CH641049A5 - Langzeitpraeparat fuer die veterinaermedizin, zur allmaehlichen abgabe von wirkstoffen im pansen. - Google Patents

Langzeitpraeparat fuer die veterinaermedizin, zur allmaehlichen abgabe von wirkstoffen im pansen. Download PDF

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CH641049A5
CH641049A5 CH633078A CH633078A CH641049A5 CH 641049 A5 CH641049 A5 CH 641049A5 CH 633078 A CH633078 A CH 633078A CH 633078 A CH633078 A CH 633078A CH 641049 A5 CH641049 A5 CH 641049A5
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Description

Die Erfindung betrifft daher ein Langzeitpräparat für die Veterinärmedizin, insbesondere für Wiederkäuer, in Form eines Flächengebildes aus einem wasserunlöslichen Polymerisat, in welchem mindestens ein wasserlöslicher Wirkstoff dispergiert ist, wobei das Polymerisatflächengebilde auf eine Grösse, welche die orale Verabreichung erlaubt, zusammendrückbar, -rollbar oder -faltbar ist und sich im Pansen unter allmählicher Freigabe des (der) Wirkstoffe(s) ausdehnt bzw. zur Anfangsdimension des Flächengebildes zurückbildet.
Der Ausdruck «wasserlöslicher Wirkstoff» bedeutet einen Wirkstoff mit einer Löslichkeit in Wasser bei 39 °C von nicht unter 0,1, vorzugsweise von 1 g/100 ml Lösung.
Der Ausdruck «wasserunlösliches Polymerisat» bedeutet ein Polymerisat mit einer Löslichkeit in Wasser bei 39 °C von nicht über 0,001 g/100 ml Lösung.
Das Flächengebilde kann aus jedem wasserunlöslichen inerten Polymerisat hergestellt werden, das genügend elastisch ist, so dass das Flächengebilde in eine für die orale Verabreichung geeignete Grösse zusammendrückbar, -roll-bar oder -faltbar ist und sich im Pansen zu einer offenen Gestalt ausdehnt. Das Flächengebilde muss in dieser offenen Gestalt so gross sein, dass sie eine Regurgitation verhindert.
Besonders geeignete Flächengebilde können aus Äthy-len-Vinylacetat-Copolymerisat hergestellt werden und enthalten etwa 10 bis 60% Vinylacetat.
Die Grösse und die Gestalt dieser Flächengebilde hängt natürlich von den zu behandelnden Wiederkäuern ab. So haben z.B. Folien oder Platten für Schafe eine Dicke von 1 bis
3 mm, eine Länge von 5 bis 8 cm und eine Breite von 3 bis 5 cm, solche für Rinder entsprechend eine Dicke von 2 bis
4 mm, eine Länge von 7 bis 10 cm und eine Breite von 4 bis 7 cm.
Für das erfindungsgemässe Langzeitpräparat ist jeder Wirkstoff geeignet, der genügend wasserlöslich und mit dem Polymerisat, in dem er dispergiert ist, verträglich ist. Geeignete Wirkstoffe sind z.B. Helminthagoga, wie Morantel, Py-rantel, Tetramisol, Levamisol1, Butamisol2, Nitramisol3, Di-äthylcarbabamazin4 und deren Salze, Salze von Nitroxynil, wie das N-Äthylglucaminsalz. Auch Piperazin und dessen Salze können verwendet werden.
Als Helminthagoga besonders geeignet für das erfindungsgemässe Präparat sind Morantel, Pyrantel, Tetramisol und Levamisol1 sowie deren Salze.
Bevorzugte Helminthagoga sind Morantel oder dessen Salz, wie Salze mit organischen Säuren, wie das Citrat oder Tartrat, und Levamisol und dessen Salz, wie das Hydro-chlorid.
Andere geeignete Wirkstoffe für das erfindungsgemässe Langzeitpräparat sind Insektizide, Methaninhibitoren, Mittel gegen Kokzidiose, Vitamine, mineralische Zusatzmittel, wie Kupfer, Selen, Kobalt oder Magnesium, oder Wachstumsbeschleuniger.
Das Flächengebilde darf nicht so viel Wirkstoff enthalten, dass es seine Elastizität verliert. Das heisst der (die) Wirkstoff(e) machen 30 bis 75 Gewichtsprozent, insbesondere 40 bis 65 Gewichtsprozent, z.B. 60 Gewichtsprozent, des Flächengebildes aus.
1 L-(—)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo-[2,l-b]-thiazol
2 (—)-6-(m-[Isobutylcarbamoyl]-phenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imida-zo-[2,l-b]-thiazol
3 (—)-(2,3,5,6-Tetrahydro-6-(m-nitrophenyI)-imidazo-[2,l-b]-thiazoI
i N,N-Diäthyl-4-methyl-1 -piperazincarbonsäureamid
Unter der Voraussetzung, dass das Flächengebilde ihre wichtigen physikalischen Eigenschaften behält, hängt die Menge des (der) Wirkstoffe(s) von der Zeit, die für die Langzeittherapie notwendig ist, der Art des (der) Wirkstoffe(s) und der zu behandelnden Tierart ab. Diese Mengen können durch einfache Versuche bestimmt werden; z. B. wurde festgestellt, dass Morantelcitrat in einer Menge von 2 bis 4 g für Schafe und von 5 bis 10 g für Rinder geeignet ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge-mässen Langzeitpräparats ist das Flächengebilde mit einem Film aus einem wasserunlöslichen Polymerisat überzogen. Dieses Polymerisat besteht vorzugsweise aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat.
