PT93961A

PT93961A - Processo para a preparacao de esteres de derivados do biciclo{3.3.0}octano

Info

Publication number: PT93961A
Application number: PT93961A
Authority: PT
Inventors: Ulrich Seipp; Horst Bohlke; Werner Winter
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 1989-05-05
Filing date: 1990-05-04
Publication date: 1991-01-08
Also published as: DE3914735A1; IL93821A0; NO901478L; HUT53589A; DD294252A5; EP0396024A3; ZA902286B; FI902254A0; CA2012921A1; FI902254A7; EP0396024A2; AU5473390A; HU902593D0; HU203315B; JPH02295950A; YU75490A; NO901478D0; KR900017990A

Description

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MEMÕRIA DESCRITIVA

Da descrição da patente europeia 45 842 conhecem-se, por exemplo, compostos com a fórmula A seguinte

e da descrição da patente europeia 80 061 conhecem-se compostos da fórmula B

Nestas fórmulas A e B, significam um átomo de hidrogénio, um catião farmaceuticamente compatível, ou um radical alquilo, linear ou ramificado, com 1-6 ou com 1-4 átomos de carbono.

Sobre os efeitos farmacológicos dos compostos da fórmula A (sob forma do seu sal de sódio) e de. B (sob forma do ácido livre), ver, por exemplo, entre outros, Arzneimittelforschung/Drug Res. 33 (II) 1240-1248 (1983). Em relação aos efeitos biológicos dos ésteres destes compostos nada se publicou até ao momento.

Quando se referem, na literatura técnica, os efeitos farmacológicos de derivados de prostaciclina ou de carbaciclina, na maior parte das vezes aplicaram-se os compostos como ácidos livres ou sob forma de seus sais. Existem, relativamente,poucas indicações acerca da actividade biológica dos ésteres. Enquanto que, para cer- 70 808 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 4 - fc r tas prostaglandinas, já se descreveram ésteres de acetoximetilo ou de acetoxietilo, aos quais foi atribuído um aperfeiçoamento na penetração de membranas celulares - comparar com a EP 310 409 A2 -não se descreveram ainda estes ésteres, ou outros comparáveis, de prostaciclinas ou carbaciclinas. Das indicações existentes acerca dos ésteres destes últimos compostos resulta que a actividade dos ésteres de metilo, por exemplo, dos derivados de prostaciclina ou carbaciclina visados, ê semelhante ou somente um pouco inferior, em comparação com a dos ácidos livres. Pried e Barton, por exemplo, descreveram em Proc. Natl. Acad. Sei. USA 7£ (1977) 2199-2203 a síntese do éster de metilo de 13,14-desidroprostaciclina, apontando o facto de este éster se ter revelado eficaz, de um modo semelhante â prostaciclina natural, no que se refere à inibição da agregação das plaquetas sanguíneas humanas, provocada por agentes diferentes. No pedido de Patente Britânica 2 017 699 A descreveram-se uma série de derivados de carbaciclina dos quais se examinaram também alguns sob forma de éster, no que se refere ao seu efeito sobre a tensão arterial em cães. Neste caso, verificou-se que a actividade do éster de metilo do ácido (5EZ, 13E)-(9 ,11 ,15) -6,9-metano-11-, 15-di--hidroxiprosta-5,13-dieno ê cerca de metade da do ácido livre, (cerca de 50-60%), enquanto que é cerca de 80% da actividade do ácido livre no que se refere â inibição da agregação das plaquetas sanguíneas no plasma de ratazanas induzida por ADP.

Em comparação com o estado da arte, o éster de metilo do composto de fórmula A, por exemplo, mostrou, inesperadamente, ao ser aplicado sob forma intravenosa em ratazanas, um efeito de diminuição da tensão arterial numa só dose superior a cem vezes a dose necessária no caso do ácido livre, e também na inibição da agregação das plaquetas sanguíneas induzida por ADP ou pelo ácido ara-quidónico, a concentração necessária do éster de metilo era superior a cem vezes a necessária de ácido livre, para obter 50% de inibição.

