CH641185A5 - Saeureadditionssalze rechtsdrehender ergot-alkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Saeureadditionssalze rechtsdrehender ergot-alkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH641185A5
CH641185A5 CH669979A CH669979A CH641185A5 CH 641185 A5 CH641185 A5 CH 641185A5 CH 669979 A CH669979 A CH 669979A CH 669979 A CH669979 A CH 669979A CH 641185 A5 CH641185 A5 CH 641185A5
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ergotaminin
methanesulfonate
ergot alkaloids
ergosinin
ergocristinin
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CH669979A
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Nebojsa Djordjevic
Rudolf Rucman
Breda Bole-Vunduk
Cvetka Gruskovnjak
Suncica Jovanovic
Ana Kocjan
Hermina Krmelj
Boza Lavric
Tone Lavric
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Lek Tovarna Farmacevtskih
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/12—Antihypertensives

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Säureadditionssalze rechtsdrehender Ergot-Alkaloide, ein Verfahren zu deren is Herstellung sowie Arzneimittel, die die genannten Säureadditionssalze enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Säureadditionssalze von Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin der allgemeinen Formel
I-
OH
MM ^ ^
worin Ri und R2
bei Ergotaminin bei Ergosinin bei Ergokryprinin bei Ergocristinin bei Ergocorninin
Ri
R2
-CH3
-CH3
-cfT""0
H3
-elf
CH3 •CK} -CH 3
-CThCóHj
-CH2C
-CHzCH
-CH2C6H5
-cu-""
CH3
-CH3
-CH3
bedeuten,
die zur Behandlung arterieller Hypertension, der Herzinsuffizienz, der Herzarrhythmie und der Migräne geeignet sind.
Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin unterscheiden sich von den natürlichen linksdrehenden Ergot-Alkaloiden durch die Konfiguration an der 8-Stellung. Sie entstehen durch die Epimerisierung natürlicher Alkaloide (A. Hofmann, Die Mutterkornalkaloide, F. Enke Verlag, Stuttgart 1964, S. 20-30). Sie sind Derivate der (5R,8S)-Lyserg- bzw. D-Isolysergsäure.
J.
— H,
J=
CHa
0
(1)
Bisher wurden sie als pharmakologisch nicht wirksam und daher im Gegensatz zu den linksdrehenden Isomeren Ergotamin, Ergosin, Ergokryptin, Ergocristin und Ergocornin, 40 welche Derivate der Lysergsäure sind, als therapeutisch nicht verwendbar betrachtet.
Die Folge dieser Tatsache ist es, dass in der Patentliteratur sowie in der sonstigen Literatur zahlreiche Verfahren zur Isolierung linksdrehender Isomerer, die in der Medizin in grossen Mengen verwendet werden, beschrieben sind, dass in dieser Literatur jedoch überhaupt keine Verfahren zur Isolierung von den bislang nicht verwendeten rechtsdrehenden Isomeren zu finden sind. Bisher wurden lediglich Verfahren zur Überführung beider isomeren Formen ineinander durch Erhitzen in Methanol bzw. durch Bildung unlöslicher Salze veröffentlicht; diese Verfahren sind jedoch nur für wissenschaftliche Zwecke verwendbar (Stoll, A., Hofmann, A., Helv. chim. acta 28,1943, 1570; Stoll, A., Helv. chim. acta 28, 1945,1283; Hofmann, A., Die Mutterkornalkaloide, Stuttgart 1964, Ferdinand Enke Verlag).
Frisches Mutterkorn enthält nur sehr kleine Mengen rechtsdrehender Isomerer. Etwas mehr findet man davon in der einige Zeit gelagerten Droge. Da beide isomere Formen 60 reversibel sind und leicht ineinander übergehen, werden während des Produktionsprozesses rechtsdrehende Isomere gebildet, und zwar trotz verschiedener Massnahmen, die dieses Ineinanderübergehen verhindern sollten. Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocor-65 ninin erreichen ihre höchste Konzentration in den nach der Kristallisation ihrer linksdrehenden Isomeren übriggebliebenen Kristallisationslaugen, worin ihr Anteil 50 bis 80% beträgt. Neben den Alkaloiden enthalten diese Laugen auch
55
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beträchtliche Mengen an gefärbten Baiaststoffen und Zersetzungsprodukten.