Durch diesen das Flächengebilde bedeckenden Film kann die Geschwindigkeit mit der der (die) Wirkstoff(e) abgegeben werden, variiert werden.
Der Film kann einen durch Wasser abbaubaren Füllstoff enthalten, um die Freigabeeigenschaften des Flächengebildes weiter zu verändern. Im Pansen wird der z. B. wasserlösliche und/oder bioabbaubare Füllstoff allmählich zu Röhren und Kanälen abgebaut und verbindet die freie Oberfläche des Films mit der Oberfläche des Flächengebildes. Die Pansen-flüssigkeit kann dann in diese Poren eindringen und aus der Folie bzw. Platte den (die) Wirkstoff(e) auslaugen. Zur gleichen Zeit wird der Wirkstoff aus nichtüberzogenen Teilen des Flächengebildes kontinuierlich durch die Pansenflüssig-keit ausgelaugt.
Somit ist ersichtlich, dass die Freigabeeigenschaften nach Wunsch verändert werden können durch Variieren der Oberfläche des überzogenen Flächengebildes, der Dicke des Films und der Menge an abbaubarem Füllstoff im Film.
Zweckmässigerweise bedeckt der Film beide Oberflächen des Flächengebildes und nicht deren Kanten. Auf diese Weise wird relativ schnell eine sofortige Abgabe des Wirkstoffs von den Kanten und eine relativ langsame Freisetzung durch die überzogenen Oberflächen erreicht.
Zweckmässigerweise macht der abbaubare Füllstoff 20 bis 60 Gewichtsprozent, insbesondere 30 bis 50 Gewichtsprozent, des Films aus. Geeignete Füllstoffe für das erfindungsgemässe Langzeitpräparat sind Stärke und Lactose, wobei Stärke bevorzugt ist.
Die Dicke des Films beträgt zweckmässigerweise 0,1 bis 0,5 mm, insbesondere 0,2 bis 0,4 mm.
Vorzugsweise ist das erfindungsgemässe Langzeitpräparat dadurch gekennzeichnet, dass die Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat-Folie eine Dicke von 1,0 bis 1,5 mm hat und 60% Morantelcitrat enthält, und dass der beide Oberflächen der Folie bzw. Platte bedeckende Film eine Dicke von 0,2 bis 0,4 mm hat und 35 bis 40% Stärke enthält.
Die Freigabeeigenschaften des erfindungsgemässen Langzeitpräparats können durch Löcher in den Flächengebilden weiter verändert werden. Es wurde jedoch festgestellt, dass die besten Ergebnisse ohne derartige Löcher erzielt werden.
Das für die orale Verabreichung notwendige Zusammendrücken des erfindungsgemässen Langzeitpräparats kann durch den Hals des Tieres selbst erfolgen. Normalerweise wird das Präparat jedoch mit einer Vorrichtung versehen, die das Präparat in der für eine orale Verabreichung geeigneten Grösse hält. Diese Vorrichtung ist so beschaffen, dass sie im Pansen schnell entfernt wird, damit sich das Flächengebilde im Pansen schnell entfalten kann. Jede Vorrichtung, die leicht aufgelöst, zerstört, zerrissen oder auf andere Weise im Pansen entfernt werden kann, ist für diesen Zweck geeignet, z. B. ein Gelatinestreifen, ein Gelatineband, Papierstreifen, die mit einem wasserlöslichen Klebstoff versehen sind, und wasserlösliches Papier.
Das erfindungsgemässe Langzeitpräparat wird zweck5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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65
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mässigerweise durch Falten oder Rollen des Flächengebildes in die für die orale Verabreichung geeignete Grösse gebracht.
Das zusammengedrückte, gerollte oder gefaltete erfindungsgemässe Langzeitpräparat kann mit einem wasserlöslichen Überzug aus Kunststoff überzogen sein, um seine Beschaffenheit zu verbessern, die Verabreichung zu erleichtern und die Lagerstabilität zu erhöhen. Natürlich kann gegebenenfalls dieser Überzug selbst den nötigen Zusammenhalt gewährleisten.
Das erfindungsgemässe Langzeitpräparat wiegt zweckmässigerweise etwa 5 bis 10 g für Schafe und etwa 6 bis 20 g für Rinder.
