CH641351A5 - Rektal verabreichbares pharmazeutisches mittel. - Google Patents

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CH641351A5
CH641351A5 CH680379A CH680379A CH641351A5 CH 641351 A5 CH641351 A5 CH 641351A5 CH 680379 A CH680379 A CH 680379A CH 680379 A CH680379 A CH 680379A CH 641351 A5 CH641351 A5 CH 641351A5
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CH
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oil
salt
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acid
oily base
Prior art date
Application number
CH680379A
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Hiroshi Kichijima
Junko Kidani
Mariko Tanimoto
Harumitsu Hiroshima
Isamu Saikawa
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Toyama Chemical Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Die Erfindung betrifft ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel mit einem Cephalosporin als Wirkstoff.
Der Ausdruck «Cephalosporin» bedeutet im folgenden 7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinyIcarboxamido)-
65 p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure der nachstehenden Strukturformel oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben (GB-PS 1 508 071 und I 517 098):
3
641 351
0 0 )—(
ch3ch2-m n-conh-ch-conh-
ch2s-
- n n
cooh
\ /
n
I
ch.
Die Verbindung der obigen Strukturformel wird im folgenden als Verbindung A bezeichnet. Die Verbindung A zeigt ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien. Sie ist insbesondere wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Proteus-Arten, welche schwerwiegende Infektionserkrankungen hervorrufen. Ferner ist diese Verbindung A stabil gegenüber von Bakterien gebildeter ß-Lactamase. Somit ist die Verbindung A ein äusserst brauchbares therapeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionserkrankungen des Menschen.
Wenn man die Verbindung A in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes injiziert (durch intravenöse Injektion, durch intramuskuläre Injektion oder durch Tropfinfusion), so wird sie ausgezeichnet im lebenden Körper resorbiert. Solche Injektionen bereiten jedoch Schwierigkeiten, insbesondere wenn der Patient das Mittel zuhause anwenden will, und die erforderlichen Injektionen führen zu Schmerzen, welche insbesondere bei Kindern Furcht auslösen. Anderseits ist allgemein die orale Verabreichung oder die rektale Verabreichung (in Form von Suppositorien) vorteilhaft, da diese Verabreichungsart relativ einfach ist und keine Furcht hervorruft. Wenn man jedoch die Verbindung A oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben oral verabreicht, so wird sie nur in geringem Masse im lebenden Körper resorbiert, so dass man eine hohe Konzentration im Blut nicht erreichen kann. Ferner wurde festgestellt, dass man bei rektaler Verabreichung der Verbindung A oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes in Form einer Dispersion in einer öligen Grundlage oder in einer wasserlöslichen Grundlage gemäss herkömmlichen Methoden der Wirkstoff nur in geringem Masse im lebenden Körper resorbiert wird und keine Wirkungen zeigt.
Es wurden daher erhebliche Anstrengungen unternommen, um ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel zu schaffen, welches zu einer ausgezeichneten Resorption des Wirkstoffs im lebenden Körper führt sowie zu einer hohen Konzentration des Wirkstoffs im Blut während einer langen Zeitdauer. Es wurde festgestellt, dass bei einer gleichförmigen Dispersion der Verbindung A oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben in einem Gemisch einer öligen Grundlage und eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels und/oder eines anionischen oberflächenaktiven Mittels oder eines Gallensäuresalzes ein rektal verabreichbares Mittel erhalten wird, welches zu einer ausgezeichneten Resorption der Verbindung A im lebenden Körper und zu einer hohen Konzentration des Wirkstoffs im Blut führt.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel mit einem Cephalosporin als Wirkstoff zu schaffen.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein pharmazeutisches Mittel mit einem Cephalosporin als Wirkstoff zu schaffen, welches bei rektaler Verabreichung zu einer ausgezeichneten Resorption des Wirkstoffs im lebenden Körper und zu einer hohen Konzentration des Wirkstoffs während einer langen Zeitdauer führt.
Erfindungsgemäss wird ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel geschaffen, welches als Wirkstoff 15 7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetatamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben enthält sowie eine ölige Grundlage und ein nichtionisches oberflä-2o chenaktives Mittel und/oder ein anionisches oberflächenaktives Mittel und/oder ein Gallensäuresalz.