In der jugoslawischen Patentanmeldung Nr. P 1465/78 wird ein Verfahren zur Isolierung von reinem Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin aus den nach der Kristallisation ihrer linksdrehenden Isomeren übrigbleibenden Kristallisationslaugen beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man getrocknete Kristallisationslaugen in einer etwa lOfachen Menge von Methylenchlorid löst und im Verhältnis 1:100 an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III-IV nach Brockmann) mit Hilfe eines Methylenchlorid/n-Propanol-Gemisches 100:0,2 bis 1,4 Vol/Vol Chromatographien.
Dadurch ist die Möglichkeit der Herstellung rechtsdrehender Isomerer im industriellen Masstab und ihrer Verwendung in der Therapie geschaffen.
Da rechtsdrehende Ergot-Alkaloide in Wasser schwerlöslich und als solche für die therapeutische Verwendung ungeeignet sind, werden sie zu diesem Zweck in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt. Die biologische Wirksamkeit rechtsdrehender Ergot-Alkaloide kann als ausgesprochen überraschend bezeichnet werden, da bis jetzt allgemein angenommen wurde, dass diese Ergot-Alkaloide biologisch unwirksam sind (Goodman, L. und Gilman, A., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5. Ausgabe, New York 1975; Stadler, P. A. und Stütz, P., The Alkaloids, Vol. XV, The Ergot Alkaloids, Chemistry and Physiology 1975, Academic Press, New York, S. 30 u.ff.) und dass sie mit Säuren überhaupt keine stabilen Salze bilden (The Merck Index, 9. Ausgabe, Merck & Co., Inc., 1976, S. 476,477 und 479; A. Hofmann, Die Mutterkornalkaloide, F. Enke Verlag, Stuttgart 1964, S. 21-28).
Jetzt wurde jedoch gefunden, dass Säureadditionssalze rechtsdrehender Ergot-Alkaloide Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin erfindungs-gemäss dadurch hergestellt werden, dass man das genannte rechtsdrehende Ergot-Alkaloid in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, welches je Mol des genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloids 1 bis 1,7 Mol der gewünschten anorganischen oder organischen Säure enthält, löst und das Säureadditionssalz durch Zusatz eines Fällungslösungsmittels ausscheidet.
Als gegenüber den Reaktionsteilnehmern inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise ein Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Keton mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet.
Als Fällungslösungsmittel wird vorzugsweise ein aliphatischer Äther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen verwendet.
Als Säure kann eine starke anorganische oder eine starke organische Säure mit physiologisch verträglichem Anion verwendet werden. Als anorganische Säuren kommen z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, als organische Säuren z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Halogenessigsäuren, wie z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw. in Frage.
Wie bereits erwähnt, besitzen die Säureadditionssalze genannter rechtsdrehender Ergot-Alkaloide interessante, die im folgenden angeführten pharmakologischen Eigenschaften.
1. Akute Toxizität
Die mittlere lethale Dosis LDso bei intraperitonealer Applikation wurde an männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g bestimmt. Das Volumen der injizierten Lösung betrug 0,01 ml/g Körpergewicht. In der Tabelle I sind akute Toxizitäten rechtsdrehender Ergot-Alkaloide, verglichen mit den linksdrehenden Ergot-Alkaloiden, bei intraperitonealer Applikation nach 24 Stunden zusammenge-fasst.
Tabelle I
Substanz
LDso (mg/kg)
Ergotaminin-methansulfonat
>300
Ergosinin-methansulfonat
244,7++
Ergokryptinin-methansulfonat
>520
Ergocristinin-methansulfonat
>600
Ergocorninin-methansulfonat
>520
Ergotamintartrat
412,0 (322,4 bis 626,5)+
Ergosin-methansulfonat
206,3(158,2 bis 268,9)+
Ergokryptin-methansulfonat
187,9++
Ergocristin-methansulfonat
234,0 (123,0 bis 44,6)+
+ ermittelt nach der Methode nach Litchfield, J. und Wilcoxon,
F., J. Pharmacol. exp. Therap. 96 ( 1949), 99.
+ + ermittelt nach der Methode nach Körber, G., Arch. exp. path. Pharmakol.
162(1931)480.
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass rechtsdrehende Ergot-Alkaloide in Vergleich zu den linksdrehenden Ergot-Alkaloiden weniger toxisch sind.
