CH619468A5 - - Google Patents

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CH619468A5
CH619468A5 CH26976A CH26976A CH619468A5 CH 619468 A5 CH619468 A5 CH 619468A5 CH 26976 A CH26976 A CH 26976A CH 26976 A CH26976 A CH 26976A CH 619468 A5 CH619468 A5 CH 619468A5
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CH
Switzerland
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methylene chloride
formula
acid
compounds
solution
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CH26976A
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English (en)
Inventor
Paul Dr Stadler
Original Assignee
Sandoz Ag
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Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Aminocyclolen der Formel I,
N
niederes Alkoxy monosubstituiertes Benzyl steht und R5 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet dass man Verbindungen der Formel II,
10 R1»NIS
wonn
Ri für eine Peptidschutzgruppe oder für einen in geeigneter Form geschützten Lysergsäure- oder Dihydrolysergsäurerest steht,
R2 für niederes Alkyl oder substituiertes niederes Allcyl steht,
R3 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Benzyl oder durch niederes Alkoxy monosubstituiertes Benzyl steht und
R5 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
II,
II
R„
II
R.
wonn
Ri für eine in der Peptidchemie üblich angewandte Schutzgruppe oder für einen in geeigneter Form geschützten Lysergsäure- oder Dihydrolysergsäurerest steht,
Ra für niederes Alkyl oder substituiertes niederes Alkyl steht, R3 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R4für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Benzyl oder durch worin
Ri bis R5 obige Bedeutung besitzen, und 20 Rö einen abspaltbaren Rest bedeutet, wie Phenyloxy oder Phenylthio und insbesondere substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio oder aber auch N-Succinimidoxy,
einer solvolysierenden intramolekularen Cyclisierung unterwirft.
2s Ri steht für eine in der Peptidchemie übich angewandte Schutzgruppe, vorzugsweise für eine solche, die unter den Bedingungen einer sauren, katalytischen Hydrierung abspaltbar ist, wie z. B. die Carbobenzoxy-Greppe oder für einen in geeigneter Form geschützten Lysergsäure- oder Dihydroly-30 sergsäurerest.
R2 bedeutet vorzugsweise die Seitenkette von Aminosäuren, wie z. B. Methyl, Thiolmethyl, i.Propyl, Benzyl, p-Hydroxy-benzyl, usw.
Stehen R3 oder Rs für niederes Allcyl, so enthalten sie z. B. 35 bis zu 5, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl.
Steht R4 für niederes Alkyl, so enthält dieses z. B. bis zu 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Steht R4 für ein durch niederes Alkoxy monosubstituiertes <30 Benzyl, so enthält die Alkoxygruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und steht insbesondere für Methoxy, z. B. in para-Stellung.
Re bedeutet z. B. Phenyloxy oder Phenylthio und insbesondere substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio. Geeignete 45 Substituenten dieser Reste sind dann beispielsweise niederes Alkyl, Halogen wie Chlor oder Brom, oder die Nitrogruppe.
Beispiele besonders geeigneter Reste R6 sind Pentafluor-phenoxy, Pentachlorphenoxy, p-Chlorphenylthio, o-Nitro-phenoxy, p-Nitrophenoxy, durch Nitro und/oder Methyl oder so Chlor monosubstituiertes Nitrophenoxy oder aber auch N-Succinimidoxy.
Man setzt vorzugsweise Verbindungen der Formel II ein, worin Rö o,p-Dinitrophenoxy, o-Methyl-o',p-dinitrophenoxy, Pentachlorphenoxy oder insbesondere p-Nitrophenoxy bedeu-55 tet.
Die solvolysierende intramolekulare Cyclisierung wird, in Anbetracht der empfindlichen Natur der Tripeptide der Formel II sowie der Verbindungen der Formel I, zweckmässig unter milden Bedingungen durchgeführt.
