etilico sempre alla temperatura d'i 0°C. Si forma un precipitato bianco che viene nuovamente cristallizzato con Etere etilico. Si ottengono g 6,3 di prodotto avente le seguenti caratteristiche:
Spettro NMR (D20) 8:
ffi
5,8 (m, IH, CH); 3,8 (d, 2H, N-CH2); 3,3 (s, 9H,
1
O
e ch3
N=^CH3); 2,9 (d, 2H, CH^-CO); 2,7 (s, 4H, CH^-CO-CH,-)
ch3
Spettro IR (nujol) vco = 1740 cm-1 (estere vco =1718 cm-1 (acido)
Analisi elementare
C12H20O7N . HCl (P.M. 326,5)
Cale.: C 44,10% H 6,43% N 4,28% CI 10,87%
Trov.: C 44,06% H 6,20% N 4,20% CI 10,60%
Esempio 10 Fumarii Carnitina Cloruro
A 4,5 g (0,023 moli) di carnitina cloruro disciolti in 10 mi di acido trifluoroacetico e riscaldati a 40°C vengono aggiunti lentamente e sotto buona agitazione g 3,09 (0,023 moli) di cloruro dell'acido fumarico. Si tiene in agitazione la miscela di reazione per 12 h curando che la temperatura non superi i 40°C e proteggendo il pallone di reazione per 12 h curando che la temperatura non superi i 40°C e proteggendo il pallone di reazione con tubo a CaCl2. Si raffredda quindi a 0°C con bagno a ghiacco e lentamente vengono aggiunti 60 cc d1 iacetone. La soluzione si intorbida, viene allora centrifugata e quindi la soluzione limpida è addizionata lentamente coni 120 cc di una miscela di etere etilico esano (1:1). Si ottiene un prodotto grezzo sotto forma di olio che lentamente solidifica: g 5,4. Dopo una cristallizzazione sempre con miscela eteroesano (1:1) si ottengono g 4,65 di prodotto rispondente alle seguenti caratteristiche:
Spettro NMR (D20) 8:
6,7 (s, 2H, -CH-CH-); 5,8 (m, IH, CH); 3,8 (d, 2H,
O
© © ch3
n-cey; 3,1 (s, 9h, n=^ch3); 2,6 (d, ch^-co)
CH3
Spettro IR (nujol) vco = 1730 cm-1 (estere)
vco = 1725 cm-1 (acido)
Analisi elementare CnH18OeN . HCl (P.M. 295,7)
Cale.: C 44,64% H 6,42% N 4,73% CI 12,00% Trov.: C 44,38% H 6,59% N 4,91% CI 11,83%
Esempio 11 N-Acetil glutamil Carnitina cloruro
Si solubilizzano 4,2 g (0,021 moli) di carnitina cloruro in 12 mi di acido trifluoro acetico quindi a 35°C e sotto buona agitazione si aggiungono goccia a goccia 20 cc di soluzione di cloroformio anidro in cui sono stati disciolti circa 4,36 g (0,021 moli) cloruro dell'acido N-acetil glutamico. Si lascia andare avanti la reazione per circa 14 h a 35°C quindi per altre 2 h a 50°C. Si raffredda la miscela di reazione, per aggiunta di acetone (40 mi) non si ha precipitato anche raffreddando sotto 0°C. Si aggiungono allora 140 mi di etenere etilico e dopo una notte a 8°C si ottengono 6,2 g prodotto solido bianco che viene cristallizzato ancora con etere etilico. Dopo 2 cristallizzazioni si ottengono 5,4 g (68%) di prodotto desiderato rispondente alle seguenti caratteristiche:
Spettro NMR (D20) 8:
ffi
5,6 (m, ih, ch); 3,8 (d, 2h, n-ch2); 3,2 (t, ih, ch);
I I
o n e ch3
3,0 (s, 9H, N^CHj); 2,6 (d, 2H, CH^CO); 2,0 (m, 7H, CH3
ch2-ch2, co-chj)
Spettro IR (nujol) vco = 1745 cmJ (estere)
vco = 1725 cm-1 (acido)
Analisi elementare C14H24N207. HCl (P.M. 367,3)
Cale.: C 45,74% H 6,53% N 7,62% CI 9,66% Trov.: C 45,60% H 6,41% N 7,90% CI 9,99%
Esempio 12 N,S-diacetilcisteinilcarnitina cloruro
Ad una soluzione di carnitina cloruro (1,58 g 0,008 moli) in acido trifluoro acetico (5 mi) si aggiunge il cloruro acido della N,S diacetil cisteina (1,78 g 0,008 moli) in acido tri-fluoro acetico (8 mi). Si mantiene sotto agitazione a t. a. per 1 notte. Si aggiunge acetone (50 mi) e si lascia sotto agitazione a freddo per 4 h, si filtra la carnitina precipitata e alla soluzione si aggiunge etere etilico (50 mi).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
640824
6
Si lascia ancora sotto agitazione a t. a. per 1 h; precipita un solido pecioso, si separa per decantazione e si cristallizza da isopropanolo-acetone. Si ottengono 1,54 g (resa 50%). F.F. 154-158 Spettro NMR (D20) §:
8,2 (d, 2H, CONH); 5,5 (m, IH, CH); 4,4 (m, IH, CH);
I !