Estes resultados mostram que os compostos da fórmula A e B, em que não representa um átomo de hidrogénio ou um catião, têm que ser considerados praticamente como farmacologicamente ine- - 5 - - 5 - 70 808 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 ficâ26s (possuindo monos (do ^uo 1*6 ds âctividsde do âoXdo XXv^o)

De modo surpreendente, verificou—se agora que os novos esteres de formuia I que podem ser obtidos de acordo com o presente invento

na qual X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, apresentam, tanto in vitro como também in vivo, actividades farmacológicas comparáveis âs dos ácidos livres, possuindo, no entanto, uma melhor absorção oral e, particularmente, sendo adequados como componentes solúveis em lípidos, para ser incorporados em liposso-mas ou em emulsões de lípidos injectãveis. Pela acçio de enzimas próprias do corpo, os ésteres de fórmula I são facilmente hidroli-sados resultando compostos de fórmula A òu de fórmula B. Esta hidrólise ê uma característica essencial dos ésteres obtidos de acordo com o invento. Neste caso, supõe-se, que esterases não específicas efectuam, numa primeira etapa, uma hidrólise donde resulta o éster de hidroximetilo respectivo que a seguir se decompõe imediatamente daí resultando o ácido livre (fórmula A ou B).

Na aplicação oral dos ésteres da fórmula I resulta, além disso, uma diminuição das incapacidades de assimilação locais no aparelho gastrintestinal, enquanto que na aplicação sob formas lí-pidas se verificam menos efeitos secundários sistémicos'. do que na aplicação dos ácidos livres ou dos seus sais através de infusão intravenosa (que demora, na maioria dos casos, várias horas). Além disso, verificou-se, tanto na aplicação parentêrica como na aplicação oral dos ésteres de fórmula I, um efeito significativamente mais duradouro do que o obtido por aplicaçao análoga dos ácidos livres. 70 808

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Assim, monitorizou-se a tensão arterial, através., de um ca-têter Carotis, por meio de um transmissor de pressão, de ratazanas narcotizadas por uma injecção intraperitoneal de 60 mg/kg de pentobarbital de sódio. Os animais (em grupos de 4, respectivamen-te) foram então injectados durante 10 minutos, respectivamente, através de um catêter introduzido na artéria femoral 1) 10,0 ug/kg / minuto do composto A (R^ = H) 2) 9,6 ug/kg / minuto do composto B (R^ = H) 3) 6,2 ug/kg / minuto do éster de formula I (X = O) ou

4) 10,5 ug/kg / minuto do éster de fórmula I (X = CH aplicando-se estes compostos sob forma de uma emulsão de lípido (comparar com Mizushima e outros J. Pharm. Pharmacol. 34 (1982) 49--50 e Ann. Rheum. Dis. 41 (1982) 263-267). Neste caso, os valores médios de tensão arterial seguintes (em % do valor de base; sempre como valor médio para os animais de um grupo):

Tensão arterial relativa (%)

Minutos após o início da injecção de animais . 5 10 20 1 64 65 94 2 80 84 105 3 58 62 81 4 62 51 69 A partir destes resultados pode-se verificar que os ésteres obtidos de acordo com o invento, que foram administrados aos animais dos grupos 3 e 4, diminuíram a tensão arterial de um modo mais forte e mais persistente, do que os ácidos livres de base res-pectivos.

Para determinar a agregaçao de trombõcitos induzida por ADP, na ratazana narcotizada por uretano, após a aplicação das subs- - 7 - 70 808 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 JLS— tâncias de comparação, introduziu-se nos animais um cateter Caro-tis e retirou-se, continuamente, sangue através dele. Depois de se ter adicionado citrato de sódio, determinou-se o numero de trombõ-citos num contador de trombócitos Technicon, quinze minutos antes e, também, imediatamente antes da aplicação da substância de ensaio, bem como 15, 30, 45 e 60 minutos após a aplicação da substância de ensaio, injectaram-se de cada vez, através da veia jugular, 100 ug/kg de ADP como bolus e determinou-se a diminuição dos trombõci-tos sob a injecção de ADP, 0 valor médio dos dois valores, antes da aplicação da substância de ensaio, foi tomado como valor de base de controlo, determinando-se os valores após a aplicação da substância de ensaio como a alteração em % em relação a este valor.

