JPS6059207B2 - 複合製剤の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の単位面積当りの量を増大せしめた新規
な複合製剤の製法に関するものである。

常温て感圧接着性である高分子物質に薬物を含有させ
、これを支持体上に形成してなる、経度吸収タイプの医
薬製剤は種々提案されている。 近時、薬理作用を確実
に得るため、或いは単位面積当りの薬物量の増大を計る
などの理由により、高分子物質中に該物質の溶解度量上
の薬物を配合する試みがなされているが、このように薬
物を過剰に配合すると、支持体上に形成した高分子物質
層の層面で薬物が結晶化し、該物質の感圧接着性を著し
く低下させるという問題がある。 そこで、薬物の配合
量を高分子物質の溶解度以下とし、物質層の厚みを厚く
することによつて、単位面積当りに供給しうる薬物量の
増大を計ることも試みられているが、単位体積当りの薬
物量が少ないために充分な薬効が期待できなかつたり、
皮膚への接着性が増大して剥離時痛みを伴つたりすると
いう問題がある。 従つて、本発明の目的は、単位面積
当りに供給しうる薬物量を高分子物質層の厚みを厚くす
ることなく増大せしめ、しかも薬物の該物質層ての結晶
化をなくした新規な複合製剤の製法を提供することにあ
る。

本発明の他の目的は、薬効速度を比較的自由にコント
ロールできる複合製剤の製法を提供することにある。

かかる目的は、接触した薬物が移行しうる重合物製フ
ィルム（又はシート）に、常温で感圧接着性である高分
子物質に少なくとも０℃で固体である経度吸収性薬物を
前記物質に対する溶解度以上で添加してなる配合物を塗
布又は転着して層状に形成することによつて達成される
のである。

かかる製法によれば、重合物製フィルムに直接塗布す
るか又は予め雌型ライナー上に形成して転着した配合物
からなる層に含くまれる溶解度量上の過剰分の薬物は、
薬物が結晶化するまてに重合物製フィルム中に移行され
、従つて経口でも配合物層面で薬物の結晶化がない複合
製剤が得られるものである。 このようにして得られた
複合製剤は、皮膚面の適用部位に貼着することによつて
、高分子物質中の薬物が除々に経度吸収されると共に、
経度吸収されて減少した薬物量だけ、重合物製フィルム
から高分子物質層へ薬物が供給されるから、複合製剤の
単位面積当りの薬物量は実質的に増大せしめたのと同等
の効果を発揮するものである。

従つて、高分子物質に対する薬物の溶解度〉重合物製フ
ィルムに対する薬物の溶解度、及び高分子物質層の厚さ
〈重合物製フィルムの厚さの関係を満足させることによ
つて、速効性の複合製剤が、また高分子物質に対する薬
物の溶解度く重合物製フィルムに対する薬物の溶解度、
及び高分子物質層の厚さく重合物製フィルムの厚さの関
係を満足させることによつて、遅効性の複合製剤が、さ
らにまた高分子物質層及び重合物製フィルム中の薬物量
を飽和溶解度（但し物質に対する薬物の溶解度〉フィル
ムに対する薬物の溶解度）とし、高分子物質層の厚さ〈
重合物製フィルムの厚さの関係を満足させることによつ
て、速効且つ持続型の複合製剤が夫々得られるものであ
ることが理解されるであろう。

次に本発明の複合製剤の製法に用いられる材料について
説明する。

１接触した薬物が移行しうる重合物製フィルム（又はシ
ート）としては、ガラス転移温度（Ｔ，ｑ）が−５０〜
１００℃、好ましくは−４０〜６０℃の重合物（又は共
重合物）単独か、或いは該重合物を少なくとも１鍾量％
含む混合物からなるフィルム（厚みは約１０〜１０００
μｍが好ましい）であつて、例えばポリ酢酸ビニル又は
酢酸ビニルｌと該ビニルと共重合可能な単量体との共重
合物、アルコキシアクリレートを含有する重合物が挙げ
られる。

Ｔｙが−５０℃以下では物理的強度が弱く、１００℃以
上ては可撓性に欠け、皮膚に対して刺こ激を与えるのて
好ましくないものである。

前記重合物製フィルムの一方の面には、実質的に薬物が
移行しないフィルム（又はシート）を貼り合せることは
、複合製剤に自己支持性が付与されるのて好ましいもの
であり、かかるフ３イルムとしてはポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエステル、ポリ
アミド、セロファン、金属箔などからなるものが挙げら
れる。

２常温て感圧接着性を有する高分子物質として４は、製
剤が皮膚に所定期間確実に密着していること、薬物との
間に適度な相溶性を有すること、薬物の放出性を阻害し
ないことなどの条件を満足しうるものであれば特に制限
されないが、好ましくは−７０〜−１０′Ｃ（７）Ｔｆ
ｌを有する合成樹脂及び／又はゴムの高分子物質である
。

Ｔｙが−７（代）以下の高分子物質では、基剤の保型性
が低下すると共に皮膚へ残留物がてき、しかも剥離時物
理的な刺激を皮膚に与えるので好ましくないものであり
、−１０℃以上の高分子物質では、物質中での薬物の拡
散移動能が低下するために放出性が悪くなり、しかも皮
膚への密着性が低下するので好ましくないものである。
最も好ましいＴｙは、−５５℃〜−２５℃である。