60 Arbeitet man in wässrigem Medium, so arbeitet man zweckmässig bei einem pH-Wert von 7,3 bis 10, vorzugsweise von 7,3 bis 8. Als Reaktionsmedium wählt man dann ein Gemisch von Wasser mit einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie es Aceton, Dimethylsulphoxid, Dimethoxyäthan, einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einem Di(nieder)alkyl-amid einer organischen Carbonsäure wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
3
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Basen, die für die Durchführung der erfindungsgemässen Cyclisierung eingesetzt werden können, sind z. B. Alkalimetallsalze organischer Carbonsäure, wie Kaliumacetat, Kaliumeitrat, Natriumtartrat.
Die Reaktionstemperatur wird mit Vorteil niedrig gehalten, beispielsweise zwischen 0 und 30°. Man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel II können in Form ihres Diastereoisomerengemisches eingesetzt werden, da einerseits beide Diastereoisomere zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I dyclolisieren und andererseits jede diastereoiso-mere Form der Verbindung der Formel II bei der Cyclolisie-rung zu den Verbindungen der Formel I racemisiert. Dies wird im experimentellen Teil gezeigt. Man erhält daher, unabhängig davon, ob die Verbindung der Formel II in stereochemisch einheitlicher Form oder als Diastereoisomerengemisch eingesetzt werden, ein Gemisch von Aminocyclol und Azi-Amino-cyclol der Formel I. Dieses Diastereoisomerengemisch der Verbindungen der Formel I kann nach bekannten Methoden, z. B. chromatogaphisch aufgetrennt werden. Beide diastereo-isomeren Formen, die Aminocyclol- wie auch die Azi-Amino-cyclol-Form lassen sich in mildem saurem Milieu bis zu einem Gleichgewicht ineinander überführen.
Die Verbindung der Forel II sind instabil. Sie werden nicht rein dargestellt, sondern als Rohprodukt weiter umgesetzt.
Verbindungen der Formel II erhält man z. B., indem man von Verbindungen der Formel in,
20
dung RöH, worin Ró obige Bedeutung besitzt. Diese Veresterung kann nach für die Veresterung analoger Verbindungen bekannten Methoden erfolgen. Man verwendet z. B. Dicyclo-hexylcarbodiimid als Kondensationsmittel.
Tripeptide der Formel IV erhält man durch Verknüpfung der entsprechenden Aminosäure nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden. Man geht z. B. wie folgt vor:
Eine Verbindung der Formel V,
10
OH
i o=c -
•N R5 Z
15
worin Rs obige Bedeutung besitzt und Zi eine unter hydroge-nolytischen Bedingungen abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise die Carbobenzoxygruppe, bedeutet, wird, zwecks Schutz der freien Carboxylgruppe zu Verbindungen der Formel VI,
OZ,
Q=C
VI
H R;
t 14
R -K-C-CH OH
tP
0
m
H Î2
Rj-N-C-CI^OK
H
fi
0.
IV
worin Ri bis Rs obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbin-
worin Zi und R5 obige Bedeutung besitzen und Z2 einen durch 30 Hydrolyse abspaltbaren Rest, beispielsweise eine tert. Butyl-gruppe, bedeutet, verestert, dann entfernt man durch Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, die Schutzgruppe Zi, verknüpft den so erhaltenen L-Prolinester der Formel VII,
35
worin
Ri bis Rô obige Bedeutung besitzen, die sich am gleichen C-Atom wie die Gruppe Ri-NH befindende Hydroxymethyl-gruppe oxydativ abspaltet, wodurch eine Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom, das R2 und Ri-NH trägt, entsteht.
Diese Substitution kann z. B. durch Oxydation der Verbindungen der Formel II nach bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe von Bleitetraacetat [Chem. Berichte 103, 2314 (1970)], erfolgen.
Auch wenn sterisch einheitliche Verbindungen der Formel III eingesetzt werden, racemisiert bei der Bleitetraacetat-Oxydation das Kohlenstoffatom, das an die RiNH-Gruppe gebunden ist, so dass man dann jeweils ein Diastereoisomerengemisch an Verbindungen der Formel II erhält. Das so erhaltene Diastereoisomerengemisch kann ohne Reinigung direkt weiter zu den Verbindungen der Formel I cyclolisiert werden.