Substância Dose (mg/kg) Minero de animais do grupo de ensaio inibição d de 15 a agregaçao d< aase de conte 30 a tranbõcitos alo após (mirai 45 an % do valor bos) 60 BÍRj-H) 10 8 68,9+6,8 55,1+6,7 __ .51,8+6,4 38,1+6,3 i(x=ch2) 10 9 24,0+3,0 28,1+3,8 29,1+3,9 30,3+4,6 i(x=ch2) 100 3 59,4+3,0 63,3+6,8 68,1+2,0 71,0+4,4

Enquanto que o efeito das duas doses do éster de fórmula I (X=CIÍ2) se manteve ao longo do período do ensaio ou se reforçou ligeiramente, o efeito da substância B (R^=H) diminuiu nitidamente ao longo do período de ensaio, sobretudo a partir do 459 minuto de ensaio.

Como jã se referiu, sendo o seu efeito bom, os ésteres da fórmula I apresentam, também, ao serem aplicados no homem, qualidades aperfeiçoadas em comparação com os ácidos livres. Por isso, podem ser usados para a preparação de produtos farmacêuticos que contêm, como substância activa, um dos ésteres a serem preparados de acordo com o invento. O teor em substância activa por dose individual é, neste caso, de cerca de 0,01 - 50 mg, nomeadamente, em pre- 70 808

ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 8 parações para a aplicação parentérica, de cerca de 0,01 - 10 mg, e em preparações para a aplicação oral, de cerca de 0,1 a 50 mg. As preparações farmacêuticas para a aplicação parentérica são, de preferência, micro-cápsulas ou lipossomas, respectivamente, gue contêm um éster de formula I sob forma de solução, por exemplo, num õleo apropriado, ou emulsões em lípidos destes esteres tais como, por exemplo, as acima mencionadas.

Para a aplicação oral podem-se considerar de preferência, cápsulas que contêm as substâncias activas dissolvidas num õleo apropriado, sobretudo um de fácil digestão.

Para muitas aplicações profilácticas ou terapêuticas i conveniente considerar também preparações de aplicação percutânea (tais como, por exemplo, adesivos ou algo semelhante, que contenham as substâncias activas num deposito, sob forma de solução, eventual mente, com a adição de agentes que favoreçam a penetração através da pele). É vantajoso preparar as preparações, aplicáveis de forma oral ou percutânea,.de modo a que a libertação da substância acti-va, seja retardada para que seja garantido ao paciente um abastecimento constante de substância activa ao longo de um maior período de tempo (por exemplo, 24 horas).

Para os ésteres de fórmula I podem ser consideradas como indicações, as mesmas já mencionadas para os compostos de fórmula A ou B, nas patentes inicialmente citadas, isto é, são adequados, tanto por aplicação parentérica como por aplicação oral, para a inibição da agregação de trombõcitos no Homem, i.e., para a profilaxia e para a terapia de doenças, para as quais a agregação de trombõcitos e/ou uma hiper-agregação são patogenicamente importantes. Estas doenças incluem, por exemplo, tromboses arteriais em (consequência de) lesões do endotélio, arteriosclerose, tromboses hemostáticas arteriais e venosas, assim como o enfarte do miocãr-dio. Devido ao seu efeito sobre a tensão arterial, os ésteres de fórmula I podem também ser considerados para p tratamento da hipertensão pulmonar ou sistémica. Os ésteres que podem ser obtidos de 70 808 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 9

acordo com o invento podem também ser aplicados, de modo vantajoso, para a diminuição da capacidade de agregação em sistemas de circulação de sangue extracorporais (rins artificiais, maquina coração-pulmão etc), nestes casos, adicionando-se as substâncias ao sangue do paciente em concentrações micromolares.

Os ésteres a preparar de acordo com o invento provocam, adicionalmente uma diminuição da secreção do ácido gástrico. Por isso, são também interessantes para o tratamento de doenças com uma secreção aumentada de ácido gástrico tais como, por exemplo, úlceras gástricas e intestinais, e também para a terapia de doenças ulcerosas de génese diferente tais como, por exemplo, a úlcera antiflogística. A preparação destas preparações farmacêuticas realiza-se de modo,em princípio, conhecido, sendo necessário, naturalmente, dar atenção á esterilidade, na preparação das preparações de aplicação parentérica.