Ｔｙが−７σＣ〜−１０℃の常温で感圧接着性を有する
高分子物質は、下記の合成樹脂及び／又はゴムの群から
選択された系のものから作られる。合成樹脂としては、
ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレー
ト、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、エチレ
ンー酢酸ビニル共重合体などが挙げられ、ゴムとしては
、スチレンーイソプレンースチレンプロツク共重合体ゴ
ム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテンゴム、ポリ
イソプレンゴム、ブチルゴム、シリコーンゴム、天然ゴ
ムなどが挙げられる。

しかして、これらの系において単体では必要とするＴｆ
が得られないものは、他の系のものと組み合せたり、一
般に知られる配合剤を添加して必要とするＴｙに調整す
ることがてきる。

本発明者の実験によれば、前述の密着性、相溶性、溶解
性及び放出性の各要件を、最も確実に且つ比較的簡単な
製造操作で満足しうる高分子物質は、アクリル系共重合
物であることが判明した。好ましいアクリル系共重合物
は、次の配合組成からなるものである。

即ち、アルキル基の平均Ｃ数が４以上の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルを少なくとも５唾量％含むアクリ
ル系共重合物である。

該共重合物は、皮膚への密着性及び薬物に対する溶解性
が良好であり、しかも皮膚を刺激することが少なく、薬
物を安定的に保持する。

前記共重合物には（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と他の共重合可能な官能性モノマーとの共重合物を含む
ものであり、該モノマーは０〜２０重量％、好ましくは
０．５〜１５重量％の範囲で配合される。該モノマーは
、その添加部数によつて共重合物の擬集性を変化させる
ことができるので、基剤からの薬物の放出速度又は量を
制御でき、またモノマーの種類を選択することによつて
共重合物の親水能を高めることができる。

さらに前記の共重合物には（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと他の共重合可能なビニルエステルモノマーと
の共重合物をも含むものであり、該モノマーはＯ〜４鍾
量％、好ましくは１０〜３０重量％の範囲で配合される
。該モノマーを含む共重合物は薬物の溶解性が高いもの
である。したがつて少なくとも５鍾量％の（メタ）アク
リル酸アルキルエステルと、０〜２鍾量％の前記エステ
ル類と共重合可能な官能性モノマーと、０〜４睡量％の
前記エステル類と共重合可能なビニルエステルモノマー
とを主体とするアクリル系共重合物は、常温で固体であ
る経皮吸二収性薬物を担持する高分子物質として好適な
ものであることが理解されるであろう。

３少なくとも０℃て固体である経皮吸収性薬物としては
、イ コルチコステロイド類：例えばハイドロコ，ーチ
ゾン、プレドニゾロン、パラメタゾン、ベクロメタゾン
プロピオナート、フルメタゾン、ベータメタゾン、プロ
ピオン酸ベクロメタゾン、デキサイタゾン、トリアムシ
ノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシ．ノロ
ン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセト
ニドアセテート、プロピオン酸クロベタゾールなど、口
鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフェン、メフエナム
酸、フルフエナム酸インドメタシ．ン、ジクロフエナツ
ク、アルクロフエナツク、オキシフエンブタゾン、フエ
ニルブタゾン、イブプロフエン、フルルブプロフエン、
サリチル酸、１−メントール、カンフアー及びそれらの
配合物など、ハ 催眠鎮静剤：例えばフエノバルビター
ル、アモバルビタール、シクロバルビタールなど、 二 精神安定剤：例えばフルフェナジン、チオリダジン
、ジアゼパム、ロラゼバム、フルニトラゼパム、クロル
プロマジンなど、ホ 抗高血圧剤：例えばクロニジン、
力リクレインなど、へ 降圧利尿剤：例えばハイドロサ
イアサイド、ベンドロフルメサイアザイドなど、卜 抗
生物質：例えばペニシリン、オキシテトラサイクリン、
硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、クロラムフ
エニコールなど、チ 麻酔剤：例えばリドカイン、ベン
ゾカイン、アミノ安息香酸エチルなど、リ 抗菌性物質
：例えば塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイ
スタチン、アセトスルファミン、クロトリマゾールなど
、ヌ 抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホテリ
シンＢ１ピロールニトリン、クロトリマゾールなど、ル
ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカルシフエロ
ール、コレカルシフエロール、オクトチアミン、リボフ
ラビン酪酸エステルなど、オ 抗てんかん剤：例えばニ
トラゼパム、メプロパメートなど、ワ 冠血管拡張剤：
例えばニトログリセリン、ジピリダモール、イソソルバ
イトジナイトレート、エリスリトーステトラニトレイト
、ベンタエリトーステトラニトレイトなど、力 抗ヒス
タミン剤：例えば塩酸ジフエンヒドラミン、クロルフエ
ニラミン、シフエニルイミダゾールなど、これらの薬物
は必要に応じて２種以上併用する−とができる。