2. Wirkung auf den arteriellen Blutdruck a) Wirkung auf den Blutdruck und Puls normotensiver narkotisierter Ratten
Wistar-Ratten wurden narkotisiert, die Arterie Carotis communis wurde kanüliert und der Blutdruck mittels eines Mini-Transducers auf einem Dynograph (Typ Beckmann) registriert. Die Pulsfrequenz wurde auf demselben Dynograph mittels eines Kardiotachometers registriert. Rechtsdrehende Ergot-Alkaloide in Form ihrer Methansulfonate wurden mittels einer Apparatur zur langsamen Infusion (B. Melsungen) in Dosen von 0,15,0,45 und 1,5 mg/kg Körpergewicht in die Vena jugularis appliziert.
Die Ergebnisse der Versuche zeigen, dass rechtsdrehende Ergot-Alkaloide keine Wirkung auf den Blutdruck und die Pulsfrequenz haben.
b) Wirkung auf die Blutdrucksenkung bei Spinalratten
Wistar-Ratten in Urethannarkose wurden spinalisiert (das
Rückenmark wurde im Bereich des zweiten Halswirbels durchgetrennt) und auf einen Apparat für künstliche Atmung (B. Melsungen) angeschlossen. Durch diesen Eingriff wurde die zentrale Blutdruckregulierung ausgeschaltet. Bei den Tieren kam es zu einer Blutdrucksenkung von etwa 50 mm Hg. Dieser Versuch diente zur Feststellung, ob die untersuchten Verbindungen eine unmittelbare Wirkung auf die glatte Muskulatur der Blutgefässe besitzen.
Die Ergebnisse der Versuche haben bewiesen, dass Säureadditionssalze von Ergotaminin, Ergokryptinin und Ergocorninin in einer Dosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht eine langzeitige, mehr als 60 Min. daùernde Hypertension bewirken. Mit Ergosinin wurde dieselbe Wirkung erst bei einer Dosis von 4,5 mg/kg Körpergewicht erzielt; dagegen hatte Ergocristinin selbst bei einer Dosis von 4,5 mg/kg Körpergewicht keine Wirkung.
Die Herzfrequenz wurde im Laufe des Versuchs bei allen genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloiden ausser bei Ergocristinin herabgesetzt.
Aus den obigen Versuchen geht hervor, dass Ergotaminin, Ergokryptinin, Ergosinin und Ergocorninin ähnlich wie Dihydroergotoxin und Dihydroergotamin eine vasokonstrik-torische Wirkung besitzen bzw. dass die Kontraktionen der glatten Muskulatur der Blutgefässe bewirken (Rothlin, E.
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und Cerletti, A., Verh. dtsch. Ges. Kreislaufforsch. 15,1949, 158).
c) Wirkung auf den arteriellen Druck bei spontan hyper-tensiven Ratten
In diesem Versuch wurden Gruppen von je 10 spontan hypertensiven Okamoto Aoki F32-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 200-250 g verwendet. Die Säureadditionssalze der genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide wurden intraperitoneal in Dosen von 50 mcg/kg Körpergewicht appliziert und der systolische Blutdruck wurde mit der plethysmographischen Methode am Rattenschwanz ermittelt (Okamoto, K. und Aoki, K., Jap. s Circulât. J. 27, 1963, 282).
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II
Substanz Systolischer Blutdruck in mm Hg
Tag Kontrolle 2 4 6 8 10
Ergotaminin-methansulfonat
189
162
143
131
144
150
Ergosinin-methansulfonat
180
169
152
140
141
138
Ergokryptinin-methansulfonat
189
181
176
168
161
160
Ergocristinin-methansulfonat
187
183
177
169
160
152
Ergocorninin-methansulfonat
190
182
176
166
160
161
Ergotamin-tartrat
179
174
170
172
173
172
Ergosin-methansulfonat
188
183
178
176
175
177
Aus den Versuchsergebnissen geht hervor, dass alle genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide allmählich eine Senkung des systolischen Blutdrucks bei spontan hypertensiven Ratten bewirken. Die stärkste Wirkung weisen Ergosinin und Ergotaminin auf.
Die meisten linksdrehenden Ergot-Alkaloide üben auf den systolischen Blutdruck bei spontan hypertensiven Ratten keine Wirkung aus.
