FR2470130A2 - Derives de pyrimido (6,1-a) isoquinoleine-4-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET DE NOUVEAUX DERIVES DE PYRIMIDO(6,1-A)ISOQUINOLEINE-4-ONE, REPONDANT A LA FORMULE GENERALEI: (CF DESSIN DANS BOPI) CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES EN THERAPEUTIQUE, NOTAMMENT DANS LE TRAITEMENT DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES ET DES MALADIES DES VOIES RESPIRATOIRES.
Description
Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation de dérivés de pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-2one. Il s'avère qu'en réalité ce procédé conduit non pas aux composés indiqués mais à des isomères à savoir des dérivés de pyrimido (6,1-a) isoquinoléine-4-one.
La présente addition vise à corriger cette erreur en indiquant la formule correcte des composés préparés.
Ainsi l'addition concerne une nouvelle classe de dérivés de pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one, de nouveaux produits intermédiaires utilisés pour leur préparation et les procédés de préparation des produits intermédiaires et des composés selon l'invention. lies dérivés de pyrimido(6,1- a)isoquinoléine-4-one de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment des propriétés hypotensives, des propriétés bronchodilatatrices, décelables chez le chat et le chien, qui se manifestent par une action antagoniste au rétrécissement des bronches, dû à l'histamine chez le cobaye, et des propriétés antiallergiques qui se manifestent par la suppression de l'anaphylaxie cutanée passive (pcA) chez le rat.
L'invention a ainsi pour objet des dérivés de pyimido(6,1-a)-isoquinoléine-4-one avec un nouveau système hétérocyclique, répondant à la formule I
dans laquelle
R, R4 et R5 qui sont identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, dialkylphosphinylalcoxy, acyloxy ou un halogène, deux groupes voisins pouvant représenter ensemble un groupe méthylènedioxy ou éthylène dioxy ; et
R2 et R3 qui sont identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, aminop alkylamino, dialkylamino, arylamino, alkyle, un groupe amino ou alkyle substitué par un noyau carboné à 5 ou 6 chat- nons contenant jusqu'à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O ou
S, un groupe cycloalkyle ,hydroxyalkyle ,alcoxyalkyle ,dialcoxyalkyle, haloalkyle , dialkylaminoalkyle, araîkyle, acyle et aryle éventuellement substitué, aryle désignant un radical hydrocarboné aromatique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, et R représente une paire d'électrons si R6 désigne un des radicaux indiqués ci-dessous, ou R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un radical hétérocyclique azoté éventuellement substitué, qui peut contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène, et
R6 représente l'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, dialcoxyalkyle, haloalkyle, dialkylaminoalkyle, aralkyle, alkyle substitué par un hétérocycle, dialkylphosphinylalkyle, acyle et aryle éventuellement substitué, ainsi qu'une paire d'électrons, si R2 représente un des radicaux indiqués ci-dessus,
et leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
dans laquelle
R, R4 et R5 qui sont identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, dialkylphosphinylalcoxy, acyloxy ou un halogène, deux groupes voisins pouvant représenter ensemble un groupe méthylènedioxy ou éthylène dioxy ; et
R2 et R3 qui sont identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, aminop alkylamino, dialkylamino, arylamino, alkyle, un groupe amino ou alkyle substitué par un noyau carboné à 5 ou 6 chat- nons contenant jusqu'à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O ou
S, un groupe cycloalkyle ,hydroxyalkyle ,alcoxyalkyle ,dialcoxyalkyle, haloalkyle , dialkylaminoalkyle, araîkyle, acyle et aryle éventuellement substitué, aryle désignant un radical hydrocarboné aromatique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, et R représente une paire d'électrons si R6 désigne un des radicaux indiqués ci-dessous, ou R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un radical hétérocyclique azoté éventuellement substitué, qui peut contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène, et
R6 représente l'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, dialcoxyalkyle, haloalkyle, dialkylaminoalkyle, aralkyle, alkyle substitué par un hétérocycle, dialkylphosphinylalkyle, acyle et aryle éventuellement substitué, ainsi qu'une paire d'électrons, si R2 représente un des radicaux indiqués ci-dessus,
et leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
Au cas où au moins un des deux radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène, la définition ci-dessus des dérivés de pyrimido(6, 1-a)isoquinoléine-4-one comprend également les isomères Ib, correspondant à la formule suivante, obtenus par isomérisation totale des composés de formule Ia, ou existant en équilibre avec les composés de formule Ia.
La définition des dérivés de pyrimido(6,1-a).so- quinoléine-4-one englobe également les isomères Ic répondant à la formule suivante, dans laquelle R1, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus.
les groupes alcoxy inférieurs appropriés pour R
R2, R3, R4 et R5 sont par exemple ceux ayant jusqu'à 3 atomes de carbone.
R2, R3, R4 et R5 sont par exemple ceux ayant jusqu'à 3 atomes de carbone.
Si R1, R4 ou R5 représentent un radical acyloxy, les radicaux appropriés sont ceux dans lesquels le groupe acyle représente un groupe alcanoyle à channe droite ou ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple le groupe acétyle, ou un groupe aroyle, en particulier le groupe benzoyle avec un noyau phényle éventuellement de 1 à 3 fois substitué par un halogène, un groupe nîtro, hydroxy, alcoxy et alkyle, auquel cas les deux derniers groupes possèdent au maximum 3 atomes de carbone.
Si R1, R4 ou R5 représentent un atome d'halogène, c'est notamment le chlore.
Si R1, R4, R5 ou R6 représentent un radical dial- kylphosphinylalcoxy, les radicaux les plus appropriés sont ceux dans lesquels les groupes alkyle et alcoxy possèdent au maximum chacun 3 atomes de carbone, par exemple le radical diméthylphosphinylméthoxy
Comme radicaux alkylamino et dialkylamino pour R2 ou R3, conviennent en particulier ceux dont les groupes alkyle ont au plus 3 atomes de carbone, par exemple les groupes méthylamino ou diméthylamino.
Comme radicaux alkylamino et dialkylamino pour R2 ou R3, conviennent en particulier ceux dont les groupes alkyle ont au plus 3 atomes de carbone, par exemple les groupes méthylamino ou diméthylamino.
Comme radicaux arylamino pour R2 ou R3, conviennent les radicaux phénylamino dont le radical phényl est éventuellement une ou plusieurs fois substitué par des atomes d'halogène, par exemple le chlore, des groupes-alkyle ayant au plus 3 atomes de carbone, par exemple le groupe méthyle5 ou le groupe nitro. Un groupe amino substitué par un bétérocycle contenant de l'azote, approprié pour R2 ou R3, est par exem ple le radiaal N-morpholinoamino.
Comme radicaux alkyle pour R2, R3 ou R6, conviennent ceux qui ont au plus 6 atomes de carbone, tels que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire.
Comme radicaux cycloalkyle appropriés pour R2, R3 ou R6, conviennent ceux qui ont au plus 6 atomes de carbone, tels que par exemple le radical cyclohexyle.
Comme radical alkyle substitué pour R2' R3 ou R6, conviennent les radicaux ayant au plus 6 atomes de carbone, qui peuvent entre substitués par un ou deux groupes hydroxyle ou alcoxy, auquel cas les groupes alcoxy possèdent au maximum 3 atomes de carbone chacun, et en outre un halogène, par exemple le chlore, un groupe amino ou dialkylamino auquel cas, les groupes alkyle ont au plus 4 atomes de carbone, ainsi que le groupe dialkylphosphinylalkyle, par exemple un diméthylphosphinylméthyle.
Comme radicaux aralkyle pour R2, R3 ou R6, conviennent les radicaux ayant au plus 8 atomes de carbone dans lesquels le radical aryle peut être une ou plusieurs fois substitué par les substituants indiqués ci-dessus pour R1.
Comme radicaux alkyle hétérocycliques pour R2, R3 ou R6 conviennent par exemple les groupes furfuryle ou tétrahydrofurfuryle.
Comme radicaux aryle pour R2, R3 ou R6, conviennent par exemple les radicaux phényle substitués éventuellement une ou plusieurs fois, de préférence une, deux ou trois fois, par des atomes d'halogène, par exemple des atomes de fluor, de chlore et de brome, des groupes alkyle et alcoxy ayant au maximum 3 atomes de carbone, par exemple des groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, des groupes haloalkyle, par exemple des groupes trifluorométhyle, des groupes amino ou hydroxy, auquel cas les atomes d'hydrogène dans les groupes hydroxy peuvent être remplacés par un alcalin, par exemple le sodium.
Comme radicaux hétérocycliques contenant de l'azote conviennent par exemple le radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino, qui peuvent être substitués par un radical alkyle, alcoxy-carbonyle, aryle ou un radical hétérocyclique contenant de l'azote, auquel cas les radicaux alkyle, alcoxy, aryle ou le radical hétérocyclique contenant de l'azote ont les significations ci-dessus.
Comme radicaux acyle pour R2, R3 ou R6, conviennent par exemple les radicaux alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que le radical acétyle, ou aroyle tels que benzoyle, auquel cas le radical phényle peut être substitué une ou plusieurs fois avec les substituants indiqués ci-dessus pour R, R3 ou R6 si ces derniers représentent un radical aryle.
Comme sels des dérivés de pyrimido-(6,1-a)-isoquinoléine-4-one selon l'invention,conviennent par exemple les sels d'acides minéraux ou organies,par exemple les chlorhydrates,brcmhydrates,sulfates, phosphates, acétates, oxalates, tartrates, citrates, maléates ou fumarates.
