CH640864A5 - Imidazolylmethyltriphenylphosphonium salts, methods for preparing them and their further processing - Google Patents

Imidazolylmethyltriphenylphosphonium salts, methods for preparing them and their further processing Download PDF

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CH640864A5
CH640864A5 CH142378A CH142378A CH640864A5 CH 640864 A5 CH640864 A5 CH 640864A5 CH 142378 A CH142378 A CH 142378A CH 142378 A CH142378 A CH 142378A CH 640864 A5 CH640864 A5 CH 640864A5
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CH
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general formula
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trichloromethyl
compound
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CH142378A
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English (en)
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Clifford Steven Labaw
Robert Lee Webb
George Robert Wellman
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Smithkline Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

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Description

Die Erfindung betrifft Imidazolylmethyltriphenylphos-phoniumsalze, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Arzneistoffen darstellen, die als Histamin-
Hi-Antagonisten, wie Cimetidin, wirken und als Inhibitoren für die Abscheidung von Magensäure bekannt sind (vgl. US-PS 3 950 333).
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen handelt es sich um Imidazolylmethylphosphoniumsalze der allgemeinen Formel I
*1 I | X3
(X)
R i in der R eine Trichlormethylgruppe, Tribrommethylgruppe, Sulfinsäuregruppe (-SO2H) oder Carboxylgruppe (-CO2H) oder einen Carboniederalkoxyrest (-CO2R2), Ri ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das Symbol 0 einen Aryl- und/oder Alkylrest und X ein Anion bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren.
Die in den Ansprüchen 2 bis 6 genannten Verbindungen sind bevorzugt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen in der 2-Stellung jeweils eine Gruppe auf, welche die Überführung der Verbindung in das entsprechende 2-H-Imi-dazolderivat leicht ermöglicht.
Für Ri als Alkylrest ist die Methylgruppe bevorzugt.
X ist vorzugsweise ein Halogenanion, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodion. X kann aber auch ein anderes Anion bedeuten, beispielsweise ein organisches Anion, wie ein p-Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureanion, ein anorganisches Anion, wie ein Sulfat-, Phosphat oder Carbo-nation oder die Hydroxylgruppe oder ein Niederalkoxid-anion, wie die Methoxid- oder Ethoxidgruppe.
R2 (vgl. R) ist vorzugsweise ein von einem üblichen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol und n-Butanol, abgeleiteter Niederalkylrest und weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf.
Ri ist nicht kritisch und kann deshalb einen der vorgenannten Substituenten bedeuten, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Als Symbol 0 ist die Phenylgruppe bevorzugt, da Triphe-nylphosphin in der nachfolgenden Reaktionsfolge zur erneuten Verwendung leicht zurückgeführt werden kann.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können wegen ihrer basischen Wirkung am Imidazolring mit Säuren in entsprechende Salze überführt werden. Dabei sind die Salze mit starken Mineralsäuren, wie mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, bevorzugt. Diese Salzbildung erfolgt in üblicher Weise. In bestimmten Fällen, wie bei der Herstellung des 2-Carbonsäureesters oder der 2-Carbonsäure der erfindungsgemässen Verbindungen, wird in situ eine Säure gebildet, welche dann zum entsprechenden Salz der erfindungsgemässen Verbindungen führt. Bei hohen Temperaturen und in trockener Atmosphäre, wie sie bei bestimmten der nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden, werden die Salze durch die Wärme in die entsprechenden Basen überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Trichlormethyl-, Tribrommethyl oder Sulfinsäuregruppe, X Chlor oder Brom bedeuten und Ri und das Symbol 0 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, werden durch Umsetzen von Trichloracetamidin, Tribromacetamidin oder Formamidinsulfinsäure der allgemeinen Formel II