3. Wirkung auf das Herz
Bei Versuchen mit normotensiven narkotisierten Spinalratten bewirken rechtsdrehende Ergot-Alkaloide in wirksamen Dosen eine Herabsetzung der Herzaktivität bzw. eine Bradykardie. Diese Wirkung wurde bei allen bekannten Ergot-Alkaloiden bzw. deren Derivaten, z.B. bei Ergotoxin, Ergotamin, Dihydroergotoxin, Dihydroergotamin u.a., festgestellt (Rothlin, E., Wien. Klin. Wschr. 62,1950,893).
Die Wirkung erfindungsmässiger rechtsdrehender Ergot-Alkaloide auf das Herz in vitro wurde am isolierten Herz des Meerschweinchens nach der modifizierten Langendorffschen Methode (Zalar et al., Boll. Chim. Farmac. 114, 1975, 146) untersucht. Die Alkaloide wurden mit Hilfe einer Apparatur zur langsamen Infusion (B. Melsungen) infundiert.
Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III
Substanz Dosis (+)inotrop (-)chrono- 55
(mcg/g (Maximum) trop Herz) in % (Maximum)
in°/o
Aus den dargestellten Ergebnissen geht hervor, dass Ergotaminin, Ergosinin und Ergokryptinin auf isoliertes Herz qualitativ ähnlich wie Ergotamin, Ergosin und Dihydroergotamin wirken.
Ergosinin und besonders Ergokryptinin weisen eine quantitativ stärkere Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens auf.
Die Wirkung von Ergotaminin, Ergosinin und Ergocristinin auf das Herz in situ wurde an Ratten untersucht. Bei narkotisierten (0,7 ml einer 25%igen Urethanlösung je 100 g Körpergewicht, subkutan) Ratten wurde der Brustkasten aufgemacht. Das Herz wurde in ein spezielles Körbchen mit einem über eine Kanüle aus Polyäthylen mit einem «Mini Pressure Transducer - Beckmann» und einem Dynographen Beckmann verbundenen Ballon gesetzt. Da die linke Herzkammerwand an den Ballon angelehnt war, war es möglich, die Herzkammerkontraktionen zu registrieren. Die Ratten waren über einen trachealen Tubus mit einem Apparat für künstliche Atmung verbunden.
Die Ergebnisse haben gezeigt, dass Ergotaminin, Ergosinin und Ergocristinin in Dosen von 250 und 300 mcg/kg Körpergewicht i.v. (mit einer Apparatur zur langsamen Infusion B. Melsungen) um 15 bzw. 30% stärkere Herzkontraktionen bewirken.
4. Wirkung auf die durch Adrenalin hervorgerufene Arrhythmie
Es ist bekannt, dass linksdrehende Ergot-Alkaloide und deren Derivate vollkommen oder teilweise die Entstehung der durch Adrenalin hervorgerufenen Herzarrhythmien verhindern.
Die Versuche wurden mit Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 400 bis 550 g durchgeführt. Den narkotisierten (Urethan, 1,6 g/kg Körpergewicht i.p.) Tieren wurden zuerst Adrenalin (0,02 mg/kg Körpergewicht i.v.) und anschliessend rechtsdrehende Ergot-Alkaloide appliziert. 1 und 1,5 Stunden nach der Applikation rechtsdrehender Ergot-Alkaloide wurde abermals Adrenalin appliziert (0,02 mg/kg Körpergewicht i.v.) und das Auftreten und die Dauer der Arrhythmien wurden ermittelt.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefasst.
Ergotaminin-methansulfonat
5,59
32
20
Ergosinin-methansulfonat
0,65
103
23
Ergokryptinin-methansulfonat 0,04
111
21
Ergocristinin-methansulfonat
4,98
9
12
Ergocorninin-methansulfonat
4,90
-
11
Ergotamin-tartrat
0,65
75
30
Ergosin-methansulfonat
0,57
49
17
35
40
45
5
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Tabelle IV
Substanz
Dosis Verkürzung der Dauer (mg/kg i.p.) der Arrhythmie in % der Kontrolle
Ergotaminin-methansulfonat
2,0
28
Ergosinin-methansulfonat
2,0
79
Ergokryptinin-methansulfonat 2,0
63
Ergocristinin-methansulfonat
2,0
32
Ergocorninin-methansulfonat
2,0
46
Ergotamin-tartrat
2,0
63
Ergosin-methansulfonat
2,0
84
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die Dauer der Arrhythmie am stärksten durch Ergosinin, dem Ergokryptinin, Ergocorninin, Ergocristinin und Ergotaminin folgen, verkürzt wird. Linksdrehende Ergot-Alkaloide weisen eine etwas stärkere antiarrhythmische bzw. antiadrenalinische Wirkung auf.