Comme sels d'ammonium quaternaire des dérivés de pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one selon l'invention, conviennent par exemple les sels dérivés d'alkyl halogénures tels que l'iodure de méthyle.
lies substituants préférés sont les suivants pour R1, R4 un groupe alcoxy, pour R5, l'hydrogène, pour R , un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle éventuellement de 1 à 3 fois substitué par les substituants indiqués ci-dessus, pour R3 et R6 l'hydrogène, un radical alkyle en C106 cycloalkyle, alkyle substitué, aralkyle, alkyle hétérocycli- que, aryle substitué et alcanoyle en C1C6.
lies composés selon l'invention que l'on préfère en particulier sont les suivants le chlorhydrate de la 9910-diméthoxy-2-tert.-butylamino- 6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isoquinoléine-4-one, le chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-sec-butylamino-6,7 dihydro-4H-pyrimido (61-a)-isoquinoléine-4-one, la 9,10-diméthoxx-2-(2,6-diméthylanilino)-6,7-dihydro-4H pyrimido(6, 1-a)-isoquinoléine-4-one, la 9,10-diméthoxy-2(2,4-diméthylanilino)-6,7-dihydro-4Hpyrimido-(6, 1-a) isoquinoléine-4-one, le chlorhydrate monohydraté de la 9,10-diméthoxy-2-(2-chloroanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4one, le chlorhydrate dihydraté de la 9,10-diméthoxy-2-(2,4,6 triméthyl-anilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4-one, le chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-3-méthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido (6,1-a) isoquinoléine4-one, la 9,10-diméthoxy-3-acétyl-2-mésitylimino-2,A,6,7-tétrahy- dro-4E-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one, le chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-(N-méthyl-2,4,6- triméthylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4-one, la 9,10-diméthoxy-2-(N-isopropyl-2,4,6-triméthylanilin) 6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4-one, la 9,10-diméthoxy-3-isopropyl-2-mésitylimino -3,,4,5,6,7-tétra hydro-4H-pyrimido-(6, 1-a)-isoquinoléine-4-one, la 9,10-diméthoxy-2-(N-éthyl-2,4-triméthylanilino)-6,7dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4-one, la 9,10-diméthoxy-3-éthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro 4B-pyrimido-(6,1-a)-isoquinoléine-4-one, la 9,10-diméthoxy-2-(N-acétyl-2,4,6-triméthylanilino)-6,7- dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4-one.
On a rassemblé dans le Tableau I quelques-uns des nouveaux dérivés de pyriinido-( 6,1-a) isoquinoléine-4-one, ainsi que les points de fusion des bases libres et de leurs sels.
TABLEAU I
R5 <SEP> R <SEP> + <SEP> R4 <SEP> R <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Sel <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> des <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( c)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 300
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 264-266
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> NH <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 236-238
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl.2/1 <SEP> H2O <SEP> 251
<tb> 11-OCH39,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> 239-241 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 2HCl.H2O <SEP> 179-181 <SEP> (décompo
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 204-207 <SEP> sition)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> 173-175 <SEP> - <SEP>
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H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 180-181
<tb> R5 R + R4 R R Point de fusion Sel Point de fusion
des bases libres ( C) du sel ( c)
H 9,10(OCH3)2 CH2CH3 CH2CH3 219-220 -
H 9,10(OCH3)2 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 67-69 -
H 9,10(OH)2 CH2CH3CH3 CH2CH2CH3 293-295 -
H 9,10(OCH3)2 H CH(CH3)2 - HCl 230-233
H 9,10(OCH3)2 H CH2CH(CH3)2 157-160 -
CH3
H 9,10(OCH3)2 H CHCH2CH3 - HCl.H2O 218-225 (décompo
CH3 sition)
H 2 H H CHCH2CH3 - HCl 133-135
CH3 HCl 290-300
H 9,10(OH3)2 H CHCH2CH3 - HCl 193-195 11-OCH39,10 (OCH3)2 H CH3
CHCH2CH3
H 9,10(OCH)2 H CH2CH(CH3)2 305-315 (Zers) -
H 9,10(OCH3)2 H C(CH3)3 - HCl 265-270 11-OCH39,10(OCH3)2 H C(CH3)3 - HCl 222-224
H 2 H H C(CH3)3 - HCl 205-206
H 9,10(OCH3)2 H CH2CH2N(C2H5)2 - 2HCl.H2O 147-150(décompo
H 9,10(OCH3)2 H CH2CH2Cl - HCl 246-248 sition)
H 9,10(OCH3)2 H CH2CH2OH 203-204 -
H 2 H H CH2CH2OH - HCl 203-231
<tb> <SEP> des <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( c)
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<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 264-266
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> NH <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 236-238
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl.2/1 <SEP> H2O <SEP> 251
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H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 2HCl.H2O <SEP> 179-181 <SEP> (décompo
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 204-207 <SEP> sition)
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des bases libres ( C) du sel ( c)
H 9,10(OCH3)2 CH2CH3 CH2CH3 219-220 -
H 9,10(OCH3)2 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 67-69 -
H 9,10(OH)2 CH2CH3CH3 CH2CH2CH3 293-295 -
H 9,10(OCH3)2 H CH(CH3)2 - HCl 230-233
H 9,10(OCH3)2 H CH2CH(CH3)2 157-160 -
CH3
H 9,10(OCH3)2 H CHCH2CH3 - HCl.H2O 218-225 (décompo
CH3 sition)
H 2 H H CHCH2CH3 - HCl 133-135
CH3 HCl 290-300
H 9,10(OH3)2 H CHCH2CH3 - HCl 193-195 11-OCH39,10 (OCH3)2 H CH3
CHCH2CH3
H 9,10(OCH)2 H CH2CH(CH3)2 305-315 (Zers) -
H 9,10(OCH3)2 H C(CH3)3 - HCl 265-270 11-OCH39,10(OCH3)2 H C(CH3)3 - HCl 222-224
H 2 H H C(CH3)3 - HCl 205-206
H 9,10(OCH3)2 H CH2CH2N(C2H5)2 - 2HCl.H2O 147-150(décompo
H 9,10(OCH3)2 H CH2CH2Cl - HCl 246-248 sition)
H 9,10(OCH3)2 H CH2CH2OH 203-204 -
H 2 H H CH2CH2OH - HCl 203-231
R5 <SEP> R <SEP> + <SEP> R4 <SEP> R <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Sel <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
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H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> 237-239 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> HCl <SEP> 199-201
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H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> 179-180 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> 178-180 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 233-236
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<tb> <SEP> des <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( c)
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R5 <SEP> R <SEP> + <SEP> R4 <SEP> R <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Sel <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> des <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( c)
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H <SEP> 9,10(OH)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 293-295
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl.H2O <SEP> 238-241
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl.H2O <SEP> 295-297
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl.H2O <SEP> 167-169
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> # <SEP> 182-183 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> 189-191(décomposition)
<tb>
<tb> <SEP> des <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( c)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> 228-230 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OH)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 293-295
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl.H2O <SEP> 238-241
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl.H2O <SEP> 295-297
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl.H2O <SEP> 167-169
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> # <SEP> 182-183 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> 189-191(décomposition)
<tb>
R5 <SEP> R <SEP> + <SEP> R4 <SEP> R <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Sel <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> des <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( c)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -(CH2)3-CH3 <SEP> # <SEP> 177-178 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH2-CH3 <SEP> # <SEP> 614-165 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -COCH3 <SEP> # <SEP> - <SEP> - <SEP>
lies nouveaux dérivés de pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4-one selon l'invention, dont la structure correspond à l'isomère Ic, sont rassemblés dans le Tableau Ia ci-après, avec indication des points de fusion des bases libres ou des sels.
<tb> <SEP> des <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( c)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -(CH2)3-CH3 <SEP> # <SEP> 177-178 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH2-CH3 <SEP> # <SEP> 614-165 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -COCH3 <SEP> # <SEP> - <SEP> - <SEP>
lies nouveaux dérivés de pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4-one selon l'invention, dont la structure correspond à l'isomère Ic, sont rassemblés dans le Tableau Ia ci-après, avec indication des points de fusion des bases libres ou des sels.
TABLEAU la
R5 <SEP> R <SEP> + <SEP> R4 <SEP> R6 <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> des <SEP> Sel <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( C)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH3 <SEP> # <SEP> 151-152 <SEP> HCl <SEP> 198-200
<tb> <SEP> CH3I <SEP> 221-222
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> # <SEP> 178-179 <SEP> - <SEP>
<SEP> O
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH2P(CH3)2 <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 211
<tb> <SEP> O
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CCH3 <SEP> # <SEP> 210-212 <SEP> - <SEP> TABLEAU la (suite)
<tb> <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( C)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH3 <SEP> # <SEP> 151-152 <SEP> HCl <SEP> 198-200
<tb> <SEP> CH3I <SEP> 221-222
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> # <SEP> 178-179 <SEP> - <SEP>
<SEP> O
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH2P(CH3)2 <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 211
<tb> <SEP> O
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CCH3 <SEP> # <SEP> 210-212 <SEP> - <SEP> TABLEAU la (suite)
R5 <SEP> R <SEP> + <SEP> R4 <SEP> R6 <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> des <SEP> Sel <SEP> Point <SEP> de <SEP> fus
<tb> <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( C)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH3 <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 202-203
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH3 <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 203-206(décom
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH2-CH3 <SEP> # <SEP> 142-143 <SEP> - <SEP> - <SEP> position)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH2-CH-CH2@@ <SEP> # <SEP> 143-146 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 120-121 <SEP> - <SEP>
L'invention a en outre pour objet de nouveaux produits intermédiaires et leurs sels, qui sont utilisables pour la préparation des dérivés de pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4-one selon l'invention. Ces nouveaux produits intermédiaires répondent aux formules générales III et IV.