O NH
© © chg,
3,8 (d, 2H, NCH,); 3,1, (s, 9H, N^CHS); 2,85 (d, 2H,
CH3
S-COCHj
CHgS); 2,6 (d, 2H, CH^CO); 1,9 (s, 6H,c; )
N-COCH3
Spettro IR (nujol) vco = 1750 cnr1 (estere)
vco =1710 cm-1 (acido)
Analisi elementare C14H25N206SC1
Cale.: C 43,68% H 6,55% N 7,28%
Trov.: C 43,13% H 6,80% N 7,15%
Esempio 13 N-acetilvalil Carnitina cloruro-
A 2,8 g (0,014 moli) di carnitina cloruro disciolti in 8 mi di acido trifluoroacetico si aggiungono lentamente e sotto costante agitazione 2,48 g (0,014 moli) di acetilvalina cloruro, preparata facendo reagire sull'acetilvalina un eccesso di cloruro di tionile. Si lascia la miscela a reagire per una notte sotto buona agitazione e in bagno termostatico a 40°C proteggendo bene dall'umidità con tubo a CaCl2. Il leggero precipitato che si ottiene per aggiunta di 40 mi di acetone viene separato per filtrazione. La miscela residua viene quindi addizionata di 120 mi di etere etilico. Dopo 4 h a 0°C si ottengono 3,46 g di prodotto solido grezzo, igroscopico che per successiva cristallizzazione si riduce a g 3,12 (63%) avente le seguenti caratteristiche:
Spettro NMR (D20) 8:
©
5,6 (m, IH, CH); 4,0 (d, IH, CH); 3,8 (d, 2H, N-CH2);
I I
O NH
© CH3
3,0 (s, 9H, N=^CH3); 2,6 (d, 2H, CH2-CO); 2,3 (m, CHS ~~'
CH3
CHc; ); 2,0 (s, 3H, COCH3); 1,1 (s, 3H, CH3); 1,0
CH3 s, 3H, CH3)
Spettro IR (nujol) vco = 1740 cm-1 (estere)
vco = 1 18 cm-1 (acido)
Analisi elementare C14H„7N206. HCl (P.M. 354,85)
Cale.: C 47.21% H 7,87% N 6,74% CI 9,97% Trov.: C 46,92% H 7,63% N 6,71% CI 9,83%
Esempio 14 Piruvil Carnitina cloruro
Il composto del titolo viene preparato secondo i due seguenti procedimenti:
procedimento (a): secondo questo procedimento si ottiene dapprima il cloruro dell'acido piruvico che viene quindi fatto reagire con il cloruro di carnitina.
Ad una miscela di carbonato sodico anidro (10,6 g; 0,1 moli), dimetilformammide anidra (0,1 mi) e acido piruvico (13,9 mi; 0,2 moli) in etere etilico anidro (125 mi) mantenuto a 0°C, si aggiunge goccia a goccia cloruro di ossallile diluito in 25 mi di etere anidro in una quantità equimolare rispetto all'acido piruvico (17,1 mi; 0,2 moli). La miscela risultante viene lasciata stare sotto agitazione per 24 h. La miscela di reazione viene quindi filtrata, il filtrato è distillato, raccogliendo la farzione che distilla a 53°C/126 torr. Resa: 20%.