Das erfindungsgemässe Langzeitpräparat gewährleistet eine langsame Freigabe des (der) Wirkstoff(e) im Pansen und vermindert somit die Anzahl der notwendigen Dosen für eine wirkungsvolle Kontrolle oder Prophylaxe von Krankheiten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Langzeitpräparats das dadurch gekennzeichnet ist, dass man den oder die Wirkstoffe in dem Polymerisat dispergiert. Das kann man dadurch erreichen, dass man ein vorgebildetes Polymerisat erweicht und mit dem Wirkstoff (den Wirkstoffen) vermischt. So kann man z. B. einen Polymerisatstreifen durch eine Walzenmühle laufen lassen, die auf eine genügend hohe Temperatur erwärmt wird, um das Polymerisat zu erweichen, den Wirkstoff jedoch nicht zu zersetzen. Der Wirkstoff wird dann gleichmässig auf den Walzenspalt der Mühle gegeben, der Polymerisatstreifen läuft solange durch die Mühle, bis die notwendige Zusammensetzung erreicht ist. Der Streifen wird dann in eine Folie bzw. Platte der gewünschten Abmessungen geformt, zweckmässigerweise geschnitten. Gegebenenfalls kann man den Streifen zuerst in die gewünschte Dicke heiss pressen, z.B. zwischen zwei polierten Stahlplatten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden das Flächengebilde und der Film in der gewünschten Anordnung in einer Presse miteinander erhitzt. Das Polymerisat und der Film können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Fig. 1 zeigt eine perspektivische Darstellung eines erfindungsgemässen Langzeitpräparats und Fig. 2 die perspektivische Darstellung des in Fig. 1 dargestellten Präparats in der für die orale Verabreichung geeigneten Form.
Das Langzeitpräparat der Fig. 1 besteht aus einem Flächengebilde 1, die 65% Morantel-citrat und 35% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat enthält. Diese Folie 1 ist etwa 1 mm dick, 4 cm breit und 6 cm lang. Die Folie 1 ist mit 2 Filmen 2 überzogen, wobei jeder Film 50% Lactose und 50% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat enthält und etwa 0,3 mm dick ist. Die Kantenoberflächen 3 der Folie 1 sind nicht mit Film überzogen.
Fig. 2 zeigt das Langzeitpräparat in einer für die Verabreichung an Schafe geeigneten aufgerollten Form, die durch einen Papierstreifen 4, der mit einem wasserlöslichen Klebstoff versehen ist, zusammengehalten ist. Nach der oralen Verabreichung an das Schaf löst sich der Papierstreifen unter der Wirkung der Pansenflüssigkeit ab, das Präparat dehnt sich dank seiner Elastizität in eine praktisch flache Gestalt aus und verhindert die Regurgitation.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Präparate in Form einer einfachen Folie
Zur Herstellung einer Folie, die 50% Morantel-citrat und 50% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat enthält, werden 50 g Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vi-nylacetat-Gehalt von 18,21% auf eine Zweiwalzenmühle
(25 x 7 cm) gegeben. Sobald das Produkt als glatte Folie erscheint, werden auf den Walzenspalt 50 g Morantel-citrat in Pulverform allmählich zugegeben. Die Folie wird geschnitten und zur Gewährleistung der Einheitlichkeit einige Male 5 durchlaufen gelassen. Die Maschine wird mit Öl auf 100 °C erhitzt, eine Temperatur, die genügt, um das Harz fliessend zu halten, jedoch nicht hoch genug ist,- dass das Produkt an den Walzen festklebt oder sich der Wirkstoff zersetzt.
20-g-Anteile dieser Rohfolie werden aus der Mühle heiss io zu 1 mm dicken Folien in einem Stahlrahmen (innere Abmessungen: 15,5 x 10,5 cm) zwischen polierten Stahlplatten während 2 Minuten und einem Druck von 280 kg/cm-2 und einer Temperatur von 100 °C verpresst. Als Auskleidung wird eine Polyäthylen-terephthalat-Folie verwendet, um die 15 Ablösung des Copolymerisats von der Presse zu erleichtern.
Die Folien werden dann in Präparate geschnitten.
Entsprechend werden andere Präparate hergestellt, jedoch mit verschiedenen Anteilen an Morantel und Polymerisat. In Tabelle I sind die Bestandteile dieser Präparate ange-20 geben.
Tabelle I Morantel/Polymerisat-Folien
Präparat Morantel-citrat Äthylen-
25 Vinylacetat-
Copolymerisat g g
1 20 80
5 60 40
Beispiel 2
35 Langzeitpräparate aus mit Film überzogenen Folien Es werden Langzeitpräparate in Sandwich-Form hergestellt, die aus einem Kern aus 65% Morantel-citrat und 35% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat und aus einer äusseren Haut aus 50% Lactose und 50% Äthylen-Vinylacetat-Copo-40 lymerisat bestehen.
Die äussere Haut wird durch Vermischen von 50 g Lactose mit 50 g Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat auf einer auf 100 °C mit Öl erhitzten Zweiwalzenmühle gemäss Beispiel 1 hergestellt.