<tb> <SEP> bases <SEP> libres <SEP> ( C) <SEP> du <SEP> sel <SEP> ( C)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH3 <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 202-203
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH3 <SEP> # <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 203-206(décom
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH2-CH3 <SEP> # <SEP> 142-143 <SEP> - <SEP> - <SEP> position)
<tb> H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> -CH2-CH-CH2@@ <SEP> # <SEP> 143-146 <SEP> - <SEP>
H <SEP> 9,10(OCH3)2 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 120-121 <SEP> - <SEP>
L'invention a en outre pour objet de nouveaux produits intermédiaires et leurs sels, qui sont utilisables pour la préparation des dérivés de pyrimido-(6,1-a) isoquinoléine-4-one selon l'invention. Ces nouveaux produits intermédiaires répondent aux formules générales III et IV.
dans lesquelles
R1, R4, R5 et R ont les significations indiquées ci-dessus,
X représente l'oxygène ou le soufre, et
Y représente un halogène, par exemple le chlore,un groupe alcoxy ou alkylthio, auquel cas les groupes alcoxy et alkyle ont les significations indiquées ci-dessus, à l'exception du composé de formule III, où R1, R4 et R5 représentent l'hydrogène et X l'oxygène (L. Capuano et K. Mueller
Chem. Ber. 108. 1541(1975).
R1, R4, R5 et R ont les significations indiquées ci-dessus,
X représente l'oxygène ou le soufre, et
Y représente un halogène, par exemple le chlore,un groupe alcoxy ou alkylthio, auquel cas les groupes alcoxy et alkyle ont les significations indiquées ci-dessus, à l'exception du composé de formule III, où R1, R4 et R5 représentent l'hydrogène et X l'oxygène (L. Capuano et K. Mueller
Chem. Ber. 108. 1541(1975).
lies nouveaux produits intermédiaires de formules
III et IV ainsi que les points de fusion des composés sont rassemblés dans le Tableau II ci-dessous.
III et IV ainsi que les points de fusion des composés sont rassemblés dans le Tableau II ci-dessous.
TABLEAU II
R1 + R4 R5 R6 Y Y Point de fusion ( C) 2H H H O - 2600 2H H H S 2H H - - Cl 179-180 9,10(OCH3)2 H H O - 323-325 9,10(OCH3)2 H H S - 236-237 9,1O(OCH3)2 H - - SCH3 203-205 9,10(OCH3)2 H - - Cl 235-236 9,10(OCH23)2 H - - OBa 158-159 9,10(OH)2 H H O - > 260 9,10(0CH3)2 11-OCH3 H O - 215-218 9,10(0CH3)2 11-OCH3 - - Cl 176-178
H, 10-Cl H H O - > 250
H, 10-Cl H - - Cl > 250 9,10(OCH3)2 H CH3 O - 260-262 9,10(OCH3)2 H CH3 S - 230-231 9,10(OCH3)2 H CH(CH3)2 O - 190-192
L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des produits intermédiaires de formule III où X représente l'oxygène, caractérisé en ce qu'on fait réagir, selon des procédés connus, un composé de formule V
dans laquelle R1, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule
dans lequel X représente un atome d'oxygène
Rx et R y représentent le groupe NH2 un atome de chlore ou le groupe alcoxy, où Rx représente un alcoxy et R y un atome de chlore (Shaw et Wooley, J. Biol. Chem. 181, 89 (1949);
A. Dornow & D. Wille, Chem. Ber. 98, 1505 (1965). Comme alkylhaloformiate, convient par exemple le chloroformiate d'éthyle, et comme dialkylcarbonate le carbonate de diéthyle.
R1 + R4 R5 R6 Y Y Point de fusion ( C) 2H H H O - 2600 2H H H S 2H H - - Cl 179-180 9,10(OCH3)2 H H O - 323-325 9,10(OCH3)2 H H S - 236-237 9,1O(OCH3)2 H - - SCH3 203-205 9,10(OCH3)2 H - - Cl 235-236 9,10(OCH23)2 H - - OBa 158-159 9,10(OH)2 H H O - > 260 9,10(0CH3)2 11-OCH3 H O - 215-218 9,10(0CH3)2 11-OCH3 - - Cl 176-178
H, 10-Cl H H O - > 250
H, 10-Cl H - - Cl > 250 9,10(OCH3)2 H CH3 O - 260-262 9,10(OCH3)2 H CH3 S - 230-231 9,10(OCH3)2 H CH(CH3)2 O - 190-192
L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des produits intermédiaires de formule III où X représente l'oxygène, caractérisé en ce qu'on fait réagir, selon des procédés connus, un composé de formule V
dans laquelle R1, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule
dans lequel X représente un atome d'oxygène
Rx et R y représentent le groupe NH2 un atome de chlore ou le groupe alcoxy, où Rx représente un alcoxy et R y un atome de chlore (Shaw et Wooley, J. Biol. Chem. 181, 89 (1949);
A. Dornow & D. Wille, Chem. Ber. 98, 1505 (1965). Comme alkylhaloformiate, convient par exemple le chloroformiate d'éthyle, et comme dialkylcarbonate le carbonate de diéthyle.
Comme base, on peut utiliser un alcoolate alcalin, par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de potassium, un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, ou une base organique, par exemple une alkylamine, telle que par exemple la triéthylamine. La réaction peut être conduite dans un solvant non-polaire ou polaire, tel que par exemple un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène, un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple le méthanol ou l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un solvant tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou lthexaméthylphosphorotria- mide. En utilisant la chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du solvant, on peut accélérer la réaction ou la rendre totale.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés intermédiaires de formule III, dans laquelle X représente l'oxygène et R6 a la signification indiquée ci-dessus, caractérié en ce qu'on alkyle ou on acyle, selon des procédés connus, un composé de formule III dans lequel X représente l'oxygène et R6 lthydrogène.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits intermédiaires de formule III, dans laquelle X représente'le soufre et R6 un radical acyle, caractérisé en ce qu'on acyle, selon un procédé connu, un composé de formule III où X représente le soufre et R6 l'hydrogène.
Les produits de départ de formule générale V nécessaires pour appliquer le procédé ci-dessus sont préparés selon-des procédés connus (C.A. L 6627 (1966) Eoffmann
La Roche & Co., AG. Brevet néerlandais NO 6 401 827, du 27 août 1965).
La Roche & Co., AG. Brevet néerlandais NO 6 401 827, du 27 août 1965).
lies produits de départ de formule générale V, dans laquelle R6 représente l'hydrogène, peuvent en outre être obtenus selon un procédé connu qui consiste à traiter un composé de formule VI.
dans laquelle R1, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un acide approprié, par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, ou l'acide polyphosphorique. En chauffant, par exemple entre 80 et 1500 C, on peut accélérer la réaction ou la rendre totale.
Les composés de formule générale VI peuvent être préparés selon des procédés connus (C.A. 64, 6627 (1969),
Hoffmann La Roche & Co. A.G. Brevet néerlandais nO 6 401 827 du 27 août 1965 ; K. Harsanyi, K. Takaes, E. Bendeh & A.
Hoffmann La Roche & Co. A.G. Brevet néerlandais nO 6 401 827 du 27 août 1965 ; K. Harsanyi, K. Takaes, E. Bendeh & A.
Neszmelyi. Liebigs ânon. Chem. 1606 (1973).
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des produits intermédiaires de formule III, avec
X = S, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule
III avec X = O, par un sulfure minéral, selon des procédés connus.
X = S, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule
III avec X = O, par un sulfure minéral, selon des procédés connus.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des produits intermédiaires de formule IV, dans lesquels Y représente un halogène, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule III avec X = O, par un halogénure minéral, selon des procédés connus.
L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des produits intermédiaires de formule IV, dans lesquels Y représente un groupe alcoxy ayant au plus 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule IV dans lequel Y représente un halogène et en particulier le chlore, par un alcoolate alcalin, selon des procédés connus.
Les produits intermédiaires de formule IV, dans lesquels Y représente un groupe alcoxy ayant au plus 6 atomes de carbone, peuvent éventuellement être obtenus selon un autre procédé , caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule III, dans lequel X O, avec un fluoroborate de trialkyloxonium, par exemple le fluoroborate de triéthyloxonium. La réaction peut être conduite en présence d'un solvant, tel que par exemple un hydrocarbure aliphatique halogéné, par exemple le dichlorométhane.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un produit intermédiaire de formule IV, dans lequel Y représente un radical alkylthio, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule III, dans lequel X = S par un halogénure d'alkyle, par exemple l'iodure de méthyle, selon des procédés connus.