Alternativamente, il cloruro dell'acido piruvico viene anche preparato aggiungendo goccia a goccia sotto agitazione a temperatura ambiente a dell'acido piruvico (7 mi; circa 0,1 moli) del metil-dicloro metil etere (9 mi; circa 0,1 moli). Alla fine dell'aggiunta, la miscela di reazione viene riscaldata fino a 50°C e mantenuta a questa temperatura per 30'. La miscela viene quindi distillata, raccogliendo la frazione che distilla a 53°C/126 torr.
Il cloruro di piruvile ottenuto con uno qualsiasi dei metodi precedenti viene aggiunto ad una soluzione di cloruro di carnitina (10 g) disciolto in acido trifluoroacetico (25 mi). La miscela risultante viene lasciata stare a 40°C per tutta la notte. La miscela viene quindi raffreddata con ghiaccio e 40 mi d'i acetone vengono aggiunti ad essa. Dopo 2 h il precipitato viene allontanato per filtrazione.
Al filtrato si aggiungono goccia a goccia 100 mi di etil etere, così ottenendo un olio. Questo olio viene purificato disciogliendolo con una miscela 5:1 di EtOH/acetone e aggiungendo etere etilico che provoca a formazione di un precipitato, che all'analisi risulta essere il composto del titolo.
C10H18ClNO5 P.M. 267,71
Analisi elementare C = 44,87%; H = 6,78%;
n = 5,23%; ci = 13,24%
Spettro nmr: (D20) 5,6 (m, ih, ch2 -ch-ch2) 3,8 (d, 2h, n-ch2)
3,3 (s, 9H, N [CH3]3)
2,8 (d, 2h, -ch2 -co-)
2,1 (s, 3h, ch3)
Procedimento (b): secondo questo procedimento si ottiene dapprima l'anidride mista dell'acido piruvico che viene quindi fatta reagire con perclorato di carnitina, così ottenendo il composto del titolo (isolato sotto forma di piruvil carnitina perclorato).
Acido piruvico (8,8 g; 0,1 moli) viene disciolto in 100 mi di acetonitrile, e delle quantità equimolari (relativamente all'acido piruvico) di trietilamina (10,1 g; 0,1 moli) e dì etil-oppure isobutilcloroformiato (0,1 moli) vengono aggiunte ad una temperatura compresa fra — 10°C e 0°C.
La risultante miscela di reazione viene mantenuta a 0°C per 1 h; il cloruro di trietilammina viene allontanato per filtrazione e il filtrato contenente l'anidride mista viene aggiunto ad una soluzione di perclorato di carnitina preparata come segue: cloruro di carnitina (10 g) viene sospeso in CH3 CN (150 mi) e del perclorato d'argento (12 g) viene aggiunto alla sospensione. La miscela viene lasciata stare al buio sotto agitazione per circa 30' e quindi il cloruro di argento precipitato viene allontanato per filtrazione.
La miscela di reazione viene mantenuta a 40°C per tutta la notte.
La miscela viene quindi raffreddata e filtrata. Al filtrato si aggiunge etere etilico, così ottenendosi un olio che viene purificato disciogliendolo in EtOH/acetone (5:1) e per ulteriore precipitazione con etere. Si ottiene il seguente composto:
CH3 +
ch3^n-ch2-ch-ch2-cooh c10h18ci n o9
ch3 i
OCOCOCH;,
cio4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
640824
Analisi elementare:
C 36,21% H 5,47% Cl 10,69% N 4,22%
Peso molecolare: 331,7
NMR: identico a quello del composto ottenuto col procedimento (a).
Applicazioni terapeutiche degli acil-derivati di formula (I)
La tolleranza delle acil-carnitine di formula (I) somministrate intraperitonealmente è stata investigata nel topo usando il metodo di Weil (1). Come indicato dai valori LD50 in tabella 1, tutti i derivati della carnitina mostrano buona tollerabilità.
È stato inoltre studiato nel modo seguente l'effetto cardiocinetico sul cuore isolato. Dei cuori isolati con il metodo di Langendorff vennero perfusi con soluzione di Ringer ossigenata a 38,2°C. Le contrazioni isometriche, l'elettrocardiogramma e il flusso coronarico vennero registrati usando un poligrafo «Battaglia-Rangoni». Escludendo l'ossigeno dal fluido di perfusione venne indotto un danno metabolico nel muscolo cardiaco, fino a raggiungere la riduzione dell'80% della forza contrattile cardiaca.