その他任意成分としては、高分子物質と薬物との配合物
からなる基剤の保型性を保つために又は皮膚からの薬物
の吸収能を高めるためなどの目的をより確実に達成する
ために、充填剤又は吸収促進剤などを配合することがで
きる。

また基剤には一般的な接着性付与樹脂、軟化剤の如き配
合剤を少量添加してもよい。充填剤としては、微粉末シ
リカ、チタン白、炭酸カルシユウムなどを挙げることが
でき、吸収促進剤として、プロピレングリコール、ジエ
チレングリコールの如きアルコール類、サリチル酸、尿
素、アラントイン、ジメチルスルオキシド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジイソプロピルア
ジペート、ジエチルセバケート、エチルラウレートなど
を挙げることができる。

前者は配合物に対して２鍾量％以下の量で、後者は３喧
量％以下の量で添加することができる。

本発明の製法において、配合物中に含有する薬物の量は
、薬物の種類、高分子物質及び重合物製フィルムに対す
る溶解度又はそれらの厚みによつて異なるが、約０．５
〜２鍾量％、好ましくは２〜１５重量％となるように調
整される。

高分子物質に対する飽和溶礁度以上の薬物が配合された
配合物は薬物が移行しうる重合物製フィルム（又は該フ
ィルムと薬物非移行のフィルムとの貼り合せ品において
は、その移行性のフィルム面）に、通常５〜５００μｍ
の厚みで、全面或いは部分的に形成される。

このように本発明の製法によつて得られた複合製剤は、
全体として単位面積当りの薬物量が多いにもかかわらす
、高分子物質層（基剤層）の層面での薬物の結晶化がな
く、皮膚面に対して確実に接着して、良好に薬物を経皮
吸収させることができ、しかも薬効を自由にコントロー
ルすることができるという特徴を有する。

以下本発明の実施例を示す。

文中部とあるのは重量部を意味する。実施例１ 三つロフラスコに、９６ｙのイソオクチルアクリレート
と４ｙのアクリル酸を仕込むと共に０．２ｙのアゾビス
イソブチロニトリルを含む２５ｆの酢酸エチルを添加し
、不活性ガス雰囲気下で置換して、６０℃に昇温して反
応を開始すると共に酢酸エチルを滴下しつつ６２〜６５
℃中で５時間反応させ、さらに７５〜７７６Ｃで２時間
熟成して、１９５ポイズー（３０℃）で、固型分３鍾量
％の共重合物溶液を得る。

この溶液の固型分１（１）部に対して、１．２５ｙのプ
レドニゾ七ンを添加して、離型ライナー上に乾燥後の厚
みが４０μｍとなるように塗布乾燥して基剤フィルムを
得る。

一方、厚さ１２．７μｍのポリエステルフィルムの一方
の面に、薬物移行性フィルム層としての厚さ４０μｍの
アクリル酸エチルー酢酸ビニル共重合体フィルム（アク
リル酸エチルニ酢酸ビニルニ２：１重量比）を貼り合せ
た積層フィルムを用意する。

このフィルムの共重合体フィルム層面に、前記基剤フィ
ルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を得る。

実施例２ 実施例１で用いた共重合物溶液の固型分１００部に対し
て、ｗ部のイソソルバイトジナイトレートを添加して、
離型ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように
塗布乾燥して基剤フィルムを得る。

一方、酢酸ビニル含有量４鍾量％のエチレンー酢酸ビニ
ル共重合体と、ポリエチレンとを共押し出しして、１０
０μｍの積層フィルム（共重合体製フィルム層の厚みは
４０μＷｌ，）を用意する。

このフィルムの共重合体フィルム層面に、上記基剤フィ
ルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を得る。実施例３ ポリイソプレンゴム４５部、流動パラフィン１５部、ラ
ノリンｗ部及び脂肪族系石油樹脂３０部からなる配合物
を不活性ガス下で５時間溶解（１１０〜１２５合Ｃ）し
、８０℃に冷却後、３部のインドメタシンを添加して、
離型ライナー上に１００ｐｍ，の厚みとなるように塗布
して、基剤フィルムを得る。

一方、酢酸ビニル−アクリル酸ブチル−アクリル酸メト
キシエチル（４０：３０：（資）重量比）共重合体フィ
ルム（厚さ４０Ｐ７−Ｒｌ．）とポリ塩化ビニリデンフ
ィルム（厚さ５０μｍ）とを加熱加圧して作製した積層
フィルムを用意する。このフィルムの共重合体フィルム
層面に、上記の基剤フィルムを貼り合せて圧着し、複合
製剤を得る。

第１〜２表は、実施例１〜３の試験結果を示すもので、
第１表は薬物が結晶化するまての時間を、また第２表は
皮膚への接着性、対ベークライト板に対する接着力及び
保持力を夫々示すものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 接触した薬物が移行しうる重合物製フィルム（又は
   シート）に、常温で感圧接着性である高分子物質に少な
   くとも０℃で固体である経皮吸収性薬物を前記物質に対
   する溶解度以上で添加してなる配合物を塗布又は転着し
   て層状に形成してなることを特徴とする複合製剤の製法
   。