L'objet de l'invention est avant tout un procédé de préparation des dérivés de pyrimido(6,1-a) isoquinoléine 4-one de formule I et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir en présence d'une base un composé de formule
III ou IV, dans lequel R1, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et X représente le soufre et Y un halogène, un groupe alcoxy ou alkylthio, avec un composé de formule
dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, R2 et R3 ne représentant cependant pas un radical acyle, puis on convertit le produit, sous forme de base libre, en un sel par réaction avec un acide Pour la base, il peut s'agir du composé de formule
lui-mexmeaquvon peut ajouter en excès par rapport à la quantité nécessaire à la réaction, ou d'un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, ou d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, ou d'un fixateur d'acide, par exemple le diazabicyclonène. La réaction peut être conduite en présence de solvants polaires, par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, d'hydrocarbures halogénés aliphatiques, par exemple le chloroforme, ou d'alcanols, par exemple le butanol, ou en présence de solvants aprotiques, par exemple des éthers à haut point d'ébullition, tels que l'éther diméthylique du méthylène glycol.La réaction peut être accélérée par la chaleur, en
Chauffant par exemple jusqu'au point d'ébullition du solvant,
Les composés de formule I, dans lesquels soit R, soit R6 et R3 représentent un radical alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, aralkyle9 alkyle à substitution hétérocy cyclique et aryle de la définition ci-dessus, peuvent être préparés à partir des composés de formule I dans lesquels soit R2, soit R6 représente l'hydrogène, par réaction en présence d'une base ou d'un sel avec un halogénure de formule RX, dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus pour R2 et R6. Si R représente un radical phényle et si le noyau phényle est substitué en conséquence, l'halogénure a alors une réactivité suffisante, X dans la formule RX représente un halogène, par exemple Cl, Br, I.Les bases appropriées sont les carbonates alcalins, par exemple le carbonate de potassium, les hydrures alcalins, par exemple lthydrure de sodium, une amine tertiaire, telle que la triéthylamine, ou un fixateur d'acide tel que le diazobicyclononène. Les sels appropriés sont les fluorures métalliques par exempl-e le fluorure de potassium. La réaction peut être conduite en présence de solvants polaires, tels que par exemple le dimé thylformamide ou le diméthylsulfoxyde, d'hydrocarbures aliphatiques halogénés comme le chloroforme, ou de cétones telles que l'acétone, ou en présence de solvants aprotiques, par exemple des éthers à haut point d'ébullition tels que l'éther méthylique du diéthylène glycol.En chauffant, on peut accélérer la réaction ou la rendre totale, par exemple en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant. Ce procédé est particulièrement approprié pour convertir des dérivés de formule I dans lesquels soit R , soit R6 représente l'hydrogène et R3 désigne un radical aryle, en des composés de formule I dans lesquels soit R2, soit R6 repré- sente un radical alkyle ou alkyle substitué et R3 un radical aryle.
III ou IV, dans lequel R1, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et X représente le soufre et Y un halogène, un groupe alcoxy ou alkylthio, avec un composé de formule
dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, R2 et R3 ne représentant cependant pas un radical acyle, puis on convertit le produit, sous forme de base libre, en un sel par réaction avec un acide Pour la base, il peut s'agir du composé de formule
lui-mexmeaquvon peut ajouter en excès par rapport à la quantité nécessaire à la réaction, ou d'un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, ou d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, ou d'un fixateur d'acide, par exemple le diazabicyclonène. La réaction peut être conduite en présence de solvants polaires, par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, d'hydrocarbures halogénés aliphatiques, par exemple le chloroforme, ou d'alcanols, par exemple le butanol, ou en présence de solvants aprotiques, par exemple des éthers à haut point d'ébullition, tels que l'éther diméthylique du méthylène glycol.La réaction peut être accélérée par la chaleur, en
Chauffant par exemple jusqu'au point d'ébullition du solvant,
Les composés de formule I, dans lesquels soit R, soit R6 et R3 représentent un radical alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, aralkyle9 alkyle à substitution hétérocy cyclique et aryle de la définition ci-dessus, peuvent être préparés à partir des composés de formule I dans lesquels soit R2, soit R6 représente l'hydrogène, par réaction en présence d'une base ou d'un sel avec un halogénure de formule RX, dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus pour R2 et R6. Si R représente un radical phényle et si le noyau phényle est substitué en conséquence, l'halogénure a alors une réactivité suffisante, X dans la formule RX représente un halogène, par exemple Cl, Br, I.Les bases appropriées sont les carbonates alcalins, par exemple le carbonate de potassium, les hydrures alcalins, par exemple lthydrure de sodium, une amine tertiaire, telle que la triéthylamine, ou un fixateur d'acide tel que le diazobicyclononène. Les sels appropriés sont les fluorures métalliques par exempl-e le fluorure de potassium. La réaction peut être conduite en présence de solvants polaires, tels que par exemple le dimé thylformamide ou le diméthylsulfoxyde, d'hydrocarbures aliphatiques halogénés comme le chloroforme, ou de cétones telles que l'acétone, ou en présence de solvants aprotiques, par exemple des éthers à haut point d'ébullition tels que l'éther méthylique du diéthylène glycol.En chauffant, on peut accélérer la réaction ou la rendre totale, par exemple en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant. Ce procédé est particulièrement approprié pour convertir des dérivés de formule I dans lesquels soit R , soit R6 représente l'hydrogène et R3 désigne un radical aryle, en des composés de formule I dans lesquels soit R2, soit R6 repré- sente un radical alkyle ou alkyle substitué et R3 un radical aryle.
lie procédé selon l'invention décrit dans le paragraphe précédent peut également conduire à la formation de sels d'ammonium quaternaire des isomères de formule I. Les bases libres de formule I peuvent également être séparées de façon connue en sels d'ammonium quaternaire ou en sels d'addition avec des acides.
lies composés de formule I, dans lesquels R2, R3 ou
R6 représente un radical acyle, peuvent être obtenus à par- tir des composés de formule I dans lesquels au moins un des radicaux R2, R3 ou R6 représente l'hydrogène, par traitement avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acyle, auquel cas le groupe acyle représente un groupe alcanoyle avec au maximum 6 atomes de carbone, par exemple le groupe acétyle, ou un groupe aroyle, par exemple le groupe benzoyle, dans lequel le noyau phényle peut être substitué comme décrit ci-dessus, et auquel cas l'halogénure peut être par exemple le chlorure. La réaction peut être conduite en présence d'une base, telle que par exemple un carbonate alcalin, par exemple le carbonate de potassium, ou une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.En chauffant jusqu'au point d'é bullition de l'agent d'acylation, on peut accélérer la réaction.
R6 représente un radical acyle, peuvent être obtenus à par- tir des composés de formule I dans lesquels au moins un des radicaux R2, R3 ou R6 représente l'hydrogène, par traitement avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acyle, auquel cas le groupe acyle représente un groupe alcanoyle avec au maximum 6 atomes de carbone, par exemple le groupe acétyle, ou un groupe aroyle, par exemple le groupe benzoyle, dans lequel le noyau phényle peut être substitué comme décrit ci-dessus, et auquel cas l'halogénure peut être par exemple le chlorure. La réaction peut être conduite en présence d'une base, telle que par exemple un carbonate alcalin, par exemple le carbonate de potassium, ou une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.En chauffant jusqu'au point d'é bullition de l'agent d'acylation, on peut accélérer la réaction.
lies dérivés de pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one selon l'invention possèdent des propriétéspharmacodynami- ques intéressantes, par exemple des effets hypotenseurs, bronchodilatateurs et antiallergiques.
En raison de leur effet hypotenseur, les nouvelles substances actives conviennent au traitement et à la pro phylaxie des maladies cardiovasculaires, telles que l'hy- pertonie essentielle et maligne, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, et les troubles de la circulation périphérique. lies substances actives peuvent également être utilisées par exemple avec des diurétiques, des antiarythmiques, des ss -bloquants, des tranquillisants , des vasodilatateurs, des hypolipémiants, etc..
En raison de leur effet bronchodilatateur et anti- allergique, les nouvelles substances actives conviennent au traitement et à la prophylaxie des maladies des voies respiratoires, telles que par exemple l'asthme bronchique, la bronchite chronique, et l'emphysème et des allergies telles que l'asthme allergique, la fièvre bus foins, la rhinite allergique, la conjonctivite,l'urticaire,etc..Les substances actives peuvent egalement être associées avec d'autres substance s pharmacologiquement actives,telles que par exemple des corticostéroIdes,des sympathomimétiques, des dérivés de xanthine, des antihistaminiques, des tranquillisants,desmédicaments du système cardiovasculaire.
lies substances actives selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, parentérale (intra-musculaire, intra-veineuse, sous-cutanée) rectale, sous forme d'aérosol, ou appliquées localement.
Ches les mammifères, on utilise les doses suivantes:
Pour abaisser la tension : dose journalière de 0,1 à 200 mg ; dose unitaire de 0,1 à 25 mg.
Pour abaisser la tension : dose journalière de 0,1 à 200 mg ; dose unitaire de 0,1 à 25 mg.
Comme bronchospasmolytique et anti-allergique : dose journalière de 1 à 500 mg ; dose unitaire de 1 à 100 mg.
Lesuveaux composés peuvent être utilisés seuls, ou en mélange-avec des véhicules pharmacologiquement acceptables. Pour une forme administrable par voie orale, les composés actifs sont mélangés avec les substances usuelles à cet effet et mis sous des formes d'administration appropriées, selon des procédés usuels, telles que comprimés, capsules de gélatine dure, suspensions aqueuses, alcooliques ou huileuses, ou solutions aqueuses, alcooliques ou huileuses. Comme véhicules inertes, on peut utiliser par exemple le carbonate de magnésium, le lactose ou l'amidon de mais avec addition d'une autre substance telle que par exemple le stéarate de magnésium. La préparation peut se faire aussi bien sous forme de granules secs que de granules humides.
Comme substances de support ou solvants huileux, on peut utiliser en particulier les huiles végétales et animales, telles que lthuile de tournesol ou l'huile de foie.