5. Wirkung auf die Pupillenfunktion
Bei der durch Ergot-Alkaloide hervorgerufenen Mydriasis handelt es sich um die Stimulation der a-adrenergischen Rezeptoren des diktierenden Pupillenmuskels (Votava Z, et al., Arch. int. Pharmacodin 45,1958,114).
Die mydriatische Wirkung der i.v. applizierten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide wurde mittels einer monokulären Messlupe nach der Polewkaschen Methode (Turner, A. R., Screening Methods in Pharmacology, 1965, S. 174 ff.).
Die Pupillengrösse wurde zuerst vor der Applikation der Substanz und anschliessend 15,30 und 60 Min. nach i.v. Applikation der Alkaloide in den Mäuseschwanz (Dosis 5 mg/kg Körpergewicht) gemessen.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengefasst.
Tabelle V
Substanz Pupillenerweiterung in % gegenüber der Kontrolle nach 15 nach 30 nach 60 Min. Min. Min.
Ergotaminin-methansulfonat
66,3
69,8
30,3
Ergosinin-methansulfonat
135,0
122,5
32,5
Ergokryptinin-methansulfonat 117,4
91,6
32,2
Ergocristinin-methansulfonat
48,7
10,3
2,5
Ergocorninin-methansulfonat
52,7
36,1
19,4
Ergotam i n -tartrat
73,3
22,8
4,6
Ergosin-methansulfonat
115,6
110,5
39,7
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, dass rechtsdrehende Ergot-Alkaloide eine mydriatische Wirkung hervorrufen, die der Wirkung der linksdrehenden Ergot-Alkaloide ähnlich ist. Dabei weisen Ergosinin und Ergokryptinin die stärkste mydriatische Wirkung auf.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften wurde festgestellt, dass die erfindungsmässigen rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide:
- eine hypotensive Wirkung aufweisen, wie aus den Versuchen mit spontan hypertensiven Ratten ersichtlich ist,
- die Stärke der Kontraktion der Herzkammer und die Pulsfrequenz beeinflussen, wie aus den Versuchen am isolierten Meerschweinchenherz und am Rattenherz in situ ersichtlich ist,
- eine antiarrhythmische Wirkung aufweisen, wie aus den Versuchen an Meerschweinchen bei durch Adrenalin hervorgerufenen Arrhythmien ersichtlich ist,
- eine spasmogene Wirkung aufweisen, wie aus den Versuchen an Spinalratten ersichtlich ist, und agonistisch auf a-Rezeptoren wirken, wie es die Versuche an der Mauspupille zeigen.
Aufgrund dieser Eigenschaften können die rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin zur Behandlung von arterieller Hypertension, Herzinsuffizienz, Herzarrhythmie und Migräne verwendet werden.
Die genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Arzneimittel zur enteralen und parenteralen Anwendung eingesetzt werden. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen werden gewöhnlich übliche anorganische bzw. organische Adjuvanzien zugesetzt. Für Tabletten oder Dragées können z.B. Laktose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat udgl., für Lösungen und Suspensionen z.B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, pflanzliche Öle udgl., für Suppositorien z.B. natürliche und gehärtete Öle und Wachse zugesetzt werden. Die Zubereitungen können ferner geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Stoffe, Löslichkeitsvermittler, Süsstoffe sowie Farbstoffe enthalten.
Die geeignete Dosis für die erfindungsmässigen rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze beträgt vorzugsweise 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht täglich.
Die Erfindung wird durch die folgenden, in keiner Weise einschränkenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel I
Ergocristinin-methansulfonat
1,25 g (0,05 mMol) Ergocristinin werden in 25 ml absoluten Äthanol, welches 0,15 ml (2,31 mMol) Methansulfon-säure enthält, gelöst. Nach Klärung wird die Lösung unter Rühren langsam in 350 ml abs. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden 1,40 g (96,4% d. Theor.) Ergocristinin-methansulfonat, Smp. 177-180°C, erhalten.
Beispiel 2 Ergocorninin-methansulfonat
1,50 g (2,67 mMol) Ergocorninin werden in 20 ml abs. Äthanol, welches 0,21 ml (2,93 mMol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Die klare Lösung wird unter Rühren in 300 ml abs. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden 1,64 g (98,2% d. Theor.) Ergocorninin-methansulfonat, Smp. 178-179°C, erhalten.