In queste condizioni di anossia prolungata la glicolisi aerobica del miocardio viene rallentata, con la conseguente formazione di cataboliti acidi dovuta ali accumulo di acido piruvico e alla sua conversione in acido lattico che non può venir utilizzato a causa dell'abbassamento degli enzimi piri-dinici, quali ad esempio la LDH (lattodeidrogenasi). Ciò ha una ripercussione sulla glicolisi anaerobica influenzante un numero sempre crescente di enzimi, cui si accompagna un progressivo e crescentemente critico esaurimento del miocardio. Si verifica pertanto una serie di affaticamenti del miocardio che può venir rilevata dal comportamento dei parametri esaminati, cioè la forza contrattile, il flusso coronarico, il battito cardiaco e il ritmo cardiaco. Non appena la forza contrattile risultava ridotta dell'80%, il fluido di perfusione veniva nuovamente ossigenato senza aggiungere altri composti (controlli) oppure con l'aggiunta dei composti in esame.
La tabella 2 che segue fornisce i valori percentuali della forza contrattile del cuore, illustrando un effetto inotropo positivo, calcolato dopo 10 minuti dall'interruzione del periodo anossico (ripristino miocardico).
I risultati, valutati per mezzo del test «t» di Student, mostrano che in corrispondenza di uguali concentrazioni nel fluido di perfusione, il trifuorometilcinnamoil, cinnamoil, pivaloil, bromopropionil. dipropilacetil e piruvil derivato inducono un effetto inotropo positivo maggiore di quello degli altri composti in esame, con differenze statisticamente significative quando confrontate ai controlli.
È stato inoltre investigato l'effetto vasodilatatore coronarico con i risultati descritti in seguito. Tutti i composti di formula (I) in esame provocano, in confronto ai controlli, un piccolo aumento statisticamente non significativo nel flusso coronarico.
È stato esaminato l'effetto cronotropo, e tutti i composti di formula (I) in esame non modificarono in maniera significativa il battito cardiaco relativamente ai controlli.
È stato inoltre investigato l'effetto antiaritmico e si è trovato che usando il metodo del ventricolo di ratto isolato descritto da M. Libonati e G. Segre (2), fra i composti di formula (I) in esame, il piruvil, trifluorometil cinnamoil, pivaloil, clorobutil e dipropilacetil-derivato risultano particolarmente utili in quanto possiedono le proprietà antiarit-miche più nette. Questi risultati sono illustrati nella tabella 3 che segue.
L'effetto antiaritmico dei composti è stato inoltre investigato nel topo secondo la procedura di P.W. Nwangwu, e T. Holcslow (4). Impiegando aconitina (5 y/mi) come agente che induce le aritmie, vennero registrate le modificazioni nel ritmo cardiaco degli animali e l'istante di insorgenza dell'aritmia iniziale e/o della tachicardia ventricolare venne impiegata quale punto finale.
Gli agenti antiaritmici esibiscono un aumento nel tempo di latenza della variazione elettrocardiografica iniziale.
I risultati riportati in tabella IV mostrano che i composti sono dotati di attività antiaritmica che è marcatamente esibita dal dipropil-acetil, cicloesilpropionil, trifluorometil cinnamoil, metossicinnamoil e piruvil derivato.
È stato inoltre investigato l'effetto antagonizzante alla tossicità indotta da adrenalina, conseguendo i seguenti risultati. Gruppi di dieci topi maschi albini Swiss vennero iniettati con adrenalina (tartrato) per via intraperitoneale con dosaggi progressivi a scala logaritmica. Altri gruppi analoghi di animali furono iniettati con 150 mg/Kg dei composti in esame per la stessa via, 30 minuti prima della simmi-nistrazione di adrenalina. La mortalità venne valutata per mezzo del metodo di Litchfield e Wilcoxon (3) 36 ore dopo . la somministrazione di adrenalina.
Questi risultati sono illustrati nella tabella V che segue. Pertanto, tutti i composti precedentemente menzionati e i loro sali farmaceuticamente accettabili sono quelli maggiormente preferiti nella terapia dei disturbi cardiaci di tipo anossico, ischemico, aritmico e cardiatossico, così come in quei casi in cui aumentano i requisiti energetici del cuore.