Une forme d'emploi importante pour la thérapie d'urgence, par exemple, consiste en l'administration par voie intra-veineuse. Dans ce but, les composés actifs ou leurs sels physiologiquement compatibles, dans lamesure où ils sont suffisamment solubles, sont mis en solution avec les adjuvants usuels à cet effet, qui peuvent avoir par exemple des propriétés solubilisantes ou de tampon.
Les sels physiologiquement compatibles sont par exemple formés avec les acides suivants : acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, acide méthylsulfurique, acide amidosulfonique, acide nitrique, acide tartrique, acide lactique, acide malonique, acide fumarique, acide oxalique, acide citrique, acide malique, acide mucique, acide benzoïque, acide salicylique, acide acéturique, acide embonique, acide naphta lène-1,5-disulfonique, acide ascorbique, acide phénylacétique, acide p-aminosalicylique, acide hydroxyéthane sulfonique, acide benzène sulfonique ou des résines synthétiques qui contiennent des groupes acides, telles que par exemple les resines échangeuses d'ion.
Comme solvants pour une administration par voie intra-veineuse, on peut utiliser par exemple l'eau, une solution physiologique de chlorure de sodium, ou des alcools dilués tels que par exemple méthanol, le propane diol ou la glycérine, et également des solutions de sucres telles que des solutions de glucose ou de mannitol, ou encore un mélange des différents solvants cités.
lies exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention
Exemple 1 6,7-diméthoxy-1-carbamoylméthylène-1,2,4,-tétrahydroisoquinoléine
On chauffes à 100 C, 10,0g d'acide polyphosphorique et on ajoute en agitant 1,0 g de 6,7-diméthoxy-1-cyanométhylène-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. On chauffe pendant 1 heure le mélange réactionnel, on agite sur de la glace pilée et on rend basique avec une solution de soude à 30 %. On extrait le mélange au chloroforme et on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous pression réduite, grâce à quoi on obtient une substance solide blanche. Rendement 0,7 g. Point de fusion 156-158 C.
Exemple 1 6,7-diméthoxy-1-carbamoylméthylène-1,2,4,-tétrahydroisoquinoléine
On chauffes à 100 C, 10,0g d'acide polyphosphorique et on ajoute en agitant 1,0 g de 6,7-diméthoxy-1-cyanométhylène-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. On chauffe pendant 1 heure le mélange réactionnel, on agite sur de la glace pilée et on rend basique avec une solution de soude à 30 %. On extrait le mélange au chloroforme et on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous pression réduite, grâce à quoi on obtient une substance solide blanche. Rendement 0,7 g. Point de fusion 156-158 C.
Exemple 2 9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-2 4-dione
On chauffe une solution de 6,7-diméthoxy-1-carbamoylméthylène-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine (5,0 g) et un excès d'éthanolate de sodium (préparé à partir de 12,8 g de sodium métallique et de 600 ml d'éthanol) dans l'éthanol.
On chauffe une solution de 6,7-diméthoxy-1-carbamoylméthylène-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine (5,0 g) et un excès d'éthanolate de sodium (préparé à partir de 12,8 g de sodium métallique et de 600 ml d'éthanol) dans l'éthanol.
On ajoute à cette solution 150,0 ml de carbonate de diéthyle.
On chauffe le mélange réactionnel pendant 2,5 heures sous reflux. On chasse le solvant par distillation sous vide et on acidifie le résidu , il se forme un précipité blanc.
Rendement 4,80 g. lie produit cristallise dans le diméthyl formamide, avec un point de fusion de 323-325 C.
Exemple 3 9,10-diméthoxy-3-méthyl-3,4,5,7-tétrahydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinoléine-2,4-dione
On chauffe pendant 15 minutes à 1000C un mélange de 4,11 g, de 9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido -6,1-a) isoquinoléine-2,4-dione, 0,75 g d'hydrure de sodium sans huile et 100 ml de diméthylformamide, puis on refroidit à la température ambiante. On ajoute alors 10 ml d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange réactionnel à 1000C pendant 12 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide, on reprend le résidu à l'eau froide. On sépare la substance solide par filtration et on fait cristalliser dans un mélange ester acétique/chlorure de méthylène.
On chauffe pendant 15 minutes à 1000C un mélange de 4,11 g, de 9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido -6,1-a) isoquinoléine-2,4-dione, 0,75 g d'hydrure de sodium sans huile et 100 ml de diméthylformamide, puis on refroidit à la température ambiante. On ajoute alors 10 ml d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange réactionnel à 1000C pendant 12 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide, on reprend le résidu à l'eau froide. On sépare la substance solide par filtration et on fait cristalliser dans un mélange ester acétique/chlorure de méthylène.
Rendement 4,0 g. Point de fusion : 260-2620C.
Exemple 4 9,10-diméthoxy-3-isopropyl-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinoléine-2,4-dione
Selon le procédé de l'exemple 3, on fait- réagir le 9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido(6w1-a) isoquinoléine-2,4-dione avec l'iodure d'isopropyle. Rendement 50%.
Selon le procédé de l'exemple 3, on fait- réagir le 9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido(6w1-a) isoquinoléine-2,4-dione avec l'iodure d'isopropyle. Rendement 50%.
Point de fusion : 190-1920C,
Exemple 5 9,10-diméthoxy-2-thio-3,4,6,?-tétrahydro-4E-pyrimido(6 ? 1-a) isoquinoléine-4-one
On chauffe sous reflux pendant 5 heures un mélange de 10,0 g de 9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido (6,1-a)isoquinoléine-2,4-dione et de 9,Og de pentasulfure de phosphore dans 200 ml de pyridine. On chasse la pyridine par distillation sous vide. On traite le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche l'extrait au chlorure de méthylène ainsi obtenu, sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec, grâce à quoi on obtient une poudre blanche qu'on fait cristalliser dans un mélange chloroforme-éther. Rendement 10,0g.
Exemple 5 9,10-diméthoxy-2-thio-3,4,6,?-tétrahydro-4E-pyrimido(6 ? 1-a) isoquinoléine-4-one
On chauffe sous reflux pendant 5 heures un mélange de 10,0 g de 9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido (6,1-a)isoquinoléine-2,4-dione et de 9,Og de pentasulfure de phosphore dans 200 ml de pyridine. On chasse la pyridine par distillation sous vide. On traite le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche l'extrait au chlorure de méthylène ainsi obtenu, sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec, grâce à quoi on obtient une poudre blanche qu'on fait cristalliser dans un mélange chloroforme-éther. Rendement 10,0g.
Point de fusion : 236-237 C.
Exemple 6 9,10-diméthoxy-3-méthyl-2-thio-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyri- mido(6,1-a) isoquinoléine-4-one
A une solution de 0,5 g de 9,10-diméthoxy-3-méthyl3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido (6,1-a)isoquinoléine-2,4dione dans 10-ml de pyrimidine, on ajoute 1,0 g de pentasulfure de phosphore. On chauffe le mélange sous reflux pen dans 15 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide et on extrait plusieurs fois le résidu par du chlorure de méthylène. On lave les extraits au chlorure de méthylène, réunis, d'abord à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à sec. On chromatographie le résidu et on obtient le composé recherché. Rendement 0,25 g. Point de fusion : 230-2310C.
A une solution de 0,5 g de 9,10-diméthoxy-3-méthyl3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido (6,1-a)isoquinoléine-2,4dione dans 10-ml de pyrimidine, on ajoute 1,0 g de pentasulfure de phosphore. On chauffe le mélange sous reflux pen dans 15 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide et on extrait plusieurs fois le résidu par du chlorure de méthylène. On lave les extraits au chlorure de méthylène, réunis, d'abord à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à sec. On chromatographie le résidu et on obtient le composé recherché. Rendement 0,25 g. Point de fusion : 230-2310C.
Exemple 7 9,10-diméthoxy-2-chloro-6,7-dihydro-4H-pyrimidot621-a) isoquinoléine-4-one
On chauffe au bain de vapeur pendant 4 heures un mélange de 30,0 g de 9,10-dimdthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H- pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-2,4-dioneet de 300 ml d'oxychlorure de phosphore. On chasse par distillation sous pression réduite l'oxychlorure de phosphore en excès. On verse le résidu dans de la lessive de soude froide, grâce à quoi il se forme une substance solide jaune qu'on sépare par filtration. On purifie le produit obtenu sur une colonne de gel de silice en utilisant le chloroforme comme diluante
Rendement 28,0 g. Point de fusion : 235-236 C.
On chauffe au bain de vapeur pendant 4 heures un mélange de 30,0 g de 9,10-dimdthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H- pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-2,4-dioneet de 300 ml d'oxychlorure de phosphore. On chasse par distillation sous pression réduite l'oxychlorure de phosphore en excès. On verse le résidu dans de la lessive de soude froide, grâce à quoi il se forme une substance solide jaune qu'on sépare par filtration. On purifie le produit obtenu sur une colonne de gel de silice en utilisant le chloroforme comme diluante
Rendement 28,0 g. Point de fusion : 235-236 C.
Exemple 8 9,10-diméthoxy-?-butoxy-6,?-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinolêine-4-one
On traite un mélange de 1,0 g d'hydroxyde de sodium et de 50-,0 ml de n-butanol par 1,46 g de 9,10-diméthoxy-6F7- dihydro-2-chloro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one. On chauffe le mélange réactionnel pendant 6 heures sous reflux et on chasse le solvant par distillation sous pression ré duite. On reprend le résidu par de l'eau et on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, grâce à quoi on recueille une substance solide blanche. Après cristallisation dans un mélange chloroforme-éther, on obtient 0,7 g du composé du titre. Point de fusion : 158-1590C.