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R'
I
^C\
HN^ NH2 (II)
in der R' eine Trichlormethyl-, Tribrommethyl- oder Sulfinsäuregruppe bedeutet, mit dem entprechenden ß-Acylvinyl-phosphoniumbromid oder -chlorid, der allgemeinen Formel III
03P®-CH=CH-CORiX® (III)
in der Ri, 0 und Xe die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt. Entsprechende Ausgangsverbindungen und deren Umsetzungen sind in Synthesis Bd. 11 (1974), S. 775, und in Phosphorus, Bd. 2 (1972), S. 24, beschrieben. Die auf dem einschlägigen Gebiet nicht bekannten Triphenyl-ß-acylvinyl-phosphoniumhalogenide werden durch Umsetzen eines Halogenvinylalkylketons oder Halogenvinylphenylketons mitTriphenylphosphin erhalten. Wenn Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die entsprechenden Triphenyl-ß-for-mylvinylphosphoniumhalogenide durch Oxidation des entsprechenden ß-Halogenallylalkohols und nachfolgendes Umsetzen mit Triphenylphosphin hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest oder eine Carboxylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, dass man das entsprechende 2-Trihalogenmethyl-4-triphenylphospho-niumimidazol der allgemeinen Formel I mit Methanol oder Ethanol, zum entsprechenden Ester oder mit Wasser zur entsprechenden Carbonsäure umsetzt, wobei im allgemeinen ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, kann jedoch auch bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Sehr oft verläuft die Reaktion rasch, sie kann jedoch auch über Nacht erfolgen. In einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetoniltril, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat und Tetrahy-drofuran, können der entsprechende Alkohol oder Wasser in der äquivalenten Menge, in Überschuss oder Unterschuss eingesetzt werden. Es werden sehr hohe Ausbeuten, häufig eine quantitative Ausbeute, eines reinen Produkts erhalten.
Vorzugsweise wird die als Zwischenprodukt erhaltene Tri-halogenmethylverbindung nicht isoliert. Beispielsweise wird Trichloracetamidin mit Triphenyl-ß-acetylphenylphosphoni-umbromid oder -chlorid in methanolischer Lösung bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt. Die dabei gebildete 2-Trihalogenmethylverbindung wird unmittelbar mit Methanol in die entsprechende 2-Carbomethoxyverbin-dung überführt. Auf ähnliche Weise können andere Carbo-alkoxyverbindungen erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Sulfinsäuregruppe, Carboxylgruppe oder einen Carboniederalkoxyrest bedeutet, werden durch Stehenlassen oder Erhitzen bis zur Beendigung der Gasentwicklung durch Schwefeldioxid oder Kohlendioxid in die entsprechenden 2-H-Verbindungen umgewandelt. Dabei können Temperaturen von etwa -10 bis 250°C angewandt werden. Beispielsweise zersetzen sich die entsprechenden Sulfinsäurederivate sehr rasch im unteren Temperaturbereich, beispielsweise bei etwa -10 bis 120°C, während für die 2-Carboalkoxy- und die 2-Carboxy verbin düngen die entsprechende Temperatur bei 150 bis 250°C, vorzugsweise bei 170 bis 200°C, liegt. Im allgemeinen liegt die Zersetzungstemperatur der Carboxyverbin-dungen beim Schmelzpunkt der Verbindung oder darüber. Tiefere Temperaturen können bei Zugabe von fein gemahlenen Metallsalzen oder anderen Metallverbindungen oder
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Metallen, wie Kupferpulver oder Kupferoxid, angewandt werden.
Bei der Zersetzung der 2-Sulfinsäureverbindungen wird Schwefeldioxid freigesetzt. Falls die Bildung dieses Gases unerwünscht ist, kann der Reaktionsweg über die entsprechende Carboxylverbindung gewählt werden, wobei die Ausbeuten gut sind und keine schädlichen Gase gebildet werden.
-CH2?©03 X©
Die Verbindungen der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel IV, die aus den erfindungsgemässen Verbindungen als Zwischenprodukte hergestellt werden können, sind wertvolle Verbindungen zur Herstellung von Histamin-s H2-Antagonisten, wie Cimetidin, gemäss nachfolgendem Reaktionsschema:
Ri
N .