Die reaktionsfähigen Ester der Formel III erhält man durch Veresterung der entsprechenden Säuren der Formel IV,
VII
40
5 H
worin Rs und Z2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VIII,
45
H
Z3-K
R,
C00H
VIII
worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und Z3 einen unter hydrogenolytischen Bedingungen abspaltbaren Rest darstellt, ss zu Verbindungen der Formel IX,
IX
worin R3 bis Rs und Z2 und Z3 obige Bedeutung besitzen, spaltet die Schutzgruppe Z3 ab, verknüpft die so erhaltene Verbindung der Formel X,
619468
4
OZ.
0=c °
H R5 J
h-h
X
beispielsweise Chlorwasserstoffsäure bedeutet, die mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Lysergsäure, 9,10-Dihydrolysergsäure oder Derivate davon in peptidischen Ergot-alkaloiden mit bekannter Wirkung überführt werden können.
R3 "4
worin R.3 bis Rs und Z2 obige Bedeutung besitzen, mit racemi-schen Verbindungen der Formel XI,
H R2
Ri-N^
"C;
'CH2OH
-COOH
XI
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, und hydrolysiert in den so erhaltenen Verbindungen der Formel XII,
H *2
R -K-C-CH.OH
1 \ i.
//
0
OZ,
o=c
H R5
XII
worin Ri bis Rs und Z2 obige Bedeutung besitzen, die COOZ2-Gruppe, in der Z2 obige Bedeutung besitzt, zur Carb-oxylgruppe.
Die Herstellung der Verbindung der Formel XI ist bekannt [Archives of Biochemistry and Biophysics 90, 254-259 (I960)].
In der DOS P 241963.9 wird ein Verfahren zur Herstellung von Aminocyclolen beschrieben, die in 2-Stellung eine Carb-alkoxygruppe besitzen. Demgegenüber werden nach dem vorliegenden Verfahren Aminocyclole hergestellt, die in 2-Stellung durch die Aminogruppe substituiert sind, was von grosser Bedeutung für deren Verwertbarkeit bei der Herstellung der Ergotalkaloide ist.
Wenn Ri eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise die Carbobenzoxyschutzgruppe, bedeutet, so ergibt die Abspaltung der Gruppe Ri von den Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden die entsprechenden Verbindungen der Formel XIII,
HX » H
XIII
worin R2 bis Rs obige Bedeutung besitzen, und HX eine Säure,
Beispiel 1
2-Carbobenzoxyamino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-10 dioxo-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin (F.I; Rj = Carbobenzoxy; R2 = CH3; R3 = H;
R4 = Benzyl; Rs =H)
In einer getrockneten Apparatur werden 75 ml abs. Benzol und 7,5 g Molekularsiebe 4A vorgelegt. Nach 1 Stunde werden is 5,32 g hochvacuum getrocknetes Bleitetraacetat eingestreut und die Lösimg V2 Stunde weitergerührt. Dazu gibt man eine Lösung von 6,18 g sterisch einheitlicher N-[N-Carbobenzoxy-a-methyl-seryl]-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylester (Verbindungen der Formel III; Ri bis Rs haben die im Titel 20 angegebene Bedeutung; Re = p-Nitrophenoxy; für die Her-Stellung, siehe Beispiel la bis lg), beispielsweise eine Lösung von 6,18 g p-Nitrobenzoat der Tripeptidsäure I (siehe Beispiel lf, lg) in 50 ml abs. Benzol, heizt die Reaktionslösung sofort auf Siedetemperatur auf und rührt 10 Minuten unter Rückfluss 25 weiter. Die weisse Suspension wird mit einem Eisbad auf 15° abgekühlt, filtriert, das Filtrat mit Benzol nachgewaschen, mit Methylenchlorid in Scheidetrichter gegeben und 2X mit Eiswasser gewaschen. Man extrahiert noch 2 X mit Methylenchlorid, trocknet die organische Lösung, filtriert sie über Aktiv-30 kohle und dampft das Lösungsmittel bei einer Badtemperatur von ca. 35° ab.
