CH640860A5 - Verfahren zur herstellung von rifamycin-derivaten, solche derivate und deren verwendung. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von rifamycin-derivaten, solche derivate und deren verwendung. Download PDF

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CH640860A5
CH640860A5 CH421578A CH421578A CH640860A5 CH 640860 A5 CH640860 A5 CH 640860A5 CH 421578 A CH421578 A CH 421578A CH 421578 A CH421578 A CH 421578A CH 640860 A5 CH640860 A5 CH 640860A5
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CH
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rifamycin
deoxy
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thiazolo
acetyl
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CH421578A
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Renato Cricchio
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Lepetit Spa
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 4-Deoxy-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV-Derivaten der Formel
MC Me
HO.
HC
OH
M«
,NH
Meo
M«
worin R Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ri Wasserstoff oder Acetyl und Me Methyl bedeuten, sowie solche Derivate und ihre Verwendung. Sie ist in den Ansprüchen definiert.
Die Verbindung der Formel (I), worin die R-Gruppe Wasserstoff und die Ri-Gruppe Acetyl ist, entspricht dem in der US-Patentschrift Nr. 4 042 683 unter dem Namen Rifa-mycin P definierten natürlichen mikrobiologisch wirksamen Metabolit, das zusammen mit anderen natürlichen Produkten durch Fermentation der Nocardia Mediterranea-Stämme X TCC 31 064,31 065 und 31 066 erhalten wurde.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zu liefern, das die Herstellung der bekannten antibiotisch wirksamen Substanz Rifamycin P und anderer antimikrobiell wirksamer Verbindungen unter Vermeidung der Nachteile und Beibehaltung der Vorteile der bekannten Herstellverfahren erlaubt.
Das Verfahren zum Herstellen von 4-Deoxy-2'-thia-zolo[5,4-c]rifamycin SV-Derivaten ist dadurch gekenn5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
zeichnet, dass ein Moläquivalent einer Rifamycinverbindung der Formel
HO
M«
M«
MC
,HH
Meo
M«
mit 1-2 Moläquivalent einer Thioaminsäure der Formel
O
R-CH-CSH IH
I
NH2
worin R und Ridie vorstehend genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels während 2-10 Stunden bei einer zwischen Raumtemperatur und 50°C gelegenen Temperatur kondensiert wird. Eine ferner offenbarte Erfindung betrifft ein Derivat der Formel
He MC
HO Me
MC
Ht
Meo
Me worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ri Wasserstoff oder Acetyl und Me Methyl bedeuten. Die Verwendung der erfindungsge-mäss erhaltenen Verbindungen als antimikrobiell wirksamer Wirkstoff bietet Vorteile.
Die nachfolgende Beschreibung betrifft beispielsweise Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens, der erfindungsgemässen Verbindung und ihrer Verwendung, die in ihren Einzelheiten zum Teil anhand der Zeichnung näher erläutert werden. In der Zeichnung zeigen:
Fig. 1 ein Diagramm, das das Ultraviolett- und sichtbare Spektrum von Rifamycin P darstellt, wobei A Absorbenz und L die Wellenlänge in Millimicrons bedeuten, und
Fig. 2 ein Diagramm, dass das mit einem Varian LX100-
640 860
Apparat bei 100 MHz in CDCb registrierte1H NMR- oder Magnetischkernresonanzspektrum von Rifamycin P darstellt, wobei SO Ablenkeffekt und TMS Innenstandard bedeuten.
Das beschriebene Verfahren betrifft die Herstellung von 4-Deoxy-thiazoIo[5,4-c]rifamycin SV-Derivaten der Formel
MC HC
HO He-
MC
OH
Meo worin R, Ri und Me wie oben beschrieben definiert sind. Beispiele für bevorzugte ßlieder der vorstehend genannten Alkylkette sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundäres Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Äthylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl-pentyl, 2,3-Dimethylbutyl, Heptyl, 2-Äthylpentyl, 3-Äthyl-pentyl, 2-Methylhexyl, 2,3-Dimethylpentyl, 2,4 Dimethyl-pentyl, Octyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylheptyl, 4-Methyl-heptyl, 3-Äthylhexyl, 2,3,4-Trimethylpentyl, 3,4-Dimethyl-hexyl, 2-Methyl-3-äthylpentyl, Nonyl, 2-Methyloctyl, 3-Methyl-4-äthylhexyl, 3,3,4-Trimethylhexyl, 3,4,5-Trimet-hylhexyl, 4-Methyloctyl, 4-ÄthylheptyI, Decyl, 5-Methyl-nonyl, 3-Methyl-2-äthylheptyl, 1-Methylnonyl, 2,3,5-Trime-thylheptyl, 3-Methyl-4-äthylenheptyl, 2,2,3,3-Tetramethyl-hexyl, 4-Propylheptyl, 3,3-Dimethyloctyl, 4-Äthyloctyl und 2,4-Dimethyl-3-äthylhexyl.