S© CH2CH2T£?.3
-CH ■y SCK9 CH^uiR-
(IV)
(V) •
In diesem Reaktionsschema haben Ri, Xe und das Symbol 0 die vorstehende Bedeutung. R3 stellt ein Wassertoffatom oder die Gruppe
NCN
II
-C-NHCH3
dar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind in der US-PS 3 950 333 beschrieben.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Suspension von 11,0 g (0,1 Mol) Formamidinsulfin-säure in 250 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird mit 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffbildung werden dem Gemisch 36,5 g (0,1 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 10 Minuten auf eine Temperatur von 100°C erhitzt, um die Abspaltung des Schwefeldioxids zu vervollständigen. Nach dem Abkühlen wird das Dimethylsulfoxid abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 ml eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (1:1) gelöst. Nach dem Filtrieren der Lösung wird das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 20 g (50% d. Th.) [(5-Me-thylimidazolyl)-4-methyl]-triphenylphosphoniumchlorid vom F. 223 bis 225°C.
Die 2-Sulfinoderivate sind besonders wertvoll, da sie wegen ihrer leichten Abspaltung von Schwefeldioxid ohne Isolierung eingesetzt werden können.
Beispiel 2
3,65 g (0,01 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphonium-chloridund 1,1 g (0,01 Mol) Formamidinsulfinsäure werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 2,14g(0,01 Mol) l,8-Bis-(dimethylamino)-naphthalin wird das Gemisch auf eine Temperatur von 80°C erhitzt, um die Abspaltung von Schwefeldioxid zu vervollständigen. Nach dem Abkühlen, Abdestillieren des Dimethylsulfoxids, Ausfällen der anorganischen Salze mit Chloroform, Filtrieren, Eindampfen zur Trockene und Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton wird eine im wesentlichen quantitative Ausbeute von [(5-Methyl-
s©ce2ch,nei3
imidazolyl)-4-methyl]-triphenylphosphoniumchlorid vom F. 2s 227 bis 229°C erhalten.
Beispiel 3
Eine Lösung von 20,6 g (0,05 Mol) Triphenyl-ß-acetylvi-nylphosphoniumbromid und 6,0 g (etwas mehr als 0,05 Mol) 3o Formamidinsulfinsäure in 100 ml Dimethylsulfoxid wird tropfenweise unter Rühren mit 7,6 g (0,05 Mol) 1,5-Diazabi-cyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU) versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten auf eine Temperatur von 80°C erhitzt, um die Zersetzung zu vervollständigen. Nach dem Abdestillieren des 35 Dimethylsulfoxids wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, und die anorganischen Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 80% d. Th. [(5-Methylimidazolyl)-4-40 methyl]-triphenylphosphoniumbromid.
Beispiel 4
Eine Lösung von 8,0 g (0,019 Mol) Triphenyl-ß-acetylvi-45 nylphosphoniumbromid in einer minimalen Menge (etwa 100 ml) von wasserfreiem Acetonitril wird in einer Portion mit 4,0 g (0,025 Mol) Trichloracetamidin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert. Ausbeute 8,0 g (76% d. Th.) so [(2-Trichlormethyl)-5-methylimidazolyl)-4-methyl]-triphe-nylphosphoniumbromid vom F. 155 bis 157°C.
15,0 g (0,027 Mol) des genannten Phosphoniumbromids werden in 150 ml Methanol eingetragen. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der pH-Wert des Reak-55 tionsgemisches beträgt etwa 1. Das Gemisch wird auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt, und das feste Produkt wird abfiltriert. Man erhält 12,0 g (89% d. Th.) [(2-Carbo-methoxy-5-methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenylphos-phoniumbromid vom F. 168 bis 170°C.
60 Das erhaltene Phosphoniumsalz wird bis zu seinem Schmelzpunkt (etwa 170°C) erhitzt und bei dieser Temperatur bis zur Beendigung der Gasentwicklung gehalten. Nach dem Abkühlen wird das feste Produkt mit Chloroform behandelt. Man erhält [(5-MethylimidazoIyl)-4-methyI]-tri-65 phenylphosphoniumbromid.
Durch entsprechenden Einsatz von Ethanol, Isopropanol oder Butanol werden bei der beschriebenen Umsetzung die entsprechenden Ethyl-, Isopropyl- oder Butylester erhalten.