45 Eine 0,2 bis 0,4 mm dicke Folie dieses Gemisches wird durch Pressen von 20 g dieses Materials zwischen polierten Stahlplatten bei einer Temperatur von 100 °C und einem Druck von 280 kg/cm"2 während 5 Minuten erhalten. Als Belag wird eine Polyäthylen-terephthalat-Folie verwendet, so Für den Kern des Langzeitpräparats werden 65 g Morantel-citrat mit 35 g Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat in einer mit Öl auf 100 °C erhitzten Zweiwalzenmühle wie oben beschrieben vermischt. 20-g-Anteile dieses Gemisches werden zu 1 mm dicken Folien bzw. Platten in einem Stahlrah-55 men (innere Abmessungen: 15,5 x 10,5 cm) zwischen polierten Stahlplatten bei einer Temperatur von 100 °C und einem Druck von 280 kg/cm-2 während 2 Minuten verpresst. Als Belag wird eine Polyäthylen-terephthalat-Folie verwendet, um das Material leichter von der Presse abzulösen.
60 Eine Folie des Kerngemisches mit 65% Morantel-citrat und 35% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat und 2 Folien des Gemisches für die äussere Haut mit 50% Lactose und 50% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat werdenzwischen polierten Stahlplatten in einer Presse bei 100 °C 2 Minuten 65 erhitzt. Als Belag wird wie oben beschrieben eine Poly-äthylen-therephthalat-Folie verwendet.
Aus der Mitte dieser gepressten Langzeitpräparate in Sandwich-Form werden entweder mit einem Skalpel oder ei-
5
641 049
ner Guillotine Proben (2x3 cm) für die in vitro Versuche doch mit verschiedenen Mengen an Polymerisat, Morantel, ausgeschnitten. Stärke und Lactose. Die Bestandteile dieser Präparate sind
Entsprechend werden weitere Präparate hergestellt, je- in Tabelle II angegeben.
. Tabellen Langzeitpräparat in Sandwich-Form
äussere Haut Kern
Polymerisat Stärke/Lactose Polymerisat Morantel citrat g g g 'g
A
100
Lactose
0
A
40
60
70
30
65
35
60
40
55
45
50
50
45
55
40
60
A
100
Lactose
0
A
35
65
70
30
65
35
60
40
55
45
50
50
45
55
40
60
A
50
Stärke
50
A
35
65
60
40
A
60
Stärke
40
A
40
60
A
100
B
40
60
A
100
B
30
70
B
50
Lactose
50
A
35
65
B
30
Stärke
70
A
35
65
40
60
50
50
60
40
70
30
Verwendete Materialien:
Polymerisate: Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat
A B
Vinylacetat-Gehalt: 18 bis 21% 41,7%
Schmelz-Fliessindex: 1,8 4,05
Dichte: 941 kg/m--1 967 kg/m-3
Stärke: Mais- oder Getreidestärke Lactose: a-Lactose-hydrat
Beispiel 3 In-vitro-Freisetzung des Wirkstoffs 4 Proben jedes in Beispiel 2 hergestellten Präparats werden getrennt in mit Schraubverschluss versehene Flaschen eingefüllt, die 20 ml Phosphat-gepufferte Natriumchloridlösung, pH 6,8, enthalten. Präparate, die Stärke enthalten, werden mit 1 ml einer lprozentigen Lösung von a-Amylase (ex.B. subtilis) versetzt. Während des Versuchs werden die so Flaschen ständig in einer Trommel bei 39 °C gedreht. In den ersten 4 Tagen werden die Proben in Flaschen mit frischer Flüssigkeit übergewechselt, dann einmal oder zweimal pro Woche. Das aus den Proben freigesetzte Morantel wird in einem UV-Spektrophotometer bei 325 nm nach Eichen mit ei-55 ner Standardlösung des Wirkstoffs bestimmt. Die Stärke-Abbauprodukte und die freigesetzte Lactose werden in einem Eel-Colorimeter mit Dinitrosalicylsäure als Farbreagens nach Eichen mit einer Standdardmaltose- und Lactose-lösung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusam-6o mengefasst.
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Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass eine verlangsamte Freisetzung des Wirkstoffs in allen Fällen erreicht wird, und dass die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Ändern der Bestandteile und/oder ihrer Mengen in dem Langzeitpräparat s verändert werden kann.
Beispiel 4
t Levamisol enthaltende Langzeitpräparate
Aus folgenden Bestandteilen werden gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 2 folgende Präparate hergestellt:
15
Präparat I
Innere Schicht:
40% Levamisol-hydrochlorid in Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21%.
Äussere Schichten:
Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 41,7%»
25
Präparat 2
Innere Schicht:
40% Levamisol-hydrochlorid in Äthylen-Vinylacetat-30 Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 41,7%.
Äussere Schichten:
Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 41,7%»
35 Diese Präparate werden für den in-vitro-Versuch in Proben (30 x 20 x 1,2 mm) geschnitten.
40 Beispiel 5
In-vitro-Versuch a) Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung des Spektrophotometers bei 213 nm, werden die Ergebnisse der Tabelle IV erhalten.
45
Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs ist in den er sten 8 Wochen praktisch gleichbleibend, dann fällt sie. Das weichere Polymerisat (Vinylacetatgehalt 41,7%») setzt grössere Mengen an Levamisol frei als das steifere Polymeriso sat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21 %.
b) Versuch a) wird unter einer konstanteren Temperaturkontrolle (36 °C) wiederholt, die Ergebnisse sind in Tabel le IV zusammengefasst.