6,1 g des so erhaltenen rohen Oxydationsproduktes [N-(N-Carbobenzoxy-a-hydroxy-alanyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-p-ni-trophenylester] werden in 300 ml Aceton gelöst, zu 300 ml 3s 10%ige Kaliumtartratlösung (pH 7,9) zugegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur, gibt es in einen Scheidetrichter, stellt mit 10%iger Weinsäurelösung auf pH 5,0 und extrahiert dann 3 X mit Methylenchlorid. Die hieraus teilweise kristallisierte, rohe Titelverbindung wird 40 mit Essigester warm suspendiert. Man lässt während ca. 2 Stunden abkühlen und kristallisieren, filtriert ab und wäscht mit Essigester nach. Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 90° verbleibt die dünnschichtreine Azi-Form der Titelverbindung (Smp. 206-208°; Zers.).[a]g° = —28° (c = 0,5 in 45 Methanol).
Die Mutterlauge wird mit 0,51 Methylenchlorid verdünnt, 2X mit je 400 ml 0,5 N Soda-Lösung gut geschüttelt und die Soda-Extrakte noch 2 X mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die Methylenphasen werden getrocknet und eingedampft. Es 50 verbleibt eine neutrale Substanz (Substanz A).
Die Sodaextrakte werden mit Weinsäure auf pH 4-5 gestellt und 2X mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel verbleibt eine saure Substanz (Substanz B) die an der 10-fachen Menge Kieselgel 55 0,06-0,2 chromatographiert wird. Vorerst werden mit Methy-lenchlorid/6% Acetonitril Nitrophenol und nicht definierte Nebenprodukte eluiert.
Dann eluiert man mit Methylenchlorid/20% Acetonitril die Azi-Form der Titelverbindung die aus Essigester kristallisiert 60 (Smp. 206-208°, Zers.).
Substanz A wird an der 20-fachen Menge Kieselgel 0,06-0,2 chromatografiert. Der mit Methylenchlorid/4-6 % Acetonitril eluierte Vorlauf wird verworfen.
Dann eluiert man mit Methylenchlorid/10-14 % Acetonitril 65 in 20 Fraktionen die Titelverbindung in der natürlichen Form, und mit Methylenchlorid/14-20% Acetonitril noch Titelverbindung in der Azi-Form.
Man isoliert die Azi-Form aus letzteren Fraktionen indem
5
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man den sauren Teil mittels 0,5N Soda-Lösung abtrennt und diese dann aus Essigester kristallisiert (Smp. 206-208°; Zers.).
Die der Titelverbindung in der natürlichen Form enthaltende Substanz die mit Methylenchlorid/10-14% Acetonitril eluiert wurde, wird nun auf eine Säule aus 20 g Aluminiumoxid Aktivität II gegeben und mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) eluiert. Die ersten Fraktionen werden aus einem Gemisch von feuchtem Essigester und in wenig Diisopropyl-äther kristallisiert. Man erhält die dünnschicht-reine Titelverbindung (natürliche Form) in Form von Prismen (Smp. 170-172°; [a]g> = +9,8 (c = 1,6 in Äthanol).
Zu dem als Ausgangsprodukt benötigten N-[N-Carbobenz-oxy-a-methyl-seryl]-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenyI-ester gelangt man wie folgt:
a) N-Carbobenzoxy-L-prolin-tertiärbutylester
Zu einer Lösung von 200 ml abs. Dimethylformamid in 500 ml abs. Acetonitril wurde bei —20° 85 ml (126,9 g,
1 Mol) Oxalylchlorid innert 15 Min. unter Rühren zugetropft. Anschliessend wurde die Lösung weitere 15 Min. bei —20° nachgerührt und 249 g (1 Mol) N-Carbobenzoxy-L-prolin eingetragen. Nach wiederum 15 minütigem Rühren wurde zur entstandenen, klaren, gelben Lösung ein Gemisch von 250 ml abs. tertiär-Butanol und 200 ml abs. Pyridin so eingetropft,
dass die Temperatur des Gemisches —15° nicht überstieg.