L'effetto dislipidemico di alcuni acil derivati di formula (I) è stato studiato in due differenti condizioni sperimentali.
In ratti a digiugno da 17 ore, i livelli plasmatici degli acidi grassi liberi vennero ridotti mediante un'unica somministrazione I.P. con 500 mg Kg-1 di d, 1 dipropil ACAR; 1 dipropil ACAR (ACAR = acetilcarnitina); d,l esanoil CAR (CAR = carnitina) e d,l piruvil CAR.
La diminuzione, in confronto agli animali non trattati, fu del —35%, —29%, —41% e —65% rispettivamente.
Nei ratti, l'assetto lipoproteico alterato mediante somministrazione d'olio effettuata con sondino, venne ripristinato dopo un unico trattamento con d,l dipropil ACAR; d,l etilesanoil CAR; d,l 3 bromopropionil CAR e d,l piruvil CAR, L'effetto maggiormente marcato, esibito dall'aumento delle HDL (frazione lipoproteica ad alta densità) e dalla diminuzione dele LDL e VLDL (frazioni ipoproteiche a bassa densità e a densità moto bassa) venne mostrato dal d,l piruvil derivato che risultò attivo nei confronti dei livelli plasmatici di trigliceridi e di colesterolo che erano aumentati dopo la somministrazione di olio.
I risultati sono illustrati in tabella VI..
Preparazioni farmaceutiche 1. Soluzioni e soluzioni acquose sterili contenenti acil--carnitine in concentrazioni da 25 mg a 500 mg per mi.
a) L'eccipiente per ampolle/fiale iniettabili viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
sodio carbossimetil cellulosa (a bassa viscosità) 10 mg/ml polisorbato 80 4 mg/ml propilparaben 0,4 mg/ml acqua per iniezioni sufficiente per ampolle/fiale da 1 mi, 2 mi, 5 mi e 10 mi b) L'eccipiente per bottiglie da fleboclisi contenenti 50 mi, 100 mi, 250 mi, 500 mi e 1000 mi viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
NaCl 8,6 g/1
KCl 0,3 g/1
CaCl2 0,33 g/1 acqua per iniezioni quanto basta a 1 litro
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
640824
c) L'eccipiente per bottiglie per uso orale contenenti da 5 ml a 100 mi viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
Mannitolo
11
mg/ml
Sorbitolo
600
mg/ml
Sodio benzoato
3
mg/ml
Estratto d'arancia
200
mg/ml
Vitamina B12
3
mcg/ml sufficiente acqua pura
2. Pastiglie contenenti da 20 mg a 500 mg di acilcarni-tina. L'eccipiente venne preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
Amido 45 %
Avicel 45 %
Talco 10%
3. Capsule contenenti da 20 mg a 500 mg di acilcarni-tina senza eccipienti.
4. Aerosol e spray da 500 mg a 10 g di' acilcarnitina. L'eccipiente viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
Etanolo 30%
Acqua pura 30%
Sufficiente freon 12/114 (50 parti/50 parti)
Metodi di prova
(1) Weil C.S., Biometr. J. 8, 249, 1952
(2) M. Libonati e G. Segre, Archivio Italiano di Scienze Farmacologiche. Serie XIII, Vol. X, pag. 3, (1960)
(3) Litchfield S.I., Wilcoxon F., J. Pharmacolg. Exp. Ther. 96, 99, (1949)
(4) P.W. Nwangwu, T.L. Holcslow, Arch. Int. Pharmacodyn, 229, 219 (1977).
TABELLA I
LDS0, mg kg-1 i.p. nel topo, di alcuni derivati dell'acile dì formula (1).