Die Verbindungen der Formel (I), in welchen die R-Gruppe eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen und die Ri-Gruppe Wasserstoff oder Acetyl ist, haben eine antimikrobielle Wirksamkeit.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst jene Verbindungen der Formel (I), in welchen die R-Gruppe eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und Ri-Gruppe Wasserstoff oder Acetyl ist.
Eine meistbevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst jene Verbindungen der Formel (I), in welchen die R-Gruppe eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und die Ri-Gruppe Acetyl ist.
Die Verbindung der Formel (I), in welcher die R-Gruppe Wasserstoff und die Ri-Gruppe Acetyl ist entspricht, wie vorerwähnt, dem in der US-Patentschrift Nr. 4 042 683 definierten natürlichen Produkt Rifamycin P. Dieses mikrobiologisch aktive Metabolit wurde zusammen mit anderen natürlichen Produkten durch Fermentation der Nocardia Mediter-ranea-Stämme ATCC Nr. 31 064,31 065 und 31 066 erhalten. Das beschriebene Verfahren ist zum Herstellen der bekannten antibiotischen Rifamycin P brauchbar. Das beschriebene Verfahren umfasst den Verfahrensschritt der Kondensation von Rifamycin S oder des entsprechenden 25-Desacetylderivates mit einer geeigneten Thioaminosäure gemäss folgendem Schema:
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
640860
ne ne
H CO
lì
««0
HC He
He o
Ri = CHbCO — Rifamycin S Ri = H — 25-Desacetyl-rifamycin S
In der praktischen Wirklichkeit wird dieses Verfahren dadurch ausgeführt, dass ein Molaranteil von Rifamycin S oder dessen 25-Desacetylderivat in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise ein Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gelöst wird und dass ein etwa 1-2 Molaräquivalenten des Ausgangsrifamycins der Formel (II) entsprechender Anteil der Thioaminosäure der Formel (III) in die so erhaltene Lösung gegeben wird. Zwecks Begünstigung der Bildung der erwünschten Verbindung kann ferner eine etwa 2 Molaranteile des Ausgangsrifamycins der Formel (II) betragender Anteil an einer tertiären organischen stickstoffhaltigen Base in die Reaktionsmischung gegeben werden.
Beispiele für geeignete Amine sind Trimethylamin, Tri-äthylamin, Pyridin, Pycolin, Chinolin, Isochinolin und andere ähnliche Amine. Obwohl diese Amine der Lösung ein alkalines pH verleihen, hat es sich erwiesen, dass der Reaktionsablauf durch das pH des Mediums nicht beeinträchtigt wird, da zufriedenstellende Ausbeuten der Verbindung der Formel (I) sowohl unter neutralen als auch unter sauren Bedingungen erzielt wurden. Die Reaktionsmischung wird dann während 2-10 Stunden bei einer zwischen Raumtemperatur und etwa 50°C gelegenen Temperatur stehen gelassen, bis die Prüfung durch Dünnschichtchromatographie das Verschwinden vom Rifamycin S, die Gegenwart eines neuen Flecks oder Tupfens mit einem 0.8 betragenden Rf-Wert und den vom Rifamycin SV herrührenden Tupfen mit Rf = 0.05 anzeigt. Die erwünschten Endprodukte der Formel (I)
25
30
werden schliesslich gemäss herkömmlichen chemischen Verfahrensschritten gesammelt und gereinigt. Beispiele für 20 solche Verfahrensschritte sind die Eindampfung bis zur Trockne der Reaktionsmischung, die Reinigung des Rückstandes durch Kolonnenchromatographie und schliesslich die Reakristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln.
Die beschriebenen Verbindungen der Formel (I), worin R eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die 4-Deoxy-2'-alkyl-thiazolo[5,4-c]rifa-mycin SV-Derivate sind, haben, wie die nachstehend angeführte Tabelle zeigt, in vitro eine antibakterielle Wirksamkeit von breitem Spektrum sowohl gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen als auch gegen Mycobacteria. Die nachstehend angeführte Tabelle zeigt die minimalen inhibitorischen oder Hemmkonzentrationen (MIC) von bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung, 3s wobei die MIC-Werte in [ig/ml ausgedrückt sind.