Para a preparação dos novos ésteres de fórmula I de acordo com o invento é possível partir de um composto da fórmula A ou B ou de um sal destes compostos. Estes materiais de partida são a. seguir representados conjuntamente pela fórmula II.

I I i I OH OH

Nesta fórmula, Cat representa um ião hidrogénio ou um ca-tião, de preferência, um ião de metal alcalino, e X tem o mesmo significado que na fórmula I. Cat pode ser um catião inorgânico ou orgânico tal como, por exemplo, o ião de trietilamónio. 70 808

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Pela transformação de um composto da fórmula II com um derivado de éster de metilo do ácido pivãlico da fórmula III,

(ch3)3c-coo-ch2-y III na qual Y ê um átomo de cloro, bromo ou iodo, de preferência um átomo de cloro ou bromo, ou um grupo aciloxilo, alquilsulfoniloxi-lo ou arilsulfoniloxilo, particularmente um grupo metilsulfoniloxilo ou p-tolilsulfoniloxilo, eventualmente, adicionando uma substância neutralizante de ácidos tal como, por exemplo, carbonato de sódio ou de potássio, e/ou adicionando um iodeto alcalino, podem-se preparar os compostos de fórmula I, de modo, em princípio, conhecido. A transformação realiza-se num solvente orgânico inerte, tal como acetona, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou diclorometano, â temperatura ambiente ou também a temperaturas mais elevadas (até cerca de 75°C). Se for necessário, os grupos hi-droxilo no composto da fórmula II, podem ser protegidos antes, in-termediariamente, por grupos que podem facilmente ser separados outra vez - sem destruição do grupo éster no composto desejado da fórmula I. Grupos deste tipo incluem, por exemplo, o grupo trime-tilsililo, ou o grupo dimetil- ou difenil-terc-butilsililo, os quais podem ser eliminados selectivamente, por hidrólise em ambiente neutro ou ligeiramente ácido, após reacção de esterificação.

Alternativamente, pode-se também proceder por transformação dum composto de fórmula II, na qual, neste caso, Cat significa, de preferência, um catião de metal alcalino, com um composto de fórmula IV ci-ch2-z (IV) na qual Z represénta bromo, iodo, ou um radical alquilsulfoniloxilo ou arilsulfoniloxilo, particularmente, um radical metilsulfoniloxilo ou p-tolilsulfoniloxilo,

sob as mesmas condições que foram mencionadas em relação â transformação dos compostos de fórmulas II e III, fazendo depois reagir o produto intermediário assim obtido de fórmula V 70 808 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 11 -

OH OH

V na qual X tem o mesmo significado acima indicado, com um sal do ácido pivãlico, formando-se deste modo o composto da fórmula I. As condições aplicadas neste último passo da reacção mencionado, correspondem às anteriormente descritas em relação à reacção dos compostos de fórmulas II e III.

Finalmente, para a preparação de um composto da fórmula I, também é possível proceder de acordo com os métodos de preparação mencionados nas patentes europeias acima citadas N9 45 842 e 80 061, respectivamente. Assim, por exemplo, pode-se preparar, a partir do ácido 3-metil-benzóico, o seu éster de pivaloiloximetilo, pode-se halogenar o seu grupo 3-metilo, e pode-se transformã-lo, por tratamento com trifenilfosfina no sal de fosfônio respectivo. O seu derivado de fosfinoalquileno que daí se obtém, por tratamento com uma base forte, particularmente, com bis-(trimetilsilil) -amida de sódio, ê então transformado em 6B-(31S-hidroxi-31-ciclo-hexil-1Έ--propenil)-7tf~hidroxi-cis-biciclo-/3.3.07octano-3-ona e acabado, obtendo-se assim o composto de fórmula I respectivo.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar melhor o presente invento.

Nos exemplos todas as indicações, de temperaturas não foram corrigidas .

Na realização dos exemplos não se ligou importância â obtenção de rendimentos máximos. 70 808

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Os espectros de 1H-KMN foram realizados a 300,13 MHz com um aparelho de tipo comercial. Os desvios químicos estão indicados em ppm. As multiplicidades indicadas entre aspas revelam mais dissociações, se a resolução for mais elevada.