Beispiel 3 Ergokryptinin-methansulfonat 2,30 g (4 mMol) Ergokryptinin werden in 20 ml abs. Äthanol, welches 0,3 ml (4,62 mMol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Die klare Lösung wird unter Rühren in 300 ml abs. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden 2,5 g (97,6% d. Theor.) Ergokryptinin-methansulfonat, Smp. 174-175°C, erhalten.
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Beispiel 4 Ergosinin-methansulfonat
5,48 g (10 mMol) Ergosinin werden in 60 ml abs. Äthanol, welches 0,72 ml (11 mMol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Die klare Lösung wird in 600 ml abs. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden 6,05 g (98,7% d. Theor.) Ergosinin-methansulfonat, Smp. 190-192°C, erhalten.
Beispiel 5 Ergotaminin-methansulfonat 1,25 g (2,15 mMol) Ergotaminin werden in 53 ml abs. Äthanol, welches 0,16 ml (2,46 mMol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Die klare Lösung wird unter Rühren in 430 ml abs. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden 1,3 g (99,2% d. Theor.) Ergotaminin-methansulfonat, Smp. 184-187°C, erhalten.
Beispiel 6 Ergotaminin-äthansulfonat
0,58 g (1 mMol) Ergotaminin werden mit 0,12 g (1,1 mMol) Äthansulfonsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5 zum Additionssalz umgesetzt. Es werden 0,63 g (91,3% d. Thoer.) Ergotaminin-äthansulfonat, Smp. 171-173°C, erhalten.
Beispiel 7 Ergotaminin-hydrochlorid
0,58 g (1 mMol) Ergotaminin werden mit 0,16 ml (1,6 mMol) konz. Salzsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5 zum Additionssalz umgesetzt. Es werden 0,59 g (95,1% d. Theor.) Ergotaminin-hydrochlorid, Smp. 205°C (Zers.), erhalten.
Beispiel 8 Ergotaminin-trifluoracetat
0,58 g (1 mMol) Ergotaminin werden mit 0,13 g (1,14 mMol) Trifluoressigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5 zum Additionssalz umgesetzt. Es werden 0,47 g (67,7% d. Theor.) Ergotaminin-trifluoracetat, Smp. 178-180°C, erhalten.
Beispiel 9 Ergotaminin-trichloracetat
0,58g(l mMol) Ergotaminin werden mit 0,18 g ( 1,1 mMol) Trichloressigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5
zum Additionssalz umgesetzt. Es werden 0,21 g (28,3% d. Theor.) Ergotaminin-trichloracetat, Smp. 238°C (Zers.), erhalten.
Beispiel 10
Tabletten mg/Tablette
Zusammensetzung: 10 Erfindungsmässiger Wirkstoff Laktose Stärke Talk
Traganth 15 Magnesiumstearat
30 218 27 13 10 2
zusammen 300 mg
20
Beispiel 11
Kapseln mg/Kapsel
Erfindungsmässiger Wirkstoff 25 Laktose
20 280
zusammen 300 mg
Beispiel 12
Injektionsiösung
Gewicht in mg
Zusammensetzung:
3s Erfindungsmässiger Wirkstoff 1,00
Natriumcarboxymethylcellulose 1,50
Polyvinylpyrrolidon 5,50
Lecithin 3,20
Benzylalkohol 0,01
40 Puffer q.s. Bidestilliertes Wasser ad 1 ml zusammen 1 ml
B

Claims (5)

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1. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin.
2. Verfahren zur Herstellung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen von Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das rechtsdrehende Ergot-Alkaloid in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, welches je Mol des genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloids 1 bis 1,7 Mol der gewünschten anorganischen oder organischen Säure enthält, löst und das Säureadditionssalz durch Zusatz eines Fällungslösungsmittels ausscheidet.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerte Lösungsmittel vorzugsweise ein Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Keton mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als das Fällungslösungsmittel vorzugsweise ein aliphatisches Äther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen verwendet.
5. Arzneimittel zur Behandlung arterieller Hypertension, s Herzinsuffizienz, Herzarrhythmie und Migräne, dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmakologisch verträgliches Salz von Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin nach Anspruch 1 enthält.
CH669979A 1978-07-19 1979-07-18 Saeureadditionssalze rechtsdrehender ergot-alkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. CH641185A5 (de)

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