Die 4-Deoxy-2'-alkyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV-Derivate der beschriebenen Verbindung sind wirksam auch gegen rifampicinresistente Staphylococcus Aureus-Stämme und haben in vivo bei peroraler und subkutaner Verabfolgung 40 eine hervorragende Wirksamkeit gegen experimentelle Infektionen durch Staphylococcus Aureus. Diese als EDso ausgedrückte Wirksamkeit in vivo beträgt etwa 0,3-1 mg/kg bei peroraler Verabreichung und etwa 0,1 -0,4 mg/kg bei subkutaner Verabreichung.
Tabelle (MIC)
Verbindung von Beispiel
Stamm 1 2 3 4 5 6 8
Staph. Aureus
0.0004
0.00078
0.00078
0.00078
0.00078
0.0012
0.02
Staph. Aureus Tour
0.00078
0.0031
0.00156
0.00156
0.001
0.0031
0.1
Strept. haemolyticus
0.012
0.0031
0.0031
0.012
0.001
0.012
0.1
Strept. faecalis
0.0062
0.0031
0.00156
0.012
0.0062
0.012
0.4
Strept. pneumoniae
0.0062
0.0062
0.00078
0.012
0.0062
0.012
0.1
Proteus vulgaris
6.25
1.56
3.12
6.25
3.12
3.12
0.78
Escherichia coli
12.5
12.5
12.5
12.5
12.5
12.5
6.25
Kleb, pneumoniae
25.0
25.0
25.0
25.0
50.0
25
12.5
Pseud. aeruginosa
12.5
25.0
12.5
12.5
12.5
12.5
12.5
Myc. Tub. H37RV
0.31
0.62
0.62
0.31
0.15
1.2
0.6
Die nachfolgenden Beispiele betreffen konkrete Ausfüh- 65 Beispiel 1
rungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens, der erfin- 4-Deoxy-2'-äthyl-thiazoIo[5,4-c]rifamycin SV
dungsgemässen Verbindung und ihrer Verwendung, die A) In eine Lösung von 7 g (0,01 Mol) Rifamycin S in 1000
näher erläutert werden. ml Äthanol wurden 2,0 g Triäthylamin und 1,0 g (0,0126
5
640 860
Mol) a-Amino-thiobutyrsäure eingegeben und die resultierende Lösung wurde während 3 Stunden bis zum vollständigen Verschwinden des Rifamycin S (Prüfung durch Dünnschichtchromatographie) bei einer etwa 36°C betragenden Temperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann bis zur Trockne konzentriert und der in 15 ml von CHCb gelöste Rückstand wurde an Silicagel unter Eluieren mit einer 99/1 (Vol./vol.) Chloroform/Methanol-Mischung Chromatographien. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, bis zur Trockne konzentriert und der in Äthylacetat gelöste Rückstand wurde unter Agitation in 150 ml Hexan geschüttet. Das auskristallisierte Präci-pitat wurde gesammelt und getrocknet. Ausbeute 2,0 g. Schmelzpunkt 160-165°C.
Elementaranalyse für C40H50N2O11S
Ber.: C 62.64; H 6.57; N 3.65; S 4.18%
Gef.: C 61.76; H 6.68; N 3.44; S 3.96%
UV- und sichtbare Absorptionsbänder
Puffer pH 7.38
X max (mu) E}ç°r
410 166
299 329
260 420
225 557
B) Die Titelverbindung wurde auch dadurch hergestellt, dass die vorstehend genannten Anteile von Rifamycin S und a-Amino-thiobutyrsäure in 1000 ml Methanol gelöst und 100 ml Phosphatpuffer pH 4.6 eingegeben wurden, wobei die resultierende Lösung während 9 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Ausbeute 28%.
Beispiele 2-8
Die folgenden 4-Deoxy-2'-alkyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV-Derivate wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1A) hergestellt, wobei eine Rifamycinverbindung der Formel (II) und eine geeignete Thioaminosäure der Formel (III) als Ausgangsmaterial verwendet wurden.
Beispiel 2
4-Deoxy-2'-methyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV, aus Rifamycin S und a-Amino-thiopropionsäure. Ausbeute 32%. Schmelzpunkt 157-160°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C39H48N2O11S
Ber.: C 62.22; H 6.42; N 3.72; S 4.26%
Gef.: C 61.03; H 6.36; N 3.61; S 4.08%
UV- und sichtbare Absorptionsbänder
Puffer pH 7.38
X max (mji.) E
I cm
408 172
297 316
257 419
Beispiel 3
4-Deoxy-2 ' -propyl-thiazolo[5,4-c]rifamyein SV, aus Rifamycin S und a-Amino-thiovaleriansäure. Ausbeute 26%. Schmelzpunkt 168-170°C.