Metodo di Weil (N = 5n K = 4)
Derivati
LD50 e limiti fiduciali mg kg-1 i.p.
d,l dietile
ACAR
1200 (900-1500)
d,I dipropile
ACAR
1700 (1450-1950)
1 dipropile
ACAR
294 (242-357)
d dipropile
ACAR
1600 (1840-1360)
d,l 3-Br-propionile
CAR
950 (780-1120)
1 3-Br-propionile
»
960 (775-1125)
d,l 4-Cl-butirrile
»
850 (690-1010)
d,l pivaloile
»
855 (745-965)
1 pivaloile
»
618 (232-720)
d,l cicloesile
»
850 (690-1010)
d,l cicloesilpropile
»
955 (775-1125)
d,l 2-etile esanoile
»
950 (770-1120)
d,l cinnamoile
»
1120 (980-1260)
d,l p-metilcinnamoile
»
620 (550-690)
d,l trifluorometil-cinnamoile
»
845 (785-910)
1 trifluorometil-cinnamoile
»
540 (500-580)
d,l p-clorocinnamoile
»
935 (870-995)
d,l p-metossicinna-moile
»
440 (400-480)
d,l m-bromocinna-moile
»
650 (590-710)
d,l naftalene
ACAR
880 (750-1010)
d,l p-isobutil fenile
ACAR
378 (293-489)
d,l piruvile
CAR
3900 (3250-4450)
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9 640824
TABELLA II
Effetto di alcuni derivati dell'acile di formula (I) sulla forza contrattile del cuore di coniglio.
(Dettagli sono dati nella prossima)
Derivati
Concentrazione
Forza contrattile
P
g H
media ± SEM
Soluzione di Krebs (controllo)
27,45 ± 5,28
d,l dietile
ACAR 1 IO-5
49,25
< 0,05
d,l dipropile
ACAR »
70,12
< 0,01
1, dipropile
ACAR »
55,46
< 0,05
d dipropile
ACAR »
45,34
<0,05
d,l 3-Br-propionile
CAR »
65,64
< 0,01
1 3-Br-propionile
» »
70,26
< 0,01
d,l 4-Cl-butirrile
» »
40,12
n.s.
d,l pivaloile
» »
65,15
< 0,05
1 pivaloile
» »
68,26
< 0,01
d,l cicloesile
» »
40,42
n.s.
d,l cicloesilpropionile
» »
54,23
n.s.
d,l 2-etile esanoile
» »
23,12
n.s.
d,l cinnamoile
»
60,65
< 0,01
d,l p-metilcinnamoile
» »
44,16
n.s.
d,l trifluorometilcinnaboile
» »
84,26
- <0,001
1 trifluorometilcinnamoile
»
51,12
< 0,01
d,l p-clorocinnamoile
» »
46,14
< 0,05
d,l p-metossicinnamoile
» »
40,26
n.s.
d,l m-bromocinnamoile
» »
50,14
n.s.
d,l naftalene
ACAR »
63,48
< 0,01
d,l p-isobutil fenile
ACAR »
57,57
< 0,05
d,l, piruvile
CAR »
88,61
< 0,001
TABELLA III
Effetto antiaritmico di alcuni acil derivati (concentrazione 1 . 10~eM) di formula (1) nel test su strìscia di ventricolo di ratto. Variazione % relativ, al valore basale.
Derivata
Frequenza massima (-%)
Periodo refrattario (+%)
Eccitabilità completa (- %)
Reobase (+%)
Chinidina
72,45
57,43
191,15
51,23
d,l dietile
ACAR
25,15
31,17
27,48
20,61
d,l dipropile
ACAR
23,18
34,26
50,65
24,19
1 dipropile
ACAR
25,29
39,12
58,25
55,12
d dipropile
ACAR
22,45
38,26
25,48
21,71
d,l 3-Br-propionile
CAR
17,29
40,25
39,68
26,15
1 3-Br-propionile
»
50,45
45,12
60,25
42,38
640824
10
TABELLA III (continuazione)
Derivati
Frequenza massima (- %)
Periodo refrattario (+ %)
Eccitabilità completa (- %)
Reobase (+%)
d,l 4-Cl-butirille
»
60,25
38,26
55,12
35,24
d,l pivaloile
»
58,36
40,65
65,48
40,25
1 pivaloile
»
60,41
38,27
48,12
35,14
d,l, cicloesile
»
22,12
15,78
26,45
18,23
d,l ciclo esilepropionile
»
45,26
12,42
25,46
22,45
d,l, 2-etile esanoile
»
25,50
22,84
40,26
21,78
d,l, cinnamoile
»
29,75
40,12
75,28
49,56
d,l p-metilcinnamoile
»
38,64
45,26
71,12
32,44
d,l, trifluorometilcinnamoile
»
41,26
25,74
24,32
19,47
1 trifluorometilcinnamoile
»
32,71
40,12
60,48
39,19
d,l p-clorocinnamoile
»
25,12
22,34
22,17
20,45
d,l p-metossicinnamoile
»
22,17
36,14
31,46
22,24
d,l m-bromocinnamoile
»
28,51
45,16
50,43
38,12
d,l naftalene
ACAR
41,17
39,28
40,15
41,18
d,l p-isobutil fenile
ACAR
38,25
22,47
35,16
22,18
d,I piruvile
CAR
80,15
50,17
95,46
48,18
TABELLA IV
TABELLA IV (continuazione)
Effetto di alcuni derivati di formula (I) sull'aritmia indotta da Aconitina (5 f/ml). % di aumento del tempo di insorgenza dell'aritmia cardiaca iniziale conferita al gruppo di controllo.