Nach Entfernen der Kühlung liess man das allmählich rot werdende Reaktionsgemisch 3 Std. bei Raumtemperatur ausreagieren. Zur Aufarbeitung wurde zwischen 1200 ml 2N Sodalösung und Methylenchlorid verteilt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Der braune, ölige N-Carbobenzoxy-L-prolin-tert.-butylester, ng = 1,5015, kristallisierte langsam aus.
b) L-Prolin-tertiärbutylester
Der wie in Beispiel la hergestellte Ester wurde in 1,51 Äthanol mit 40 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5 % Pd) bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Während der Reaktion wurde das gebildete CO2 dreimal entfernt. Nach
2 Std. blieb die Hydrierung stehen, der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Hochvakuumdestillation ergab schliesslich reinen L-Prolin-tertiärbutylester.
Farbloses öl, nD , Sdp. 43-46° (0,01 Torr)
no = 1,4435 [cc]d = -41,7° (c = 2,Äthanol)
IR: 1718 (cm"1 (VCO).
c) N-Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-L-prolin-tert. butylester 157 g N-Carbobenzoyl-L-Phenylalanin werden in 500 ml
Methylenchlorid gelöst und mit 300 ml abs. Äther verdünnt.
Zu dieser Lösung wird der mit 100 ml Äther verdünnte L-Prolin-tert.butylester bei 15-20° innert 5', und anschliessend 114 g in 150 ml Äther gelöstes N,N-Dicyclohexylcarbodiimid bei 15 bis max. 18° innert 15' zulaufen gelassen. Man rührt die entstehende weisse Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, filtriert sie und wäscht den weissen Rückstand mit Äther. Das farblose Filtrat wird dann nacheinander mit 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Kaliumbicarbonat und Wasser aufgearbeitet und die wässrigen Phasen 2 X mit Diäthyläther nachextrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in Methylenchlorid gelöst und klar filtriert. Das Filtrat wird dann zur Trockene eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der N-Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-L-prolin-tert. butylester verbleibt als gelbliches öl.
d) L-Phenylalanyl-L-prolin-tert.butylester
Das gelbliche Öl (siehe Beispiel lc) wird in 2100 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und zusammen mit 50 g Palladium/
Aktivkohle/Katalysator (5% Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, mit Methylenchlorid nachgewiesen und das Filtrat am Rotavapor bei ca. 30° zur Trockne eingeengt. Man erhält L-Phenylalanyl-L-prolin-tert.butylester als farbloses Öl.
e) N-(N-Carbobenzoxy-a-methyl-seryl)-L-phenyl-alanyl-L-prolin-tert.butylester
7,2 g N-Carbobenzoxy-a-methylserin (Racemat; Herstellung; siehe Beispiel 7) werden in 60 ml abs. Methylenchlorid und 30 ml abs. Äther gelöst - Zu dieser Lösung lässt man, innert 5' eine Lösung von L-Phenylalanyl-L-prolin-tert.butyl-ester (siehe Beispiel ld) in 30 ml abs. Äther, und nach weiteren 5', bei 15-18°, eine Lösung von 6,8 g N,N-Dicyclohexylcarbo-diimid in 20 ml abs. Äther zulaufen. Man rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur nach, filtriert die entstandene Suspension, schlämmt den weissen Rückstand mehrmals in Äther auf und filtriert das Reaktionsgemisch. Das gelbliche Filtrat wird nacheinander mit 10% Weinsäure aufgearbeitet und die wässrigen Phasen 2 X mit Äther nachextrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in Methylenchlorid gelöst, klar filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt und an Hochvakuum getrocknet.
Der so erhaltene gelbliche Rückstand wird portionen- und stufenweise an Kieselgelsäulen chromatographisch aufgetrennt.