Wenn ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung A eingesetzt wird, so erzielt man eine besonders hohe Konzentration im Blut. Als pharmazeutisch verträgliches 25 Salz der Verbindung A kommen z. B. Salze mit Alkalimetallen in Frage, insbesondere Natrium-Salze und Kalium-Salze oder dgl., sowie Salze mit Erdalkalimetallen, z. B. Calcium-Salze, Magnesium-Salze oder dgl.; Ammonium-Salze; Salze mit organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Ben-30 zyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Arginin, Trishydroxy-methylaminomethan und dergleichen.
Als nichtionische oberflächenaktive Mittel kann man z.B. Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther des Polyäthylengly-kol-Typs verwenden (z.B. Emuigen 120, Emuigen 220, 35 Emuigen 408 und Emuigen 420, von Kao Sekken sowie Nik-kol BC-15TX, Nikkol BC-20TX und Nikkol BO-20, von Nikko Chemicals); Polyoxyäthylenalkylaryläther (z.B. Emuigen 920, von Kao Sekken, und Nikkol NP-7,5, von Nikko Chemicals); Polyoxypropylenpolyoxy-40 äthylenalkyläther (z.B. Pluronic L62, von Asahi Denka); Zuckerester vom Fettsäureester-Typ (z. B. DK Ester F-140 von Dai-ichi Kogyo Seiyaku) und dergleichen. Im allgemeinen sind nicht-ionische oberflächenaktive Mittel des Polyäthylenglykol-Typs mit einem HLB-Wert von 10 bis 14 45 bevorzugt im Vergleich zu nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln vom mehrwertigen Alkohol-Typ.
Als anionische oberflächenaktive Mittel kommen z.B. Alkylsulfate in Frage (insbesondere Emerl 10-Pulver von Kao Sekken); sowie Dialkylsulfosuccinate (z.B. Rapizol 50 B-90 von Nippon Oil + Fats Co., Ltd.) sowie Salze der Gallensäuren und von Konjugaten derselben, insbesondere von Glycosäuren und Taurosäuren, z.B. Natriumtauroglycolat, Natriumglycolat, Natriumtaurocholat und dergleichen.
Erfindungsgemäss können mindestens zwei verschiedene 55 der obengenannten oberflächenaktiven Mittel im Gemisch eingesetzt werden.
Die Gesamtmenge des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels, des anionischen oberflächenaktiven Mittels und des Gallensäuresalzes beträgt gemäss vorliegender Erfindung 60 vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der öligen Grundlage. Eine Menge von 5 bis 10 Gew.-% ist besonders bevorzugt.
Als ölige Grundlage für das erfindungsgemässe Mittel kommen z.B. Grundlagen für rektal verabreichbare Mittel 65 in Frage, welche an sich keine pharmazeutische Aktivität entfalten und üblicherweise zur Herstellung von Salben, Suppositorien oder dgl. verwendet werden. Es eignen sich insbesondere Fette und Öle sowie Erdnussöl, Sesamöl, Soya-
641351
bohnenöl, Rizinusöl, Maisöl, Rapssamenöl, Baumwoll-samenöl, Tubakiöl, Kokosnussöl, Olivenöl, Mohnsamenöl, Kakaobutter, Laurinbutter, Rindertalg, Squalen, Wollfett oder dgl., sowie Fette und Öle, welche durch chemische Umsetzung, z. B. durch Hydrierung oder dgl., modifiziert wurden; Mineralöle, wie Vaseline, Paraffin, Silikonöl und dgl.; sowie höhere Fettsäureester, wie Isopropylmyristat, n-Butyl-myristat, Isopropyllinolat, Cetylricinolat, Stearylricinolat, Diäthylsebacat, Diisopropyladipat, und dgl.; höhere aliphatische Alkohole, wie Cetylalkohol, Stearylalkohol und dgl.; Wachse, wie gebleichtes Bienenwachs, Spermaceti, Ja-pan-Wachs und dgl.; höhere Fettsäuren, wie Stearinsäure, Ölsäure, Palmitinsäure und dgl.; Gemische von Triglyceriden von natürlich auftretenden gesättigten Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei die Gesamtmenge der Hydroxylgruppen verestert ist, und von Triglyceriden dieser Fettsäuren, wobei ein Teil der Hydroxylgruppen verestert ist. Pflanzenöle sind besonders bevorzugt.