Elementaranalyse für C41H52N2O11S
Ber.: C 63.09; H 6.66; N 3.59; S 4.11%
Gef.: C 62.15; H 6.66; N 3.46; S 3.82%
UV- und sichtbare Absorptionsbänder
Puffer 7.38
X max (mu) E^
404 176
298 353
258 455
Eine 29% betragende Ausbeute der Titelverbindung wurde auch gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 B) erhalten, wobei jedoch statt einem Phosphatpuffer pH 4.6 ein Phosphatpuffer pH 6.8 verwendet wurde.
Beispiel 4
4-Deoxy-2' -isopropyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV, aus Rifamycin S und a-Amino-3-methyl-thiobutyrsäure.
Ausbeute 28%. Schmelzpunkt 168-172°C.
Elementaranalyse für C41H52N2O11S
Ber.: C 63.09; H 6.66; N 3.59; S 4.11%
Gef.: C 62.22; H 6.72; N 3.49; S 4.02%
UV- und sichtbare Absorptionsbänder
Puffer 7.38
X max (m|j,) cm
410 162.5
299 322.4
260 421
225 544
Beispiel 5
4-Deoxy-2'-isobutyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV, aus Rifamycin S und a-Amino-4-methyl-thiovaleriansäure. Ausbeute 31%. Schmelzpunkt 170-175°C.
Elementaranalyse für C42H54N2O11S
Ber.: C 63.46; H 6.85; N 3.52; S 4.03%
Gef.: C 62.45; H 7.05; N 3.88; S 3.80%
UV- und sichtbare Absorptionsbänder
Xmax(mia,) Ej0^
410 155
299 260
260 398
225 515
Beispiel 6
4-Deoxy-2' -hexyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV, aus Rifamycin S und a-Amino-thiooctansäure. Ausbeute 27%. Schmelzpunkt 148-150°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C44H58N2O11S
Ber.: C 64.21; H 7.10; N 3.40; S 3.89%
Gef.: C 63.12; H 7.31; N 3.58; S 3.42%
UV- und sichtbare Absorptionsbänder
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
640860
Puffer pH 7.38
X max (mu) E]^m
410 143
298 278
257 356
225 427
Beispiel 7
4-Deoxy-2' -thiazolo[5,4-c]rifamycin SV,
(Rifamycin P), aus Rifamycin S und a-Aminothioessigsäure. Ausbeute 33%. Schmelzpunkt: die Verbindung schmilzt über 190°c unter Zersetzung.
Elementaranalyse für C3sH46N20nS
Ber.: C 61.77; H 6.27; N 3.79; S 4.34%
Gef.: C 60.27; H 6.35; N 3.68; S 4.19%
UV- und sichtbare Absorptionsbänder (s. Fig. 1)
Methanol 0,1 N HCl
X max (mu) E|'^m Ä,max(mjj.) E™m
408 176 416 175
350 Schulter 303 292
300 314 231 450
268 349
228 424
Infrarotspektrum
Die wichtigsten Absorptionsspitzen in Nujol befinden sich bei folgenden Frequenzen (cm-1):
3700-3200 (m, br); 3120-3080 (w); 3000-2850 (vs); 1465 (s); 1380 (br): Nujol; 1725 (m); 1640 (m, br); 1580 (m); 1520 (m); 1325 (m); 1250 (s, br); 1155 (m); 1130 (w); 1070 (m, br); 1045 (w); 975 (m); 950 (m); 920 (w); 880 (m); 805 (w); 760 (w): 730 (w).
Die Identität mit durch Fermetation erhaltenem Rifamycin P wurde auch durch das chromatographische Verhalten in verschiedenen Lösungsmittelsystemen sowie durch Massen-und NMR- oder Magnetischkernresonanzspektrometrie (Fig. 2) bestätigt.
Beispiel 8
25-Desacetyl-4-deoxy-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV, aus 25-Desacetyl-rifamycin S und a-Amino-thioessigsäure. Schmelzpunkt: die Verbindung schmilzt über 155°C unter Zersetzung.
Elementaranalyse für CjóH-mNsOioS
Ber.: C 62.05; H 6.36; N 4.02; S 4.60%
Gef.: C 61.98; H 6.32; N 4.04; S 4.56%
Das Ultraviolettspektrum ist mit jenem von Rifamycin P praktisch identisch.