Die 1. Säule wird mit Methylenchlorid/1% Methanol eluiert. Der Vorlauf wird verworfen. Dann erhält man ca. 98%ig reinen und anschliessend noch ca. 90%ig reinen N-(N-Carbo-benzoxy-a-methyl-seryl)-L-phenylalanyl-L-prolin-tert.butyl-ester, beide in der gleichen diastereoisomeren Form (Tripeptid-ester I), der nicht kristallisiert werden konnte.
Die weiteren mit Methylenchlorid/1% Methanol eluierten Fraktionen enthalten ein Gemisch. Dann eluiert man mit Methylenchlorid/1 bis 4% Methanol eine ca. 90% reine Substanz. Diese, die andere diastereoisomere Form von N-(N-Carbobenzoxy-a- methyl-seryI)-L-phenyIalanyl-L-prolin-tert.butylester (Tripeptidester II) wird aus Essigester/Hexan ca. 1:3 kristallisiert und hat einen Smp. von 120-121°.
[<x]d = —48,4° (c= 2 in Methylenchlorid).
Die Mischfraktionen werden vereinigt und an einer 2. Kieselgelsäule wird mit Methylenchlorid/1% Methanol eluiert. Der Vorlauf wird verworfen. Dann erhält man ca.
20
99 %ig reine Tripeptidester I([a]D = — 28,2°(c= 2 in Methylenchlorid) und anschliessend ca. 90%ig reine Tripeptidester I.
Mit Methylenchlorid/4% Methanol eluiert man dann zuerst Tripeptidester-Gemisch und anschliessend ca. 85%ig reine Substanz. Letztere wird 3 mal aus Essigester/Hexan ca. 1:3 kristallisiert. Das so erhaltene weisse Kristallisat (Tripeptidester II) schmilzt bei 120-121°; [a]gJ = —48° (c = 2 in Methylenchlroid); [a]g> = —47,2° (c = 2 in Äthanol).
f) N-(N-Carbobenzoxy-amethyl-seryl)-L-phenyl-alanyl-L-prolin (Tripeptidsäure)
f.l) Tripeptidsäure I
2,2 g amorpher Tripeptidester I werden in 3 ml Trifluores-sigsäure gelöst und 3/4 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Ein Teil der Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur am Hochvakuum abgesaugt, das zurückbleibende Harz in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit Kaliumbicarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Man extrahiert 3 X mit einem Gemisch von Methylenchlorid und etwas Äthanol, wäscht die organischen Phasen 2 X mit verdünnter Kaliumbicarbonat-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619468
6
Lösung, stellt die wässerigen Phasen mit ca. 16%iger Chlorwasserstoffsäure sauer und extrahiert diese dann 3 X mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden 1X mit Wasser nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Kristallisation des so erhaltenen weissen Schaums aus einem Gemisch von Methylenchlorid/etwas Methanol/Essigester erhält man die reine Tripeptidsäure I als weisses Kristallisat von Smp. 134-136°; [c/.]g> = —30,0° (c = 2 in Äthanol).
f.2) Tripeptidsäure II
Analog zu Beispiel 1, f.l erhält man unter Verwendung von Tripeptidester II als Ausgangsprodukt ebenfalls einen weissen Schaum, der nach 2-maliger Kristallisation aus Essigester/ Diisopropyläther (1:1) die reine Tripeptidsäure II ergibt (weisse Kristalle; Smp. 115-118°, [a]gJ = —38° (c = 1,5 in Äthanol).
g) p-Nitrophenylester der Tripeptidsäuren g.l) Nitrophenylester der Tripeptidsäure I
49,7 g Tripeptidsäure I und 34,8 g p-Nitrophenol werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert. Nach ca. 10-minütigem Rühren liegt eine Lösung vor. Dann wird eine Lösung von 24,7 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 200 ml abs. Methylenchlorid und 50 ml abs. Äther zugetropft. Die gelbe Suspension wird 2 Stunden bei 20° gerührt. Dann gibt man 5 ml 40%ige Essigsäure zu, filtriert nach 10 Minuten und wäscht den Rückstand mit Methylenchlorid nach. Das gelbe Fütrat wird 3 X mit 20%iger Kaliumbikarbonatlösung ausgeschüttelt. Man extrahiert die wässrigen Phasen noch 2 X mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt sie ein.