Exemplo 1 2-oxa-3Z-(m-pivaloiloximetiloxicarbonil-benzilideno)-66-(31S-hidro-xi-3 ' -ciclo-hexil-11 E-propenil) -7cf-hidroxi-cis-biciclo/3.3.0/octano (=Composto da formula I, na qual X representa um átomo de oxigénio) A 500 mg do sal de sódio de 2-oxa-3Z-(m-carboxi-benzilide-no) -6B-? (3 1 S-hidroxi-3 '-ciclo-hexil-1'E-propenil) -7<£-hidroxi-cis-bi- ciclo^3.3.0/octano em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca adicionam--se 0,5 ml de éster de clorometilo do ácido pivãlico, a temperatura ambiente e na ausência de humidade. A mistura reaccional ê agitada durante 18 horas, a seguir é adicionada a 30 ml de água e extraída três vezes com 30 ml de éster acético, de cada vez. Os ex-tractos de éster acético reunidos são lavados com 10 ml de solução saturada de sal, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados num evaporador rotativo a 40°C/10 mbar. O produto em bruto (900 mg) é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, com hexa-no-éster acético 1:4, obtendo-se, após a evaporação dos solventes, 500 mg do composto indicado no título.

Para uma purificação posterior dissolve-se o produto em éster acético e precipita-se pela adição de hexano. Rendimento 330 mg (= 53% do teórico). Ponto de fusão: 68 - 70°C. hí-RMN (CDC13) :

8,15 "t" 1H 5,28 "s" 1H 2,34 - 2,42 m 1H 7,82 - 7,84 "d" 1H 4,87 - 4,91 m 1H 2,14 - 2,24 m 1H 7,76 - 7,78 "d" 1H 3,90 - 3,99 "q" 1H 1,26 - 2,02 m 10H 7,32 - 7,37 "t" 1H 3,82 - 3,86 "t" 1H 1,23 s 9H 5,99 s 2H 2,90 - 2,98 m 1H 0,88 - 1,18 m 4H 5,46 - 5,67 m 2H 2,55 - 2,69 m 2H 70 808 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 13

Exemplo 2 3E-(m-pivaloiloximetiloxicarbonilbenzilideno)-6B-(3'S-hidroxi-31--ciclo-hexil-l' E-propenil) -7cí-hidroxi-cis-biciclo^3.3. Ojoctano (= composto da fórmula I, na qual X representa um grupo CI^). A uma solução de 1,98 g de 3E-(m-carboxibenzilideno)-6S-- (3 1 S-hidroxi-3 ' -ciclo-hexil-l1 E-propenil) -7cí-hidroxi-cis-biciclo-/3.3.0/octano, em 50 ml de acetona isenta de agua, adicionam-se 1,04 g de carbonato de potássio seco, agitando a mistura durante 1 hora â temperatura ambiente. Depois adiciona-se lentamentê, gota a gota, uma solução de 0,8 ml de éster de clorometilo do ácido pi-vãlico em 10 ml de acetona isenta de água, e, a seguir, aquece-se a mistura durante três dias, agitando sempre e removendo a humidade, no refluxo. Após arrefecimento, separa-se a solução do precipitado por filtração, lava-se de novo com acetona, e concentra-se o filtrado no evaporador rotativo. 0 produto oleoso restante é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, com éster acético. Rendimento: 1,4 g (= 54,8% do teórico) do composto indicado no título. O produto, que cristaliza devagar ã temperatura ambiente, pode ser recristalizado a partir de éter diisopropílico. Após a re-cristalização tem um ponto de fusão de 102 - 105,5°C. 1H-RMN (CDC13):

7,95 "s" 1H 2,68 - 2,57 m 2H 7,89 - 7,86 "d" 1H 2,41 - 2,13 m 5H 7,48 - 7,37 "d" + t 2H 1,94 - 1,85 m 2H 6,43 "s" 1H 1,75 - 1,66 m 5H ΟΊ O O s 2H 1,44 - 1,36 m 1H 5,62 - 5,46 m 2H 1,30 - 1,12 m 3H 3,83 - 3,67 m 2H 1,23 s 9H 2,82 - 2,73 m 1H 1,03 - 0,91 m 3H 70 808 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 14