Derivati
40
Derivati
Concentrazione mg Kg"1
i.V.
Tempo di latenza: aumento % dei controlli Aritmie Tachicardia
Chinidina
89
50
41,7
d,l dietile
ACAR
300
25
32
d,l dipropile
ACAR
150
65
55
1 dipropile
ACAR
40
60
40
d dipropile
ACAR
40
50
30
d,l 3-Br-propionile
CAR
150
20
10
1 3-Br-propionile
»
150
25
12
d,l 4-Cl-butirrile
»
300
20
10
d,l pivaloile
»
300
20
10
1 pivaloile
300
25
15
d,l cicloesile
»
300
50
38
d,l cicloesilepro-pionile
»
150
70
55
45
50
d,l 2-etile esanoile d,l cinnamoile d,l p-metilcinna-moile d,l trifluorometil-cinnamoile
1 trifluorometil-cinnamoile
55 d,l p-cloricinna-moile d,l p-metossi-cinnamoile
60 d,l m-bromo-cinnamoile d,I, naftalene d,l p-isobutil 65 fenile
Concentrazione mg Kg-1 i.v.
d,l piruvile
ACAR
ACAR CAR
300 150
150
40
40
300
150
.150 75
300 40
Tempo di latenza: aumento % dei controlli Aritmie Tachicardia
20 20
20
50
60
25
70
40 25
20 80
10
8
9
30
45
10
56
28 10
10 60
11
TABELLA V
Effetto di alcuni sali derivati di formula (I) sull'effetto cardiotossico indotto dall'Adrenalina nel topo.
640824
Derivati LD50 e limiti fiduciali
• mg/Kg-1 e.V.
Salino
+ Adrenalina
5,50
(4,35-6,15)
d,l dietile
ACAR »
10,26
(8,12-12,40)
d,l dipropile
ACAR »
12,58
(9,47-15,69)
1 dipropile
ACAR »
11,25
(8,45-14,00)
d dipropile
ACAR
9,48
(6,12-12,84)
d,l 3-Br-propionile
CAR
10,12
(8,45-11,89)
1 3-Br-propionile
»
15,27
(11,12-19,42)
d,l 4-Cl-butirrile
»
14,83
(12,58-17,08)
d,l pivaloile
5,48
(4,35-6,61)
1 pivaloile
»
5,25
(4,14-6,36)
d,l cicloesile
»
10,24
(8,12-12,36)
d,l cicloesilepropionile
»
11,23
(9,05-13,41)
d,l 2-etile esanoile
»
7,14
(4,89-9,39)
d,l cinnamoile
»
6,34
(5,02-7,66)
d,l p-metilcinnamoile
»
6,88
(5,24-8,52)
d,l trifluorometilcinnamoile
»
7,12
(5,98-8,26)
1 trifluorometilcinnamoile
»
7,28
(5,44-9,12)
d,l p-cloricinnamoile
»
10,15
(8,32-12,08)
d,l p-metossicinnamoile
»
6,84
(5,12-8,56)
d,l m-bromocinnamoile
»
7,18
(5,28-9,08)
d,l naftalene
ACAR
7,43
(5,14-9,72)
d,I p-isobutil fenile
ACAR
8,75
(6,45-11,05)
d,l piruvile
CAR
14,07
(11,12-17,02)
TABELLA VI
Effetto di alcuni derivati di formula (I) su colesterolo, triglie eridi e lipoproteine plasmatiche nel ratto trattato con olio di oliva, 15 mi Kg-1 orale. Valori medi ± SEM
Derivati mg Kg-1 ip
trigliceridi mg/100 mi colesterolo mg/100 mi
HDL
Lipoproteine %
VLDL
LDL
animali normali nessuno
78,16 ± 6,40 A.