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Beispiel 5
Ein Gemisch aus 36 g (0,1 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinyl-phosphoniumchlorid und 16,1 g (0,1 Mol) Trichloracetamidin in 200 ml Methanol wird 1 Stunde gerührt. Nach dem Erhitzen der Lösung bis zur Rückflusstemperatur wird unmittelbar abgekühlt, und das Methanol abdestilliert. Es hinterbleiben 50 g [(2-Methoxycarbonyl-5-methylimida-zolyl)-4-methyl]-triphenylphosphoniumchlorid-hydrochlorid in Form eines hellgelben Produkts vom F. 170°C (Zers.). Das erhaltene Phosphoniumchlorid wird bei einer Temperatur von 170°C bis zur Beendigung der Gasentwicklung erhitzt, dann abgekühlt und mit Chloroform behandelt. Man erhält [(5-MethylimidazolyI)-4-methyl]-triphenylphosphonium-chlorid.
In entsprechender Weise wird unter Einsatz von 41 g des Phosphoniumbromids und 16,1 g Trichloracetamidin das entsprechende Hydrobromid erhalten.
Durch entsprechenden Einsatz äquivalenter Mengen Tribromacetamidin erhält man [(2-Tribrommethyl-5-methylimi-dazolyl-4-methyl]-triphenylphosphoniumbromid, das durch weitere Umsetzung mit Methanol zur gleichen 2-Carbome-thoxy- und 2-H-Verbindung führt.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 4,7 g (0,01 Mol) Triphenyl-ß-benzoylvi-nylphosphoniumbromid und 1,6 g (0,01 Mol) Trichloracetamidin in 40 ml Methanol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch bis zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Man erhält 6,1 g [(5-Phenyl-2-carbomethoxyimidazolyl)-4-methyl]-tri-phenylphosphoniumbromidhydrochlorid in Form des Monohydrats vom F. 175°C (Zers.) in quantitativer Ausbeute.
Beispiel 7
Eine Suspension von 5,0 g (0,001 Mol) [(2-Trichlor-methyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenyl-phosphoniumchlorid in 2 ml Acetonitril wird mit 11 ml (0,01 Mol) Wasser versetzt. Die Reaktion verläuft exotherm. Die festen Stoffe gehen in Lösung. Als Niederschlag bildet sich [(2-Carboxy-5-methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenylpho-sphoniumchlorid-hydrochlorid-dihydrat vom F. 170°C (Zers.).
Durch längeres Erhitzen der erhaltenen Carbonsäure auf ihren Schmelzpunkt oder darüber wird unter Abspaltung von Kohlendioxid [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenyl-phosphoniumbromid-hydrochlorid vom F. 240°C erhalten.
Beispiel 8
7,3 g (0,05 Mol) ß-Pivaloylvinylchlorid und 8,1 g (0,05 Mol) Triphenylphosphin werden in 100 ml Benzol gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, filtriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Es hinterbleiben 12 g eines weissen Pulvers vom F. 193 bis 195°C.
Eine Lösung von 8,16 g (0,02 Mol) Triphenyl-ß-pivaloylvi-nylphosphoniumbromid in 50 ml Methanol wird unter Rühren mit 3,22 g (0,02 Mol) Trichloracetamidin versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 11,32 g eines weissen Feststoffs hinterbleiben. Dieser wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird zur Abtrennung unlöslicher Bestandteile filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 9,6 g (91% d. Th.) [(4-tert.-Butyl-2-carbomethoxyimida-zolyl)-5-methyl]-triphenylphosphoniumchlorid in Form eines weissen Feststoffs vom F. 120°C (Zers.).
Beispiel 9
9 g der gemäss Beispiel 8 erhaltenen Verbindung werden 15 Minuten auf eine Temperatur von 180 bis 190°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird abgekühlt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält [(4-tert.-Butylimidazolyl)-5-methyl]-tri-phenylphosphoniumchlorid vom F. 134 bis 137°C (Zers.).
Beispiel 10
Eine 0,25 g Natriumhydrid enthaltende Suspension von
I,1g (0,01 Mol) Formamidinsulfinsäure in 20 ml Dimethylsulfoxid wird in einer Portion unter Rühren mit 4,11 g (0,01 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumbromid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und dann eine weitere Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,99 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes von Cysteamin (hergestellt durch Zugabe von zwei Äquivalenten Natriummethoxid zu Cysteamindihydro-chlorid) in 10 ml Methanol versetzt und dann 4 Stunden auf eine Temperatur von 70 bis 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit dem doppelten Volumen Wasser verdünnt. Nach dem Abfiltrieren des Triphenylphosphins wird das Filtrat mit 100 ml Toluol und mit zwei Portionen Chloroform von je 100 ml extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 4-(2-Aminoethyl)-thiomethyl-5-methylimidazol in 45prozen-tiger Ausbeute.