Gemäss den in den vorstehenden Beispielen 1-8 beschriebenen Verfahren wurden folgende 4-Deoxy-2'-alkylthi-azoIo[5,4-c]rifamycin SV-Derivate hergestellt:
MC Me
HO,
OH
He
C-R
Me
R
Ri
1-Methylpropyl
Acetyl
Tert.-butyl
Acetyl n-Pentyl
Acetyl n-Hexyl
Acetyl
2-Äthylbutyl
Acetyl
2-Methylpentyl
Acetyl
2,2-DimethyIbutyl
Acetyl n-Heptyl
Acetyl n-Octyl
Acetyl n-Nonyl
Acetyl n-Decyl
Acetyl
Die Ausgangsthioaminosäuren der Formel (III) wurden gemäss dem von T. Wieland und K. E. Euler im Chem. Ber., 91,2305, 1958, und R. S. Dewey et al. im Journ. Org. Chem., 36,49,1971, beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Schmelzpunkte dieser Thioaminosäuren sind die folgenden:
Säure
Sp.°C
a-Amino-thiobutyr
250° Zers.
a-Amino-thiopropion
190°
a-Amino-thiovalerian
200°
a-Amino-3-methyl-thiobutyr
300°
a-Amino-4-methyl-thiovalerian
265° Zers.
a-Amino-thiooctan
290° Zers.
a-Amino-thioessig
160°
6
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
2 Blatt Zeichnungen

Claims (12)

  1. 640860
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Herstellen von 4-Deoxy-thiazolo-[5,4-c]rifamycin SV-Derivaten der Formel
    He HC
    HO
    HC'
    HC
    Meo
    0—
    Me worin R Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ri Wasserstoff oder Acetyl bedeutet und Me Methyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein Moläquivalent einer Rifamycinver-bindung der Formel
    Me He
    HO
    M«
    M«
    OH
    MC
    ,KW
    Meo mit 1-2 Moläquivalenten einer Thioaminosäure der Formel O
    II
    R-CH-CSH III
    I
    NH2
    worin R und Ri die vorstehend genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels während 2-10 Stunden bei einer zwischen Raumtemperatur und 50°C gelegenen Temperatur kondensiert wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem als organisches Lösungsmittel ein Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
  3. 3. Verbindungen der Formel
    MC MC
    HO
    MC
    OH
    MC
    HC0
    C-R
    MC
    worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff oder Acetyl und Me Methyl bedeuten.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, in welcher R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und Ri Wasserstoff oder Acetyl ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, in welcher R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und Ri Acetyl ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 3, die 4-Deoxy-2' -äthyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 3, die 4-Deoxy-2'-methyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV ist.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 3, die 4-Deoxy-2' -propyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 3, die 4-Deoxy-2'-iso-propyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV ist.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 3, die 4-Deoxy-2'-iso-butyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV ist.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 3, die 4-Deoxy-2' -hexyl-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV ist.
  12. 12. Verwendung der nach Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I als pharmakologisch aktive Bestandteile in Arzneimitteln.
CH421578A 1977-04-20 1978-04-19 Verfahren zur herstellung von rifamycin-derivaten, solche derivate und deren verwendung. CH640860A5 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
GB16333/77A GB1576886A (en) 1977-04-20 1977-04-20 Rifamycin derivatives

Publications (1)

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CH640860A5 true CH640860A5 (de) 1984-01-31

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117320703A (zh) 2020-12-04 2023-12-29 马西创投有限公司 用作药物并用于治疗肌萎缩侧索硬化症的(2s)-2-氨基硫代s戊酸

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3847901A (en) * 1972-12-22 1974-11-12 Lepetit Spa 3-alkenyl substituted rifamycin sv compounds
AR207762A1 (es) * 1973-07-25 1976-10-29 Archifar Ind Chim Trentino Procedimiento para la preparacion de 3-((4-metil-1-piperazin-1-il)-imino)-metil-rifamicina sv o rifampicina
GB1470426A (en) * 1974-08-30 1977-04-14 Lepetit Spa Rifamycins
IT1053787B (it) * 1974-10-29 1981-10-10 Pastori A Macrolidi azotati e loro preparazione
GB1478563A (en) * 1975-03-05 1977-07-06 Lepetit Spa Rifamycin derivatives
GB1486118A (en) * 1975-03-05 1977-09-21 Lepetit Spa Rifamycin derivatives
IT1048565B (it) * 1975-05-15 1980-12-20 Archifar Ind Chim Trentino Amine aromatiche
IT1056271B (it) * 1975-05-20 1982-01-30 Archifar Ind Chim Trentino Prodotti derivati dalle amine aromatiche
GB1523199A (en) * 1976-05-28 1978-08-31 Lepetit Spa Rifamycin sv derivatives
GB1523198A (en) * 1976-05-28 1978-08-31 Lepetit Spa Thiazolo-rifamycin derivatives

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