On traite un mélange de 1,0 g d'hydroxyde de sodium et de 50-,0 ml de n-butanol par 1,46 g de 9,10-diméthoxy-6F7- dihydro-2-chloro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one. On chauffe le mélange réactionnel pendant 6 heures sous reflux et on chasse le solvant par distillation sous pression ré duite. On reprend le résidu par de l'eau et on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, grâce à quoi on recueille une substance solide blanche. Après cristallisation dans un mélange chloroforme-éther, on obtient 0,7 g du composé du titre. Point de fusion : 158-1590C.
Exemple 9 9,10-diméthoxy-2-éthoxy-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) i soguinoléine-4-one
On agite pendant une nuit un mélange de 3,0 g de 9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido(6,1-a) iso quinoléine-2,4-dione et de 15,0 g de fluoroborate de triéthyloxonium dans 100 ml de dichlorométhane. On lave le mélange réactionnel avec une solution de carbonate de sodium, on sépare la couche organique et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après avoir évaporé le solvant, on obtient le composé du titre avec un rendement de 1,8 g.
On agite pendant une nuit un mélange de 3,0 g de 9,10-diméthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido(6,1-a) iso quinoléine-2,4-dione et de 15,0 g de fluoroborate de triéthyloxonium dans 100 ml de dichlorométhane. On lave le mélange réactionnel avec une solution de carbonate de sodium, on sépare la couche organique et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après avoir évaporé le solvant, on obtient le composé du titre avec un rendement de 1,8 g.
Exemple 10
Iodhydrate de 9,10-diméthoxy-2-méthylmercapto-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one
On traite une suspension de 10,0 g de 9,10-dimé thoxy-2-thio-2,3,6 ,7-tétrahydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one dans 200 ml de tétrahydrofuranne par 20 ml d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange réactionnel pendant 4 heures sous reflux, grâce à quoi on obtient un précipité blanc qu'on sépare par filtration. On fait cristalliser dans un mélange. chloroforme-méthanol . Rendement 10,50 g. Point de fusion : 220-2250C (décomposition).
Iodhydrate de 9,10-diméthoxy-2-méthylmercapto-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one
On traite une suspension de 10,0 g de 9,10-dimé thoxy-2-thio-2,3,6 ,7-tétrahydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one dans 200 ml de tétrahydrofuranne par 20 ml d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange réactionnel pendant 4 heures sous reflux, grâce à quoi on obtient un précipité blanc qu'on sépare par filtration. On fait cristalliser dans un mélange. chloroforme-méthanol . Rendement 10,50 g. Point de fusion : 220-2250C (décomposition).
Exemple 11
Procédé général de préparation des composés de formule I à partir des composés de formules III ou IV
On chauffe le composé de formule III (X = S) ou un composé de formule IV (Y = Cl, SCH3, OBu) en présence d'une base ou d'un fixateur d'acide, avec une quantité à peu près équimolaire d'une amine de formule HNR2R3. Comme base, on utilise de préférence l'amine de la réaction ellemême, en excès par rapport à la quantité nécessaire pour la réaction. On peut également conduire la réaction de préférence en présence d'un solvant décrit ci-dessus. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 à 10 heures à la température de reflux. On évapore le solvant sous pression réduite.
Procédé général de préparation des composés de formule I à partir des composés de formules III ou IV
On chauffe le composé de formule III (X = S) ou un composé de formule IV (Y = Cl, SCH3, OBu) en présence d'une base ou d'un fixateur d'acide, avec une quantité à peu près équimolaire d'une amine de formule HNR2R3. Comme base, on utilise de préférence l'amine de la réaction ellemême, en excès par rapport à la quantité nécessaire pour la réaction. On peut également conduire la réaction de préférence en présence d'un solvant décrit ci-dessus. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 à 10 heures à la température de reflux. On évapore le solvant sous pression réduite.
On traite le résidu à l'eau et on extrait-avec un solvant organique. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le filtrat à sec. On purifie le résidu par chromatographie et/ou on fait cristalliser pour obtenir les composés recherchés qu'on peut éventuellement convertir en leur sel.
Exemple 12 chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-tert-butylamino-6,7dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one
On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution de 3,0 g de 9,10-diméthoxy-2-chloro-6,7-dihydro-4H-pyri- mido(6,1-a)isoquinoléine-4-one et 10,0 ml de butylamine tertiaire dans 75,0 ml de chloroforme. On évapore le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par une solution diluée d'hydroxyde de sodium pour obtenir un précipité blanc en triturant. On sépare le précipité par filtration, on sèche, on dissout dans l'éthanol et on convertit en son chlorhydrate par traitement avec de l'acide chlorhydrique. lie chlorhydrate est cristallisé dans un mélange éthanol-éther. Rendement 3,0 g. Point de fusion 265-2700C.
On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution de 3,0 g de 9,10-diméthoxy-2-chloro-6,7-dihydro-4H-pyri- mido(6,1-a)isoquinoléine-4-one et 10,0 ml de butylamine tertiaire dans 75,0 ml de chloroforme. On évapore le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par une solution diluée d'hydroxyde de sodium pour obtenir un précipité blanc en triturant. On sépare le précipité par filtration, on sèche, on dissout dans l'éthanol et on convertit en son chlorhydrate par traitement avec de l'acide chlorhydrique. lie chlorhydrate est cristallisé dans un mélange éthanol-éther. Rendement 3,0 g. Point de fusion 265-2700C.
Exemple 13
Chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-sec. -butylamino-6,7- dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 2,5 g de 9,10-diméthoxy-6,7-dihydro-2-chloro-4H-pyrimi- do(6,1-a)isoquinoléine-4-one et de 10 ml de butylamine secondaire et 2 mi de diméthylformamide. On chasse le solvant et l'excès d'amine par distillation sous pression réduite. On traite le résidu à l'eau, grace à quoi il se forme un précipité blanc qu'on sépare par filtration.On fait cristalliser le précipité dans un mélange chlorure de méthylène-éther Rendement 2,10 g On dissout les cristaux dans le dichiorométhane et on traite par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On fait cristalliser le chlorhydrate dans un mélange éthanol-éther. Point de fusion 218-225 C.
Chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-sec. -butylamino-6,7- dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 2,5 g de 9,10-diméthoxy-6,7-dihydro-2-chloro-4H-pyrimi- do(6,1-a)isoquinoléine-4-one et de 10 ml de butylamine secondaire et 2 mi de diméthylformamide. On chasse le solvant et l'excès d'amine par distillation sous pression réduite. On traite le résidu à l'eau, grace à quoi il se forme un précipité blanc qu'on sépare par filtration.On fait cristalliser le précipité dans un mélange chlorure de méthylène-éther Rendement 2,10 g On dissout les cristaux dans le dichiorométhane et on traite par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On fait cristalliser le chlorhydrate dans un mélange éthanol-éther. Point de fusion 218-225 C.
Exemple 14 9,10-diméthoxy-2-(2,6-diméthylanilino)-6,7-dihydro-4Hpyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one
On chauffe au reflux pendant 10 heures une solution de 2,5 g de 9,10-diméthoxy-2-chloro-6,7-dihydro-4H-pyrimi do(6,1-a)isoquinoléine-4-one et de 5,0 mi de 2,6-diméthy- laniline dans 20,0 ml de butanol. On évapore le solvant sous pression réduite, grâce à quoi il reste une masse caoutchouteuse dugon chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange benzène/acétate d'éthyle comme éluant, afin d'obtenir la substance recherchée. lie composé cristallise dans le méthanol.
On chauffe au reflux pendant 10 heures une solution de 2,5 g de 9,10-diméthoxy-2-chloro-6,7-dihydro-4H-pyrimi do(6,1-a)isoquinoléine-4-one et de 5,0 mi de 2,6-diméthy- laniline dans 20,0 ml de butanol. On évapore le solvant sous pression réduite, grâce à quoi il reste une masse caoutchouteuse dugon chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange benzène/acétate d'éthyle comme éluant, afin d'obtenir la substance recherchée. lie composé cristallise dans le méthanol.
Rendement 2,0 g. Point de fusion : 297-2990G,
Exemple 15 9,10-diméthoxy-2-(2,4-diméthylanilino)-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6 ,1-a) isoquilonéine-4-one
On répète le procédé de l'exemple 14, si ce n'est qu'on remplace la 2,6-diméthylaniline par la 2,4-diméthyla- niline. Rendement 75 %. Point de fusion : 239-241 C.
Exemple 15 9,10-diméthoxy-2-(2,4-diméthylanilino)-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6 ,1-a) isoquilonéine-4-one
On répète le procédé de l'exemple 14, si ce n'est qu'on remplace la 2,6-diméthylaniline par la 2,4-diméthyla- niline. Rendement 75 %. Point de fusion : 239-241 C.
Exemple 16
Monohydrate du chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-(2-chlo roanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine 4-one
On répète l'exemple 14, en remplaçant la 2,6-diméthylaniline par la 2-chloroaniline. On prépare le chlorhydrate comme décrit dans l'exemple 9. Rendement 70 . Point de fusion : 182-1860C.
Monohydrate du chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-(2-chlo roanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine 4-one
On répète l'exemple 14, en remplaçant la 2,6-diméthylaniline par la 2-chloroaniline. On prépare le chlorhydrate comme décrit dans l'exemple 9. Rendement 70 . Point de fusion : 182-1860C.