a) Eine Lösung von 17,0 g der erhaltenen Verbindung und
II,2 g N-Cyan-N',S-dimethylisothioharnstoff in 500 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird an einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Verwendung von Acetonitril als Elutionsmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch aus Acetonitril und Diethyl-ether umkristallisiert. Man erhält N-Cyan-N'-methyl-N"-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyl]-guanidin vom F. 141 bis 142°C.
b) Eine Lösung von 20,0 g Dimethyl-N-cyanimidodithio-carbonat in Ethanol wird bei Umgebungstemperatur unter Rühren langsam mit einer Lösung von 34,4 g 4-(2-Amino-ethyl)-thiomethyl-5-methylimidazol in Ethanol versetzt. Durch Abfiltrieren wird N-Cyan-N'-[2-(5-methyl-4-imida-zolylmethylthio)-ethyl]-S-methylisothioharnstoff vom F. 148 bis 150°C erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit kaltem Wasser digeriert. Man erhält einen Feststoff, der nach dem Abfiltrieren und zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanolether einen Festpunkt von 148 bis 150°C aufweist.
Eine Lösung von 10,1 g N-Cyan-N'-[2-(5-methyl-4-imida-zolylmethylthio)-ethyl]-S-methylisothioharnstoff in 30 ml Ethanol wird mit 75 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2Vi Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch aus Isopropanol und Petrolether umkristallisiert. Man erhält N-Cyan-N'-methyl-N"-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyl]-guanidin vom F. 141 bis 143°C.
Beispiel 11
Eine Lösung von 10,4 g (0,1 Mol) Chlorvinylmethylketon in 250 ml Benzol wird mit 20,2 g (0,1 Mol) Tri-n-butylphos-phin versetzt. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Gemisch abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält Tri-n-butyl-ß-ace-tylvinylphosphoniumchlorid.
In entsprechender Weise wird unter Einsatz von Triethyl-phosphin Triethyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid hergestellt.
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In entsprechender Weise werden durch Umsetzen äquivalenter Mengen von Tri-n-butyl-ß-acetylvinylphosphoni-umchlorid oder Triethyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid mit Formamidinsulfinsäure oder Trichloracetamidin [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]-tri-n-butylphosphonium-chlorid und [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]-triethyIphos-phoniumchlorid sowie die entsprechenden 2-Trichlormethyl-und 2-Carbomethoxy-Verbindungen hergestellt.
Durch Umsetzen von [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]-tri-n-butylphosphoniumchlorid oder [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]-triethylphosphoniumchlorid mit Cysteamin in Anwesenheit von Natriummethoxid oder Natriumhydrid wird4-(2-Aminoethyl)-thiomethyl-5-methylimidazol erhalten.
Beispiel 12
Eine Lösung von 12,23 g (0,13 Mol) Cysteamin in 100 ml Methanol wird mit 46,5 ml einer 25gewichtsprozentigen Natriummethoxidlösung versetzt. Nach zehnminütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch mit 0,1 Mol [(5-Methylijnidazol)-4-methyl]-triphenylphosphonium-bromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann mit dem doppelten Volumen Eiswasser verdünnt und gerührt. Das ausgefallene Triphenyl-phosphin wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden gétrocknet und eingedampft. Man erhält 4-(2-Aminoethyl)-thiomethyl-5-methylimidazol.
Andere substituierte Triphenylphosphoniumsalze, wie Halogenide oder Hydroxide, können in ähnlicher Weise in entsprechende Thioamine überführt werden.
s Beispiel 13
35 ml einer 25prozentigen methanolischen Natriummethoxidlösung in 250 ml Methanol werden bei Umgebungstemperatur rasch unter Rühren mit einer Lösung von 48,3 g (0,1 Mol) [(5-Methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenylphosphoni-lo umbromid in 250 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Nach dem Verdünnen mit 900 ml Wasser wird das Triphenylphosphin abfiltriert. Das wässrige Filtrat wird zweimal mit 150 ml Benzol und dann dreimal mit is jeweils 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 4-Methoxymethyl-5-methylimidazol.