Die in Versuch b) erhaltenen Ergebnisse entsprechen denen des Versuchs a).
55
Beide Versuche beweisen die Fähigkeit des erfindungsgemässen Langzeitpräparats, die Freigabe von Levamisol in si 60 mulierten Pansenbedingungen zu verlängern.
641 049
Tabelle IV
Wöchentliche in-vitro-Freigabe von Levamisol aus rechteckigen Langzeitpräparaten in Sandwich-Form
53
o
M
60
S
40'
20'
Versuch a)
40% Levamisol in Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat (Vinylacetatgehalt: 18 bis 21%)
Gesamtmenge an Wirkstoff: 322 mg
123456789 10 Wochen
40'
o
V)
M
Ì 20
t>o
S
40% Levamisol in Äthylen-Vinylacetat-Co-polymerisat (Vinylacetatgehalt: 41,7%) Gesamtmenge an Wirkstoff: 374 mg
1 2 3 4 5 6 7 Wochen
8 9. 10
Versuch b)
O
bû
40
20-
1 2 3 4 5 6 7 Wochen
&o
S
40-
20-
1 2 3 4 5 6 7 Wochen
Pharmakologische Versuche Versuch 1
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 2 werden dreischichtige Langzeitpräparate in Sandwich-Form mit einem Kern aus 60% Morantel-citrat und 40% Äthylen-Vinylace-tat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21% hergestellt. Die äusseren dünneren Schichten werden mit den Oberflächen des Kerns verschmolzen und haben folgende Zusammensetzung:
Präparat A:
30% Stärke + 70% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat
(Vinylacetatgehalt: 41,7%).
Präparat B:
35%) Stärke + 65% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat (Vinylacetatgehalt: 41,7%).
60 Präparat C:
40%) Stärke -I- 60% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat (Vinylacetatgehalt: 41,7%).
Präparat D:
eine äussere Schicht wie Präparat A und eine zweite 6s äussere Schicht wie Präparat B.
In der flachen Form sind die Präparate 8 x 4 x 0,2 cm gross, für die Verabreichung werden diese Sandwiches in Zylinder von etwa 8 x 1,3 cm gerollt.
641049
Aus den Gruppen A, B bzw. D werden 32 Präparate, aus der Gruppe C27 Präparate hergestellt. Jedes Präparat wiegt
7 bis 8 g, der Morantel-citrat-Gehalt beträgt 3,0 bis 3,5 g. Die Mengen an Morantel werden so ausgewählt, dass eine Freisetzung des Wirkstoffs mit einer Geschwindigkeit von etwa 1,6 mg/kg/Tag erfolgt.
Diese Präparate werden in einem Helminthagogum-Ver-such an 72 Lämmer verabreicht, die in 6 Gruppen zu 12 Tieren eingeteilt sind:
Gruppe 1: nichtbehandelte Kontrolltiere Gruppe 2: einfache Behandlung mit 10 mg/kg Morantel-citrat nach 0,4 und 8 Wochen (1,29 bzw. 57 Tage) Gruppe 3: Präparat A am Tag 1 in den Pansen Gruppe 4: Präparat B am Tag 1 in den Pansen Gruppe 5: Präparat C am Tag 1 in den Pansen Gruppe 6: Präparat D am Tag 1 in den Pansen
Die Lämmer stammen aus einer walisischen Bergmischrasse. Am Tag I der Dosierung sind die etwa 25 kg schweren Lämmer etwa 8 Wochen alt. Diese Tiere weiden ständig auf einer infizierten Weide.
Unter Verwendung einer herkömmlichen Dosierungspistole treten keine Schwierigkeiten mit der Verabreichung der Präparate auf.
a) Zählung der Nematodirus-Eier
In der nichtbehandelten Kontrollgruppe erreicht die Eierzählung einen Hauptgipfel von 291 Eier/g in der 1. Woche, wonach die Zählung allmählich auf sehr niedrigen Werte abfällt. Nach der 9. Woche sind nur noch bei 3 der verbleibenden 6 Tiere Werte festzustellen.
In Gruppe 2 fallen die Zählwerte während 3 Wochen auf vernachlässigbare Werte, steigen jedoch in der 4. Woche wieder an. Dieses Ansteigen ist nach der 2. und 3. Verabreichung viel weniger ausgeprägt.
In allen mit den erfindungsgemässen Langzeitpräparaten behandelten Tieren fällt die Eierzählung auf 0 in der 1. Woche und bleibt während 9 Wochen auf sehr niedrigen Werten, wonach sie bei den meisten Tieren etwas ansteigt.
b) Zählung der Strongyle-Eier
In der nichtbehandelten Kontrollgruppe erreicht die Eierzählung einen Hauptgipfel von 652 Eier/g in der 1. Woche, wonach sie auf 200 bis 300 Eier/g in der 5. Woche abfällt und auf diesem Wert für die restliche Zeit des Versuchs bleibt.