Exemple 17 Dihydrate du chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-(2,4,6- triméthylaniline)-6,7-dihydro-4H-pyrimino(6,1-a)isoquinoléine-4-one
On répète l'exemple 14, si ce n'est qu'on remplace la 2,6-diméthylaniline par la 2,4,6-triméthylaniline. On prépare le chlorhydrate comme dans l'exemple 12. Rendement 70 %. Point de fusion : 167-1690C.
On répète l'exemple 14, si ce n'est qu'on remplace la 2,6-diméthylaniline par la 2,4,6-triméthylaniline. On prépare le chlorhydrate comme dans l'exemple 12. Rendement 70 %. Point de fusion : 167-1690C.
Exemple 18 9,10-diméthoxy-3-méthy1-2-mésit ylimino-2,36t7-tétrahydro- 4H-pyrimido)6,1-a) isoquinoléine-4-one
On chauffe pendant 2 heures au reflux un mélange de 0,1 g de 9,10-diméthoxy-3-méthyl-2-thio-2 ,3,6,7-tétra- hydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one et de 2 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On sépare la substance solide par filtration et on chauffe pendant 3 heures à 100-)100C avec 0,4 g de 2,4,6-triméthylaniline. On élimine l'excès de triméthylaniline par traitement du mélange réactionnel par l'éther de pétrole. On traite le résidu et on obtient le composé recherché qui cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole. Rendement 80 mg. Point de fusion : 151-1520C.
On chauffe pendant 2 heures au reflux un mélange de 0,1 g de 9,10-diméthoxy-3-méthyl-2-thio-2 ,3,6,7-tétra- hydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one et de 2 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On sépare la substance solide par filtration et on chauffe pendant 3 heures à 100-)100C avec 0,4 g de 2,4,6-triméthylaniline. On élimine l'excès de triméthylaniline par traitement du mélange réactionnel par l'éther de pétrole. On traite le résidu et on obtient le composé recherché qui cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole. Rendement 80 mg. Point de fusion : 151-1520C.
On peut également obtenir le composé recherché en faisant réagir directement la 9,10-diméthoxy-3-méthyl-2- thio-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4one avec la 2,4,6-triméthylaniline.
Exemple 19 9,10-diméthoxy-3-méthyl-2-n-butylimino-2,3,6,7-tétrahydro 4H-pyrimido(6 ,1-a) isoquinoléine-4-one
Selon le procédé de l'exemple 18, on prépare le composé recherché à partir de 9,10-diméthoxy-3-méthyl-3- thio-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine4-one et de n-butylamine. Rendement 100%. Point de fusion 120-1210C.
Selon le procédé de l'exemple 18, on prépare le composé recherché à partir de 9,10-diméthoxy-3-méthyl-3- thio-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine4-one et de n-butylamine. Rendement 100%. Point de fusion 120-1210C.
Exemple 20
Procédé général de préparation des composés de formule I à partir des composés de formules la et lb
On fait réagir le composé de formule Ia ou Ib, dans lesquelles R3 représente de préférence un radical aryle, en présence d'une base ou d'un fixateur d'acide ou d'un sel, avec un halogénure de formule générale R2X/R6X. On peut à cet effet utiliser des quantités équimolaires d'halogénure ou en excès. lia réaction peut être également conduite de préférence en présence d'un solvant décrit ci-dessus. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 à 50 heures à la température de reflux. On évapore le solvant sous pression réduite. On traite le résidu à l'eau et on extrait avec un solvant organique. On sèche l'extrait sur du sulfatede sodium anhydre et on évapore le filtrat à sec. On purifie le résidu par chromatographie et/ou on le fait cristalliser pour obtenir le composé recherché qu'on convertit éventuellement en son sel.
Procédé général de préparation des composés de formule I à partir des composés de formules la et lb
On fait réagir le composé de formule Ia ou Ib, dans lesquelles R3 représente de préférence un radical aryle, en présence d'une base ou d'un fixateur d'acide ou d'un sel, avec un halogénure de formule générale R2X/R6X. On peut à cet effet utiliser des quantités équimolaires d'halogénure ou en excès. lia réaction peut être également conduite de préférence en présence d'un solvant décrit ci-dessus. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 à 50 heures à la température de reflux. On évapore le solvant sous pression réduite. On traite le résidu à l'eau et on extrait avec un solvant organique. On sèche l'extrait sur du sulfatede sodium anhydre et on évapore le filtrat à sec. On purifie le résidu par chromatographie et/ou on le fait cristalliser pour obtenir le composé recherché qu'on convertit éventuellement en son sel.
Exemple 21 a) 9,1û-diméthoxy-3-méthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tdtrahy-
dro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one, son chlo
rhydrate et son dérivé d'iodure de méthyle, et b) 9,10-diméthoxy-2-(N-méthyl-2,4,6-triméthylanilino)-6,7
dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one ét son
chlorhydrate
On chauffe pendant 15 heures au reflux une suspension de 3,0 g de 9,10-diméthoxy-2(2,4,6-triméthylanilino)6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1a-) isoquinoléine-4-one, 15,ûg de carbonate de potassium anhydre et 45,0 ml d'iodure de méthyle. On refroidit le mélange réactionnel et on filtre.
dro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one, son chlo
rhydrate et son dérivé d'iodure de méthyle, et b) 9,10-diméthoxy-2-(N-méthyl-2,4,6-triméthylanilino)-6,7
dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one ét son
chlorhydrate
On chauffe pendant 15 heures au reflux une suspension de 3,0 g de 9,10-diméthoxy-2(2,4,6-triméthylanilino)6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1a-) isoquinoléine-4-one, 15,ûg de carbonate de potassium anhydre et 45,0 ml d'iodure de méthyle. On refroidit le mélange réactionnel et on filtre.
On concentre le filtrat sous vide. On obtient ainsi un résidu. Par chromatographie du résidu sur du gel de silice avec un mélange benzène/chloroforme(1:1) comme éludant, on obtient les-bases a) 2,3 g, point de fusion 151-1520C, et b) 0,15 g, point de fusion 175-1760C. Par une autre élution de la colonne chromatographie par du chloroforme, on obtient l'iodure de méthyle de la base a) (o, 35 g, point de fusion 221-2220C).
On prépare les chlorhydrates à partir des bases selon le procédé de l'exemple 13. On fait cri-stalliser dans un mélange dichlorométhane/éther de pétrole (point dtébul- lition 60-800C) ou dichlorométhane/acétate d'éthyle ou éthanol/éther diéthylique. Point de fusion du chlorhydrate a) : 198-2000C, du chlorhydrate-b) : 189-1910C.
Exemple 22 a) 9,10-diméthoxy-2-(N-isopropyl-2,4,6-triméthylanilino)6,7
dihydro-4H-pyrimido (6, I-a) isoquinoléine-4-one, et b) 9,10-diméthoxy-3-isopropyl-2-mésithylimino-2,3,6,7 tétrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one
A 1,5 g d'hydrure de sodium sans huile, on ajoute 5,85 g de 9,10 diméthoxy-2-(2,4,6-triméthylanilino)-6,7- dihydro-4H-pyrimino(6,1-a)isoquinoléine-4-one et 30 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange pendant 5 minutes à 1100C et on refroidit à la température ambiante. On ajoute 2,55 g d'iodure d'isopropyle et on chauffe le mélange pendant 40 heures à 1100C. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel par du méthanol et on évapore le solvant sous vide.On extrait le résidu au chloroforme, on lave l'extrait au chloroforme, à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à sec. On chromatographie le résidu et on obtient les bases recherchées.
dihydro-4H-pyrimido (6, I-a) isoquinoléine-4-one, et b) 9,10-diméthoxy-3-isopropyl-2-mésithylimino-2,3,6,7 tétrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one
A 1,5 g d'hydrure de sodium sans huile, on ajoute 5,85 g de 9,10 diméthoxy-2-(2,4,6-triméthylanilino)-6,7- dihydro-4H-pyrimino(6,1-a)isoquinoléine-4-one et 30 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange pendant 5 minutes à 1100C et on refroidit à la température ambiante. On ajoute 2,55 g d'iodure d'isopropyle et on chauffe le mélange pendant 40 heures à 1100C. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel par du méthanol et on évapore le solvant sous vide.On extrait le résidu au chloroforme, on lave l'extrait au chloroforme, à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à sec. On chromatographie le résidu et on obtient les bases recherchées.
a) point de fusion : 182-1830C et b) point de fusion : 178-1790C.
Exemple 23 a) 9,10-diméthoxy-2-(N-éthyl-2,4,6-triméthylanilino)-6,7
dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one, et b) 9,10-diméthoxy-3-éthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahy
dro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one
Procédé 1
On répète l'exemple 17, si ce n'est qu'on remplace l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle.
dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one, et b) 9,10-diméthoxy-3-éthyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahy
dro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one
Procédé 1
On répète l'exemple 17, si ce n'est qu'on remplace l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle.
Procédé 2
On ajoute 0,5 g de 9,10-diméthoxy-2-(2,4,6-triméthylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine4-one et 0,5 g de fluorure de potassium dans 10 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange pendant 1 heure à 1000C et on refroidit. On ajoute alors 0,2 g d'iodure d'éthyle et on chauffe le mélange réactionnel pendant 40 heures à 1000C. On élimine le solvant sous vide et on reprend le résidu selon le procédé décrit dans l'exemple 18.