Es verbleibt ein gelbes Harz, das an der lOfachen Menge Kieselgel 0,2-0,5 chromatografiert wird. Die Substanz wird dazu in Methylenchlorid/Diäthyläther (1:1) gelöst und diese Lösung auf die Säule gegeben. Man eluiert zunächst mit Diäthyläther/2% Acetonitril, verwirft den so erhaltenen Vorlauf. Das p-Nitrobenzoat der Tripeptidsäure I wird dann mit Diäthyläther/6% Acetonitril in 60-90 %iger Reinheit und mit Diäthyläther/8-10% Acetonitril in 95 bis 98%iger Reinheit eluiert. Der Ester konnte nicht kristallin erhalten werden.
g.2) p-Nitrophenylester der Tripeptidsäure II
Durch Veresterung der Tripeptidsäure II analog zu Beispiel 1, g.l erhält man ein gelbes Harz, das an der 15-fachen Menge Kieselgel (0,063) chromatografiert wird. Die Substanz wird dazu in Methylenchlorid/Diäthyläther (1:1) gelöst und diese Lösung auf die Säule gegeben. Man eluiert zuerst mit Diäthyl-äther bis Diäthyläther/3 % Acetonitril Vorlauf, und anschliessend mit Diäthyläther/3 bis 8 % Acetonitril ca. 95 % sowie ca. 98% reinen p-Nitrophenylester der Tripeptidsäure II als gelblicher Schaum. Durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man den p-Nitrophenylester der Tripeptidsäure II in Form farbloser Nadeln von Smp. 100-101,5°, [a]g> = —70,5° (c = 1, Methylenchlorid).
Beispiel 2
2-Carbobenzoxyamino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält, unter Verwendung des p-Nitrophenylesters der Tripeptidsäure II statt des p-Nitrophenylesters der Tripeptidsäure I, die Azi-Form der Titelverbindung vom Smp. 206-208°, wie auch die natürliche Form der Titelverbindung von Smp. 170-172°.
Beispiel 3
2-Carbobenzoxyamino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
Man verfährt analog zu Beispiel 1, verwendet jedoch das Diastereoisomerengemisch der p-Nitrophenylester der Tripeptidsäuren I und II statt des sterisch einheitlichen p-Nitrobenzoat der Tripeptidsäure I und erhält die Azi-Form der Titelverbindung von Smp. 206-208°, wie auch die natürliche Form der Titelverbindung von Smp. 170-172°.
Beispiel 4
Natürliche Form von 2-Carbobenzoxy-amino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin 2,2 g Azi-2-Carbobenzoxyamino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrroIo[2,1-c- ] pyrazin werden in 13 ml Eisessig, 90 ml Dioxan und 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird auf Siedetemperatur erhitzt bis eine klare, farblose Lösung entsteht und dann noch 5 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit etwas Wasser verdünnt und 3 X mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Es kristallisiert reines Ausgangsmaterial (Azi-Form) aus. Die Mutterlauge, ein gelblicher Schaum, wird an der 30-fachen Menge Aluminiumoxid chromatographiert. Man eluiert zuerst mit Methylenchlorid einen Vorlauf. Dann eluiert man mit Methylenchlorid bis Methylenchlorid/0,4% Methanol ca. 95 % reine Titelverbindung und anschliessend noch ca. 50% reine Titelverbindung.
Die 95 % reine Titelverbindung wird dann aus Methylenchlorid/Essigester kristallisiert und die Mutterlauge 1X aus Essigester/Diisopropyläther (1:2) nachkristallisiert.
Die so erhaltene Titelverbindung hat einen Smp. von 171-172,5°; [cc]g> = +7,1° (c = 1,8 in Äthanol).