20 Beispiel 14
4,5 g (0,03 Mol) der gemäss Beispiel 13 erhaltenen Verbindung in Form des Hydrochlorids und 3,4 g (0,03 Mol) Cysteaminhydrochlorid werden in einer minimalen Menge Essigsäure gelöst. Nach 18stündigem Erhitzen unter Rück-2s fluss wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Man erhält 5,8 g (80% d. Th.) 4-(2-Aminoethyl)-thiomethyl-5-methylimidazoldihydrochlorid in Form des Thioaminsalzes.
B

Claims (14)

  1. 640864
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Imidazolylmethyltriphenylphosphoniumsalze der allgemeinen Formel I
    R-,
  2. CH.,P®0, ^
    (I)
    N
    NH
    in der R eine Sulfinsäuregruppe -SO2H, Trichlormethyl-gruppe, Tribrommethylgruppe, Carboxylgruppe oder einen Carboniederalkoxyrest, Ri ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-gruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das Symbol 0 einen Aryl- und/oder Alkylrest bedeutet,
    sowie Xs ein Anion darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
  3. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Carbomethoxygruppe bedeutet.
  4. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Methylgruppe bedeutet.
  5. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eineTrichlormethylgruppe und Ri eine Methylgruppe bedeuten.
  6. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Carbomethoxygruppe und Ri eine Methylgruppe bedeuten.
  7. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Xe ein Chlor- oder Bromion bedeutet.
  8. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia in der R" eine Carboxylgruppe oder einen Carboniederalkoxyrest bedeutet und Ri, das Symbol 0 und Xe die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphoniumimidazol der allge-5 meinen Formel Ia in der R' eine Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppe bedeutet und Ri, das Symbol 0 sowie X9 wie in Anspruch 7 definiert sind mit Wasser bzw. einem Niederalkanol umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt. 10 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib in der R" einen Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest und Xe ein Chlor- oder Bromion darstellen, herstellt.
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, 15 dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib in der
    R" einen Carbomethoxyrest und Ri eine Methylgruppe darstellen ab einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia in der R' eine Trichlormethylgruppe bedeutet, herstellt.
  10. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenn-
    20 zeichnet, dass man Methanol im Überschuss einsetzt und die Umsetzung bei einer Temperatur durchführt, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegt.
  11. 12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen 25 Formel Ic zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    30
    ch
    ,p®03xe
    CH2Î%3 ÎP
    nh
    (IV)
    n nh
    , (Ia)
    h in der R' eine Trichlormethyl-, Tribrommethyl oder Sulfinsäuregruppe bedeutet und Ri, das Symbol 0 und Xe die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amidin der allgemeinen Formel II
    in der Xe ein Chlor- oder Bromion darstellt sowie Ri und das Symbol 0 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass 40 man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic
    R,
    (tp
    CH2PU03
    (Ic)
    r'
    45
    N
    HN'
    \
    (ii)
    NH
    R"1
    NH2
    in der R' eine Trichlormethyl-, Tribrommethyl- oder Sulfinsäuregruppe bedeutet, mit einem trisubstituierten ß-Acylvi-nylphosphoniumhalogenid der allgemeinen Formel III
    03P®-CH=CH-CORiXe
    (III)
    in der Ri, das Symbol 0 und Xe die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  12. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib in der R'" eine Sulfinsäure- oder Carboxylgruppe oder einen
    50 Carboniederalkoxyrest darstellt und Ri, Xe und das Symbol 0 die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines ihrer Salze solange stehen lässt oder erhitzt, bis die Bildung des entwickelten Gases beendet ist.
  13. 13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekenn-
    55 zeichnet, dass man die Umsetzung in der Weise durchführt, dass Ri eine Methylgruppe und R'" eine Carbomethoxygruppe bedeuten, sowie eine Temperatur von 170 bis 250°C eingehalten wird.
  14. 14. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekenn-
    60 zeichnet, dass man die trockene Ausgangsverbindung bis zu ihrem Zersetzungspunkt oder darüber erhitzt.
    ch2p®03
    n;
    nh
    (Ib)
    r»
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