Exemplo 3 a) éster de pivaloiloximetilo do ácido 3-metil-benzôico A uma solução de 6,81 g de ácido 3-metil-benzõico em 500 ml de acetona isenta de água, adicionam-se 10,37 g de carbonato de potássio pulverizado seco, agitando a mistura durante 1 hora, â temperatura ambiente removendo a humidade. Depois, adiciona-se lentamente, gota a gota, uma solução de 7,93 ml de éster de clorometi-lo do ácido pivãlico em 10 ml de acetona isenta de água e depois, aguece-se a mistura, agitando sempre, durante 30 horas ao refluxo. Após o arrefecimento, extrai-se o componente solido por filtração sob vácuo lava-se de novo com acetona, e concentra-se o filtrado no evaporador rotativo. O resíduo oleoso ê purificado por cromatografia em gel de sílica, com éter diisopropílico. Rendimento: 10,15 g (= 81% do teórico). 1H-RMN (CDC13):

2,41 s 3H 1,23 s 9H

7,88 - 7,86 "s" + "d" 2H

7,42 _ 7,32 "d" + t 2H

5,99 s 2H b) éster de pivaloiloximetilo de ácido 3-bromometil-benzõico A uma solução de 6,41 g de éster de pivaloiloximetilo do ácido 3-metil-benzóico (obtido no exemplo 3a) em 50 ml de tetraclo-rometano, adicionam-se 5,07 g de N-bromosuccinimida, bem como 0,3 g de perõxido de dibenzoílo, e aquece-se a mistura com agitação intensa. A uma temperatura do banho de cerca de 90°C inicia-se a re-acção com formação de espuma e de gás. Aumenta-se a temperatura do banho de aquecimento até 100°C, e continua-se o aquecimento da mistura reaccional durante 1 hora, ao refluxo.

Após arrefecimento, separa-se por filtração a succinimida formada, lava-se de novo com tetraclorometano, e concentra-se o filtrado no evaporador rotativo. 0 resíduo oleoso ê purificado por cromatografia em gel de sílica, com éter diisopropílico/éter de petróleo 1:20. Rendimento: 6,38 g (= 76% do teórico). 70 808 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 15

1H-RMN (cdci3) 00 ·* 0 1 8,08 "s" + "d" 8,02 - 7,99 "d" 7,65 - 7,62 "d" 7,48 - 7,43 t

1H 6,00 s 2H 1H 4,52 s 2H 1H 1,23 s 9H 1H c) brometo do éster de pivaloiloximetilo do ácido 3-trifenilfos-fóniometilbenzõico.

Aquece-se uma solução de 10,71 g de éster de pivaloiloximetilo do ácido 3-bromometilbenzõico (obtido de acordo com o exemplo 3b) e de 8,53 g de trifenilfosfina em 200 ml de acetona isenta de água, com agitação e remoção de humidade, durante 4 horas ao refluxo, começando entretanto a precipitar o sal de fosfõnio que se forma. Deixa-se arrefecer a mistura, dilui-se com 100 ml de éter, ~ por extrai-se o produto de reacçao,/filtraçao sob vacuo e lava-se de novo com éter. 0 sal de fosfõnio ê seco a 60°C sob vácuo, sobre oxido fosfórico, O produto funde, com decomposição, a uma temperatura de 219° a 220°C. Rendimento: 17, 16 g (= 89% do teórico). 1H-RMN (CDC13):

7,91 - 7,62 m 17H 5,62; 5,57 d 2H 7,37 - 7,30 m 2H 1,22 s 9H 5,86 s 2H d) 3E-(m-pivaloiloximetiloxicarbonil-benzilideno)-6B-(31S-hidro-xi-3' -ciclo-hexil-1' E-propenil) -7c(-hidroxi-cis-biciclo/3.3.0/octa-no A uma suspensão de 9,17 g de bis-(trimetilsilil)amida de sódio em 300 ml de tolueno, num balão, de uma tubuladura,de 500 ml, adicionam-se rapidamente, agitando sempre sob uma atmosfera de nitrogénio, à temperatura ambiente, 29,58 g de brometo do éster de pivaloiloximetilo do ácido 3-trifenilfosfõniometilbenzõico (preparado como se descreveu no exemplo 3c). A mistura reaccional torna- 70 808

ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 16 -se logo cor-de-laranja. Agita-se, primeiro, durante 1 hora â temperatura ambiente, aquecendo depois o banho a 80 - 90°C e mantendo esta temperatura durante 1 hora. Apôs arrefecimento até cerca de 409C, adicionam-se 6,96 g de eB-^S-hidroxi^-ciclo-hexil-^E--propenil) -7cf-hidroxi-cis-bicdcLo/3.3.07octano-3-ona, adicionando também tolueno ate o nível do líquido atingir o gargalo do balão. A mistura e agitada, primeiro, durante um dia à temperatura ambiente, e, depois, durante mais seis dias a uma temperatura de banho de cerca de 60°C. Apôs arrefecimento, deita-se a mistura em cerca de 200 ml de água, agita-se bem e separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com 100 ml de éter etílico,de cada vez. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas no evaporador rotativo. 0 resíduo é misturado com 40 ml de acetona, filtrado para separar o óxido de trifenilfos-fina formado, e concentra-se de novo o filtrado por evaporação. O resíduo é submetido a cromatografia em gel de sílica com éster acê-tico/éter dietílico 1:4. Da mistura EZ obtida ê isolado o composto indicado no título por HPLC de fase inversa preparativa, com meta-nol/ãgua 9:1, como meio de eluição, composto este que é idêntico ao produto do exemplo 2. Rendimento: 2,99 g (= 47% do teórico).

Claims

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R E I V I NDICACÕES 1 mula Processo para a produção de novos ésteres da for

na qual X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, caracte-rizado por a) se tranformar um composto da fórmula

II na qual Cat significa um ião de hidrogénio ou um catião, tendo X o mesmo significado que o acima indicado, eventualmente após uma protecção intermediária dos grupos hidroxilo por meio de grupos que podem facilmente ser separados novamente, num solvente orgânico inerte, adicionando-se eventualmente uma substância neutra-lizadora de ácidos e/ou adicionando-se um iodeto alcalino com um composto de fórmula (ch3)3c-coo-ch2-y III na qual Y ê um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo aciloxi- 70 808 * 9 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 18 - £ f— lo, alquilsulfoniloxilo ou arilsulfoniloxilo, e por se tornar a separar, eventualmente, os grupos de protecção dos grupos hidroxilo, ou b) por se transformar um composto de fórmula II, nas con dições mencionadas em a), com um composto da fórmula C1-CH2-Z IV na qual Z significa bromo, iodo ou um radical alquilsulfoniloxilo ou arilsulfoniloxilo, num composto de fórmula

na qual X tem o mesmo significado que o acima indicado, fazendo reagir este composto, nas condições mencionadas em a), com um sal do ácido pivãlico, e separando os grupos de protecção de hidroxilo eventualmente introduzidos.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por Y ser, no composto da fórmula III, um átomo de cloro ou bromo.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por Y, no composto da fórmula III, ou Z, no composto da fórmula IV, respectivamente, ser um grupo metilsulfoniloxilo ou p-to-lilsulfoniloxilo.
4 - Processo para a produção do 3E-(pivaloiloximetiloxi-carbonilbenzilideno)-6B-(3'S-hidroxi-31-ciclo-hexil-1Έ-propenil)--7cÉ-hidroxi-cis-biciclo/3.3.0/octano, como novo éster de acordo com a fórmula I, caracterizado por se tratar o brometo de éster pi-valoiloximetílico do acido 3-trifenilfosfoniometilbenzóico com uma base forte, por se transformar o derivado de fosfinalquileno obti- 70 808 ST-PN/Dr. Hg-Kl G 1901-12 - 19 - do, com 6B- (3 1 S-hidroxi-3 '-ciclo-hexil-1 ' E-propenil) -7aI-hidroxi--cis-biciclo-/3.3.07"Octano-3-ona, e por se isolar, eventualmente, da mistura EZ obtida, o isõmero E. Lisboa, Por GRUNENTHAL GMBH