On ajoute 0,5 g de 9,10-diméthoxy-2-(2,4,6-triméthylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine4-one et 0,5 g de fluorure de potassium dans 10 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange pendant 1 heure à 1000C et on refroidit. On ajoute alors 0,2 g d'iodure d'éthyle et on chauffe le mélange réactionnel pendant 40 heures à 1000C. On élimine le solvant sous vide et on reprend le résidu selon le procédé décrit dans l'exemple 18.
Les procédés 1 et 2 donnent les deux isomères en différentes proportions. Base libre a) point de fusion 164-165 C ; base libre b) point de fusion : 142-1430C.
Exemple 24 9210-diméthoxy-3-acétyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétrahydro- 4H-pyrimido-(6, 1-a) isoquinoléine-4-one et 9,10-diméthoxy 2(N-acétyl-2,4,6-triméthylanilino)-697-dihydro-4H-pyrimido (6,1-a) isoquinoléine-4-one
Dans une solution,refroida dans la glace, de 1,6g de 9,10-diméthoxy-4-(2,4,6-triméthylanilino)-6,7-dihydro 4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one dans 40,0 ml de chloroforme, on ajoute d'abord 1,2 ml de triéthylamine et goutte à goutte une solution de chlorure d'acétyle (0,64 ml) dans 10,0 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 2 heures. On lave la solution de chloroforme d'abord à l'eau, puis avec une solution de carbonate de sodium, puis encore une fois à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre la solution et on évapore à sec sous vide. On traite le résidu par de l'éther diéthylique et en triturant on obtient le composé recherché sous une forme solide.
Dans une solution,refroida dans la glace, de 1,6g de 9,10-diméthoxy-4-(2,4,6-triméthylanilino)-6,7-dihydro 4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one dans 40,0 ml de chloroforme, on ajoute d'abord 1,2 ml de triéthylamine et goutte à goutte une solution de chlorure d'acétyle (0,64 ml) dans 10,0 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 2 heures. On lave la solution de chloroforme d'abord à l'eau, puis avec une solution de carbonate de sodium, puis encore une fois à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre la solution et on évapore à sec sous vide. On traite le résidu par de l'éther diéthylique et en triturant on obtient le composé recherché sous une forme solide.
Rendement : 1,6 g (point de fusion o 210-2120C)(cristallisation dans un mélange dichlorométhane/éther de pétrole, de point d'ébullition : 60-800C).
Claims (10)
1.- Procédé selon les revendications 3 et 7, du brevet principal, consistant-à faire réagir un composé de formule V
selon le procédé de la revendication 7 du brevet principal et à faire réagir le composé obtenu selon la revendication 3 du brevet principal, caractérisé en ce que l'on obtient un composé de formule
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations données à la revendication 1 du brevet principal.
2.- Dérivés de pyrimido(6,1-a)isoquinoléine-4-one, de formule
dans laquelle
R1, R4 et R5 qui sont identiques ou différents, représentent lthydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, dialkylphosphinylalcoxy, acyloxy ou un halogène, deux groupes voi sins pouvant représenter ensemble un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy, et R2 et R3 qui sont identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, al kyle, un groupe amino ou alkyle substitué par un noyau carboné à 5 ou 6 chaînons contenant jusqu'à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, un groupe cycloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, dialcoxyalkyle, haloalkyle, dialkylami- noalkyle, aralkyle, acyle et aryle -éventuellement substitué, aryle désignant un radical hydrocarboné aromatique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, et R2 représente une paire d'électrons, si R6 désigne un des radicaux indiqués cidessous, ou R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un radical hétérocyclique azoté éventuellement substitué, qui peut contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène, et
R6 représente l'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, dialcoxyalkyle, haloalkyle, dialkylaminoalkyle, aralkyle, alkyle substitué par un hétérocycle, dialkylphosphinylalkyle, acyle et aryle éven tuellement substitués ainsi qu'une paire d'électrons, si
R2 représente un des radicaux indiqués ci-dessus, et leurs sels d'addition avec des acides et leur sels d'ammonium quaternaire.
3.- Composés selon la revendication 2 qui sont le chlorhydrate de la 9,1O-diméthoxy-2-tert.-butylamino-6,7- dihydro-4H-pyrimido (6,1-a) isoquinoléine-4-one > le dihydrate du chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-(2,4,6- triméthylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoqui- noléine-4-one, le chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-3-méthyl-2-mésityli- mino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinoléine4-one, le chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2(N-méthyl-2,4,6- triméthylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one, le chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-3-isopropyl-2-mési- tylimino-2,3,6,7-tétrahydro-4H-pyrimino(6,1-a) isoquineléine-4-one, le chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-(N-isopropyl-2,4,6- triméthylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoqui noléine-4-one, le chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-3-éthyl-2-mésityli- mino-2, 3,6 ,7-tétrahydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine4-one, le chlorhydrate de la 9,10-diméthoxy-2-(N-éthyl-2,4,6 triméthylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one, la 9,10-diméthoxy-5-aeétyl-2-mésitylimino-2,3,6,7-tétra- hydro-4H-pyrimido(6, I-a) isoquinoléine-4-one, la 9110-diméthoxy-2-(N-acétyl-24,6-triméthylanilino)-6,7- dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isoquinoléine-4-one.
4.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV ou III
dans lesquelles R1, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées dans la revendication 2, et X représente le soufre et Y un halogène, un radical alcoxy ou alkylthio, avec un composé de formule
dans laquelle R2 ou R3 ont les significations indiquées à la revendication 2, sauf un radical acyle, et éventuellement un acyle en un composé de formule I, dans lequel
R2, R3 ou R6 représentent un radical acyle.
5.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule Ia ou lb,
dans lesquelles R1, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées dans la revendication 2, avec un composé de formule R2X ou R6X, dans lequel R2 ou R6 représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, alkyle hétérocyclique, aralkyle, aryle ou acyle et X désigne un atome d'halogène.
6.- A titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 3, des composés de formules
III ou IV
dans lesquelles R1, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées dans la revendication 1 et X représente l'oxy- gène ou le soufre et Y un halogène, un groupe alcoxy oualkylthio, à l'exception du composé de formule TII, dans laquelle R, R4, R5 et R6 représentent l'hydrogène et X l'oxygène.
7.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule V
dans laquelle R, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées dans la revendication 2, avec un composé de formule
dans laquelle X représente l'oxygène et
Rx et RY un groupe amino, un halogène, ou un groupe alcoxy, ou RX un groupe alcoxy et RY un halogène, et éventuellement on convertit un composé de formule III dans lequel X représente l'oxygène en un composé de formule IV dans lequel
Y représente un halogène, et on alcoxyle ce composé en un composé de formule IV dans lequel Y représente un groupe alcoxy, ou éventuellement on alkyle un composé de formule
III dans lequel X représente l'oxygène, par un fluoroborate de trialkyloxonium, en un composé de formule IV dans lequel
Y représente un groupe alcoxy, ou on convertit un composé de formule III dans lequel X représente l'oxygène, en un composé de formule III dans lequel X représente le soufre et on alkyle ce composé en un composé de formule IV dans lequel Y représente un groupe alkylthio.
8.- Procédé de préparation d'un composé de formule
III selon la revendication 6, dans lequel X représente l'oxygène et R6 a la signification indiquée dans la revendication 2, caractérisé en ce qu'on alkyle ou on acyle un composé de formule III dans lequel X représente l'oxy- gène et R6 l'hydrogène.
9.- Procédé de préparation d'un composé de formule
III selon la revendication 6, dans lequel X représente le soufre et R6 un radical acyle, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule III dans lequel X représente le soufre et R6 l'hydrogène.
10.- Médicament, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7928673A FR2470130A2 (fr) | 1979-11-21 | 1979-11-21 | Derives de pyrimido (6,1-a) isoquinoleine-4-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR7928673A FR2470130A2 (fr) | 1979-11-21 | 1979-11-21 | Derives de pyrimido (6,1-a) isoquinoleine-4-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2470130A2 true FR2470130A2 (fr) | 1981-05-29 |
| FR2470130B2 FR2470130B2 (fr) | 1985-03-22 |
Family
ID=9231932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR7928673A Granted FR2470130A2 (fr) | 1979-11-21 | 1979-11-21 | Derives de pyrimido (6,1-a) isoquinoleine-4-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
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|---|---|
| FR (1) | FR2470130A2 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590197A (en) * | 1981-09-10 | 1986-05-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | 9,10-substituted 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetra-hydro-2H-pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-ones, and their use as medicaments |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2389623A1 (fr) * | 1977-05-05 | 1978-12-01 | Hoechst Ag | |
| EP0010759A2 (fr) * | 1978-11-03 | 1980-05-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyrimido-(6,1-a)-isoquinoléin-4-ones, procédé pour leur préparation et leur application dans des médicaments; intermédiaires et leur préparation |
-
1979
- 1979-11-21 FR FR7928673A patent/FR2470130A2/fr active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2389623A1 (fr) * | 1977-05-05 | 1978-12-01 | Hoechst Ag | |
| EP0010759A2 (fr) * | 1978-11-03 | 1980-05-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyrimido-(6,1-a)-isoquinoléin-4-ones, procédé pour leur préparation et leur application dans des médicaments; intermédiaires et leur préparation |
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| US4590197A (en) * | 1981-09-10 | 1986-05-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | 9,10-substituted 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetra-hydro-2H-pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-ones, and their use as medicaments |
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|---|---|
| FR2470130B2 (fr) | 1985-03-22 |
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