In Gruppe 2 eliminiert die L Verabreichung in der 1. Woche praktisch alle Eier ausser in 2 Tieren, wonach die Anzahl an Eiern allmählich in der 4. Woche wieder ansteigt. Entsprechende Werte erhält man nach der Behandlung in der 4. und 8. Woche, der nachfolgende Anstieg der Eierzählung ist jedoch geringer als nach der 1. Verabreichung.
In allen mit den erfindungsgemässen Langzeitpräparaten behandelten Tieren fällt der Eierzählwert nach der Verabreichung auf einen sehr niedrigen Wert und bleibt, mit Ausnahme von 1 oder 2 Tieren, während der folgenden 12 Wochen niedrig. Die Zählung bei den Tieren der Gruppen B und C bleibt ständig niedriger als die aus den Gruppen A und B.
c) Post-mortem-Zählung der Würmer
3 Tiere jeder Gruppe werden nach 4,8 und 12 Wochen nach der Verabreichung (Woche O) geschlachtet. Während der ersten 8 Wochen findet man hautpsächlich Würmer aus den Gattungen Strongyloides, Trichuris, Ostertagia, Nema-todirus und einige Trichoslrongylus. Zwischen den Wochen
8 und 12 steigt die Anzahl an Trichostrongylus-Würmern, es erscheinen auch Cooperia- und Bunostomum-Würmer, Hae-monchus- oder Oesophagostomum-Würmer waren nicht vorhanden.
Der Wirkstoff ist gegen Strongyloides und Trichuris inaktiv.
Nach 4 Wochen erhält man eine geringe Anzahl von Ostertagia, Nematodirus, Trichostrongylus undChabertia s in allen mit erfindungsgemässen Langzeitpräparaten behandelten Tieren. In Gruppe 2, in der die Tiere nur eine einzige Dosis an Morantel in der Wochen 0 erhalten hatten, ist die Anzahl an Würmern fast so hoch wie in den nichtbehandelten Kontrolltieren, d.h. 15 000, obwohl mindestens 50% der io Würmer in nicht reifer Form vorliegen.
8 Wochen nach der Verabreichung steigt die Anzahl an Würmern aus den Tieren, die die Präparate A, C bzw. D erhalten hatten, wobei mindestens 50% der Würmer nicht reif sind. Die Anzahl der Würmer bleibt in den Tieren, die das i5 Präparat B erhalten hatten, niedrig. Die Anzahl der Würmer in Tieren, die mit den erfindungsgemässen Präparaten behandelt worden sind, bleibt wesentlich niedriger als die aus den beiden Kontrollgruppen.
Nach 12 Wochen ist die Anzahl der Würmer aus Tieren, 20 die mit den erfindungsgemässen Präparaten behandelt worden sind, stark gestiegen, die Zahl der Würmer aus Tieren, die mit dem Präparat B behandelt worden sind, ist aber immer noch günstiger als die aus den Kontrollgruppen. Die hohe Anzahl an Würmern aus Tieren, die mit erfindungsge-25 mässen Präparaten A, C und D behandelt worden sind, wird mit der Beendigung der Wirkstoff-Freisetzung zwischen der 8. und 12. Woche erklärt.
Der Verbleib der erfindungsgemässen Langzeitpräparate im Pansen ist zufriedenstellend.
30 Dieser Versuch zeigt, dass die untersuchten Langzeitpräparate im Pansen einen länger anhaltenden Morantel-ci-trat-Spiegel geben.
Versuch 2
35 Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 2 werden dreischichtige Langzeitpräparate in Sandwich-Form mit einem Kern aus 60% Wirkstoff und 40% Äthylen-Vinylacetat-Co-polymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21% hergestellt. Die äusseren Schichten werden mit beiden Seiten 40 des Kerns verschmolzen und haben folgende Zusammensetzung:
Präparat A:
35% Stärke-f 65% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat
(Vinylacetatgehalt: 41,7%).
45 Präparat B:
37,5% Stärke + 62,5% Äthylen-Vinylacetat-Copolyme-
risat (Vinylacetatgehalt: 41,7%).
Präparat C:
40% Stärke + 60% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat so (Vinylacetatgehalt; 41,7%).
Präparat D:
wie Präparat B, jedoch kleiner, Morantelgehalt: 33%.
Die Präparate A, B und C sind im nichtgerollten Zustand
6.4 x 6,4 x 0,18 cm gross und Präparat D
55 5,3 x 5,3 x 0,18 cm gross. Für die Verabreichung werden die Präparate A, B und C in Zylindern von 6,4 x 1,3 cm und Präparat D in Zylindern von 5,3 x 1,2 cm gerollt.
Aus jeder Gruppe werden 24 Präparate hergestellt, die 7,3 bis 8,4 g für die Präparate A, B und C und 5,6 g für Prä-«o parat D wiegen. Die Präparate A, B und C enthalten etwa
3.5 bis 4 g Morantel-citrat, Präparat D etwa 2,5 g.