Beispiel 5
Analog zu den Beispielen 1 bis 3 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel III, worin Rg für p-Nitrophenoxy steht, erhält man via die entsprechenden Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen der Formel I:
Beispiel
Ri
R3
r4
Rs
5.1
COOBz i-Prop
H
Benzyl
H
5.2
COOBz i-Prop
H
i-Prop
H
5.3
COOBz
Me
H
i-Prop
H
5.4
COOBz
Me
Me
Me
H
5.5
COOBz
Me
H
i-But
H
5.6
COOBz
Me
H
p-MeO-Benzyl
H
5.7
COOBz
Me
ß-Me a-Benzyl
H
5.8
COOBz
Me
H
Benzyl
Me
5.9
COOBz
Et
H
Benzyl
H
5.10
COOBz
Et
H
i-Prop
H
5.11
COOBz
Et
H
i-But
H
5.12
COOBz i-Prop
ß-Me a-Benzyl
H
5.13
COOBz i-Prop
H
n-Prop
H
5.14
COOBz i-Prop
H
sec-But
H
5.15
COOBz i-Prop
H
i-But
H
5.16
COOBz n-Prop
Me
Me
H
5.17
COOBz
Et
Me
Me
H
5.18
COOBz
Me
H
sec-But
H
Me = Methyl; Et = Äthyl; i-Prop = Isopropyl; n-Prop = n-Propyl; i-But = Isobutyl;
sec-But - sec-Butyl; Bz = Benzyl
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
so
55
60
65
7
619 468
Beispiel 6
2-Carbobenzoxyamino-2-methyl-5-benzyl-1 Ob-hydroxy-3,6-dioxooctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrroIo [2,1 -c]pyrazin
Analog zu den Beispielen 1 bis 3 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel III, worin Rö
Beispiel 6.1 Beispiel 6.2 Beispiel 6.3 Beispiel 6.4 Beispiel 6.5 Beispiel 6.6 Beispiel 6.7
Phenylthio
Pentafluorphenoxy
Pentachlorphenoxy p-Chlorphenylthio o-Nitrophenoxy o,p-Dinitrophenoxy oder o-Methyl-o',p-dinitrophenoxy
10
15
bedeutet, via die entsprechende Verbindung der Formel II, die Azi-Fdrm der Titelverbindung vom Smp. 206-208°, wie auch die natürliche Form der Titelverbindung vom Smp. 170-172°.
Beispiel 7 N-Carbobenzoxy-DL-a-methylserin 23,9 g DL-a-Methylserin werden in 160 ml abs.Pyridin vorgelegt. Zu dieser weissen Suspension tropft man innert 20 Minuten bei 20 bis 25° 68 g Carbobenzoxychlori (400 mM) zu. Man rührt ca. 6 Stunden bei Raumtemperatur nach, tropft nochmals 34 g Carbobenzoxychlorid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig auf ca. 400 ml 2N Sodalösung gegossen, 2 X mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird 1X mit 0,5 N Natriumkarbonat-Lösung nachgewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden dann mit einem Gemisch von konz. Chlorwasserstoffsäure/Eis 1:1 auf pH 1,0 gestellt und die Lösung 3 X mit Essigester extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen 1X mit einer gesättigten Natriumchloridlösung nach. Nach dem Trocknen und Einengen verbleibt N-Carbobenzoxy-DL-a-methylserin als ein farbloses Harz, das aus Essigester/Diisopropyläther 1:4 kristallisiert (Prismen Smp. 115-116°).
B

Claims (2)

  1. 619468
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Aminocyclolen der Formel I,
    worin
    Ri bis R5 obige Bedeutung besitzen, und Rö einen abspaltbaren Rest bedeutet,
    einer solvolysierenden intramolekularen Cyclisierung unterwirft.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, indem Re Phenyloxy oder Phenylthio und insbesondere substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio oder aber auch N-Succinimidoxy bedeutet.
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