68,22 ± 3,20A
35,79 ± 2,63
10,23 dt 1,19 A
49,12 ±
2,71 A
gruppo controllo nessuno olio
213,66 ± 28,68
88,33 ±. 2,96
24,18 ± 2,15
15,84 ± 1,53
57,38 ±
2,25
d,l dipropyl ACAR
»
121,50 ± 11,13D
75,15 ± 3,110
28,13 ± 3,27 ns
13,26 ± 2,03 ns
50,12 ±
2,08A
animali trattati d,l diethyl exanoyl CAR
»
178,15 ih 12,45 ns
79,10 ± 3,84 ns
28,37 ± 2,98 ns
13,88 ± 1,63 ns
52,14 ±
2,95
d,l ß-Br-propionyl CAR
»
123,48 ± 12,16D
76,18 ± 3,02 □
30,45 ± 2,87 □
11,22 ± 1,22 ns
51,26 ±
2,49 A
d,l pyruvyl CAR
»
85,14 ± 7,22 A
70,26 ± 2,74A
33,26 ± 2,17A
10,15 ± 1,03 A
50,15 ±
2,33 A
test «t» di □, A e A indicano rispettivamente una differenza non significativa P < 1% and l%o N = 8 Student

Claims (2)

    640824 2 RIVENDICAZIONI
  1. (1) preparare il cloruro del corrispondente acido;
    1. Acil derivati della caraitina aventi formula generale:
    CH3 +
    CH3^N-CH2-CH-CH2-COO- (I)
    ch3 i
    OR
    in cui R è il radicale manovalente dei seguenti acidi organici: 3-bromo propionico, cicloesilcarbossilico, cicloesilpro-pionico, dietilacetico, dipropilacetico, dibutirrilacetico, 4-clo-robutirrico, 2-etilesanoico, pivalico, cinnamico, p-metilcin-namico, p-clorocinnamico, p-metossicinnamico, fenilacetico, p-isobutilfenilacetico, p-metilfenilacetico, p-etilfenilacetico, p-cicloesilfenilacetico, p-ciclopropilfenilacetico, p-isobutil m-clorofenilacetico, a-fenilpropionico, p-isobutil a-fenilpro-pionico, p-metil a-fenilpropionico, p-etil a-fenilpropionico, p-cicloesil a-fenilpropionico, p-ciclopropil a-fenilpropionico, p-isobutil a-fenilpropionico, malonico (monoestere), glutari-co (monoestere), adipìco (monoestere) pimelico (monoestere), suberico (monoestere), azelaico (monoestere), sebacico (monoestere), piruvico, levulinico, a-chetoglutarico (monoestere) ß-chetoglutarico (monoestere), fumarico (monoestere), citrico (monoestere), isocitrico (monoestere), ossalacetico, Y-acetilaminobutirrico, e-acetilaminocaproico, N-acetilaspar-tico (monoestere), N-acetilglutamico (monoestere), N-acetil--5 amidoglutamico (monoestere), N-acetilcisteina, S, N-di-acetilcisteina, N-acetil leucina, N-acetil isoleucina, N-acetil-metionina, N-acetil-valina, a-metilglutarico (monoestere), a-metil-a-idrossiglutarico (monoestere), a-metilene butirrico, ß-metilene butirrico, m-trifluorometilcinnamico, m-bromo--cinnamico e 2-naftalene acetico.
    2. Acil derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1 nelle loro forme otticamente attive.
    3. Acil derivati della caraitina secondo la rivendicazione 1 nella loro forma racema.
    4. Sale farmaceuticamente accettabile degli acil derivati secondo la rivendicazione 1.
    5.. Composizione farmaceutica per il trattamento di disfunzioni cardiache, iperlipoproteinemie e dislipidemie, compredente una quantità efficace di un acil derivato della carnitina secondo la rivendicazione 1.
    6. Procedimento per preparare gli acil derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, comprendente:
  2. (2) far reagire il cloruro dello stadio (1) con idrocloruro di carnitina in presenza di acido trifluoroacetico, ad una temperatura compresa fra circa la temperatura ambiente e circa 60°C.
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