Für den Helminthagogum-Versuch werden 60 Lämmer verwendet, die in 6 Gruppen zu je 12 Tieren eingeteilt werden:
65 Gruppe 1: nichtbehandelte Kontrolltiere
Gruppe 2: einfache Behandlung mit 10 mg/kg Morantel-citrat in der Woche 0,4 und 7 (Tage 1,29 bzw. 50) Gruppe 3: Präparat A am Tag 1 in den Pansen
9
641 049
Gruppe 4: Präparat B am Tag 1 in den Pansen Gruppe 5: Präparat C am Tag 1 in den Pansen Gruppe 6: Präparat D am Tag 1 in den Pansen
Die Lämmer stammen aus einer Suffolk-Mischrasse. Am Tag 1 der Verabreichung sind die etwa 40 bis 45 kg schweren Lämmer etwa 6 Monate alt. Unter Verwendung einer herkömmlichen Dosierungspistole treten bei der Verabreichung ' keine Schwierigkeiten auf.
a) Zählung der Nemetodirus-Eier
In der Kontrollgruppe erhält man Werte über 100 Eier/g während der ersten 7 Wochen, wonach die Werte allmählich abnehmen. 3 einfache Morantel-Verabreichungen in den Wochen 0,4 und 7 vermindern die Werte sehr wirkungsvoll auf vernachlässigbare Werte. Niedrige Werte erhält man auch mit den erfindungsgemässen Langzeitpräparaten, und zwar mit Präparat A während 7 Wochen, Präparat B während 6 Wochen, Präparat C während 5 Wochen, Präparat D während 8 Wochen, wonach die Werte ansteigen.
b) Zählung der Strongyle-Eier
Die Werte in der Kontrollgruppe steigen allmählich während des Versuchs von einem Mittelwert von 400 Eier/g bis auf über 2000 Eier/g. Die einfache Behandlung mit Mo-
rantel-citrat in einer Menge von 10 mg/kg in den Wochen 0, 4 und 7 vermindert diese Werte sehr wirkungsvoll.
Werte von 400 Eier/g oder darunter erhält man nach einer Verabreichung der erfindungsgemässen Langzeitpräpa-5 rate, und zwar Präparat A während 7 Wochen, Präparat B während 6 Wochen, Präparat C während 5 Wochen, Präparat D während 6 Wochen.
c) Post-mortem-Zählung der Würmer io In den nichtbehandelten Kontrolltieren erhält man während des Versuchs eine hohe Infektion mit Ostertagia, T. axei, kleinen intestinalen Trichostrongylus, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Strongyloides, Chabertia und Trichuris.
i5 Nach 4 Wochen erhält man bei allen Tieren, die mit erfindungsgemässen Präparaten behandelt worden sind, eine gute Aktivität gegen alle Wurmgattungen, ausser Strongyloides und Trichuris.
Der Verbleib der Langzeitpräparate im Pansen ist vollkommen zufriedenstellend.
Dieser Versuch beweist, dass die untersuchten erfindungsgemässen Langzeitpräparate im Pansen einen verlängerten wirkungsvollen Morantel-citrat-Spiegel geben.
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s
1 Blatt Zeichnungen

Claims (18)

  1. 641049
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Langzeitpräparat für die Veterinärmedizin, insbeson- . dere für Wiederkäuer, in Form eines Flächengebildes aus einem wasserunlöslichen Polymerisat, in welchem mindestens ein wasserlöslicher Wirkstoff dispergiert ist, wobei das Poly-merisatflächengebilde auf eine Grösse, welche die orale Verabreichung erlaubt, zusammendrückbar, -rollbar oder -falt-bar ist und sich im Pansen unter allmählicher Freigabe des (der) Wirkstoffe(s) ausdehnt bzw. zur Anfangsdimension des Flächengebildes zurückbildet.
  2. 2. Langzeitpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengebilde aus einem Äthylen-Vinyl-acetat-Copolymerisat besteht.
  3. 3. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengebilde 10 bis 60% Vinyl-acetat enthält.
  4. 4. Langzeitpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Helminthagogum enthält.
  5. 5. Langzeitpräparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Helminthagogum Morantel, Pyrantel, Tetramisol,
    L-(—)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyI-imidazo-[2,l-b]-thiazol, (—)-6-(m-[Isobutylcarbamoyl]-phenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-
    imidazo-[2,1 -b]-thiazol, (—)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(m-nitrophenyl)-imidazo-[2,l-b]-
    thiazol,
    N,N-Diäthyl-4-methyl-1 -piperazincarbonsäureamid,
    oder deren Salz oder ein Salz von Nitroxynil enthält.
  6. 6. Langzeitpräparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es Morantel oder L-(—)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo-[2,l-b]-thiazol oder deren Salz enthält.
  7. 7. Langzeitpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Insektizid, einen Methaninhibitor, ein Mittel gegen Kokzidiose, ein Vitamin, ein mineralisches Zusatzmittel oder einen Wachstumsbeschleuniger, enthält.
  8. 8. Langzeitpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der (die) Wirkstoff(e) 30 bis 75 Gewichtsprozent des Flächengebildes ausmacht.
  9. 9. Langzeitpräparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der (die) Wirkstoff(e) 40 bis 65 Gewichtsprozent des Flächengebildes ausmacht.
  10. 10. Langzeitpräparat nach einem der Ansprüche I bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengebilde mit einem Film aus einem wasserunlöslichen Polymerisat überzogen ist.
  11. 11. Langzeitpräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Film aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat besteht.
  12. 12. Langzeitpräparat nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Film einen durch Wasser abbaubaren Füllstoff enthält.
  13. 13. Langzeitpräparat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff 20 bis 60% des Films ausmacht.
  14. 14. Langzeitpräparat nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff aus Stärke oder Lactose besteht.
  15. 15. Langzeitpräparat nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Film beide Oberflächen des Flächengebildes bedeckt.
  16. 16. Langzeitpräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat-Folie eine Dicke von 1,0 bis 1,5 mm hat und 60% Morantel-citrat enthält, und dass der beide Oberflächen des Flächengebildes bedeckende Film eine Dicke von 0,2 bis 0,4 mm hat und 35 bis 40% Stärke enthält.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung des Langzeitpräparats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den oder die Wirkstoffe in dem Polymerisat dispergiert.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, zur Herstellung des Langzeitpräparates gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Flächengebilde und den Film miteinander erhitzt.
    Wiederkäuern, insbesondere Rindern und Schafen, müssen zur Behandlung oder Erleichterung verschiedener Zustände periodisch Veterinäre Medikamente verabreicht werden. So ist es z.B. oft wünschenswert, diese Tiere entweder therapeutisch oder prophylaktisch mit Helminthagoga zu behandeln. Die oft zu wiederholende Verabreichung dieser Medikamente an die Tiere ist teuer und umständlich.
    In der GB-PS 1 318 259 ist eine Anzahl von Langzeitpräparaten für die Veterinärmedizin beschrieben, in denen der Wirkstoff allmählich im Pansen freigegeben und dadurch das gewünschte Ergebnis erzielt wird. Diese Langzeitwirkung im Pansen wird dadurch erreicht, dass die Präparate zuerst eine relativ schmale Anfangsdimension haben, um sie oral an die Wiederkäuer verabreichen zu können, dann im Pansen eine zweite relativ breite Gestalt annehmen, die das Präparat daran hindert, aus dem Pansen wieder auszutreten.
    Ein typisches Beispiel für ein derartiges Langzeitpräparat ist die in der GB-PS 1 318 259 beschriebene zylindrische Kapsel aus Kunststoff, die ein Detergens für die Kontrolle von Blähungen bei Rindern enthält. Diese Kapsel ist 150 mm lang und 30 mm breit (und kann somit oral verabreicht werden) und besteht aus zwei entlang einer Kante miteinander verbundenen Halbzylindern. Das Gelenk ist aus Gummi und so angeordnet, dass die beiden Halbzylinder im Pansen auseinanderfallen und somit zu weit werden, um aus dem Pansen entfernt oder durch den Ösophagus wieder auf-gestossen zu werden. Jeder Halbzylinder enthält ein Äthyl-cellulose-Gel mit dem gewünschten Antiblähungsmittel, das aus dem Gel durch die Pansenflüssigkeit allmählich über längere Zeit freigesetzt wird. Die Schaniere sind so konstruiert, dass sie unter den Bedingungen im Pansen nach Freisetzung des Wirkstoffs sich von den Halbzylindern entfernen und somit die Regurgitation des Teilpräparats erleichtern.
    Ein anderes Beispiel für derartige Langzeitpräparate ist der in der GB-PS 1 318 259 beschriebene Ring in «Kringel»-Form aus einem Äthylcellulose-Gel, das das gewünschte Antiblähungsmittel enthält. Für die Verabreichung wird dieser Ring zu einer länglichen Gestalt unter Verwendung eines Gelatinebands deformiert. Im Pansen löst sich dieses Band auf, wegen der Elastizität des Rings nimmt das Präparat seine ursprüngliche Gestalt an und verhindert somit seine Regurgitation.
    Es wurde nun festgestellt, dass man die gewünschte allmähliche Freisetzung von wasserlöslichen Wirkstoffen durch Dispergieren dieser Wirkstoffe in einem Flächengebilde aus einem wasserunlöslichen Polymerisat erreichen kann, wobei das Polymerisat Flächengebilde auf eine Grösse, welche für die orale Verabreichung erlaubt, zusammendrückbar, -rollbar oder -faltbar ist und sich im Pansen auf eine solche Grösse wieder ausdehnt, dass sie eine Regurgitation verhindert. Das ist um so überraschender, als diese gute, einfache, billige und leicht herzustellende Lösung des Problems in der GB-PS 1 318 259 in keinster Weise vorgeschlagen wird. Die
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    einzige in der Patentschrift offenbarte Verwendung von Polymerisaten ist ein Schutzmaterial, das dem darin einverleibten und über die zylindrische Kapsel aus Kunststoff verabreichten Wirkstoff gestattet, den Pansen zu umgehen.
CH633078A 1977-06-09 1978-06-09 Langzeitpraeparat fuer die veterinaermedizin, zur allmaehlichen abgabe von wirkstoffen im pansen. CH641049A5 (de)

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