Diese Ölgrundlagen können jeweils alleine oder zu zweien oder mehreren gemischt eingesetzt werden. Die Menge der Ölgrundlage beträgt vorzugsweise das 1- bis 20fache des Gewichts der Verbindung A oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und insbesondere das 2- bis 18fache.
Bei der Herstellung des erfindungsgemässen Mittels werden das nichtionische oberflächenaktive Mittel und/oder das Gallensäuresalz zunächst in der öligen Grundlage disper-giert, und die erforderliche Menge der Verbindung A oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben wird zu der erhaltenen Dispersion gegeben und ebenfalls gleichförmig dispergiert. Die Reihenfolge der Zugabe der Grundlage, der oberflächenaktiven Mittel und des Cephalosporins ist jedoch nicht auf diesen Fall beschränkt. Die Teilchengrösse der Verbindung A und des pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben beträgt vorzugsweise 100 ji oder weniger.
Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung aus dem so erhaltenen Mittel formt man die üblichen Anal-Suppositorien oder man stellt Suspensionen oder Salben her, in denen das oberflächenaktive Mittel und das Cephalosporin in der öligen Grundlage dispergiert sind. Diese Suspensionen oder Salben können in einer weichen Kapsel eingeschlossen werden. Alternativ kann man die Dispersion oder die Salbe auch in eine Tube füllen zum Zwecke der Ein-füllung des Mittels bei Gebrauch. Zu diesen Zubereitungen kann man Antioxidantien geben, z.B. Tocopherol, BH A, NDGA und dgl.; Synergisten, wie Phosphorsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Malonsäure; antiseptische Mittel; Ein-schliessungsmittel; übliche Trägerstoffe oder dergleichen.
Die effektive Verabreichungsmenge des erfindungsgemässen Mittels hängt ab von der Verbindung A oder vom pharmazeutisch verträglichen Salz derselben. Die Menge der Verbindung kann so gewählt werden, dass diese in der 0,2fachen bis 3fachen Menge der effektiven Verabreichungsmenge im Falle einer Injektion vorliegt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert
Anwendungsbeispiel
Eine Dispersion der Verbindung A oder des Natriumsalzes derselben in einem Gemisch einer öligen Grundlage und verschiedener oberflächenaktiver Stoffe und/oder Gallen-s säuresalze; Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in einer physiologischen Salzlösung als Injektionsflüssigkeit (Vergleich); Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in Wasser (Vergleich); Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in einer öligen Grundlage (Erdnussöl)(Ver-lo gleich); Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in einer wasserlöslichen Grundlage (Propylenglykol) (Vergleich).
Diese Mittel werden rektal, oral oder durch Injektion verabreicht, und die Änderungen der Konzentration im Blut i5 nach der Injektion werden ermittelt und verglichen.
Die Mittel werden folgendermassen verabreicht:
Im Falle der rektalen Verabreichung wird das Mittel durch den Anus in das Rektum von männlichen Wister-Ratten (Gewicht: etwa 350 g) eingeführt, welche während 15 Stun-20 den keine Nahrung erhielten. Hierzu wird entweder ein kleines Injektionsgerät verwendet oder das Mittel wird in Form eines Witepsol-Suppositoriums eingeführt. Letzteres wird erhalten durch Giessen der Probe in eine Suppositorien-Form und nachfolgendes Erstarren. Nach der Verabreichung wird 25 der Anus mit chirurgischem Nahtmaterial Nr. 4 bis 6 zugenäht.
Im Falle der oralen Verabreichung wird das jeweilige Mittel den Ratten mittels einer Sonde für Ratten verabreicht.
30 Die Messung der Konzentration im Blut wird folgendermassen durchgeführt: In bestimmten Zeitintervallen wird eine Operation am Hals der Ratte durchgeführt und eine kleine Menge Blut wird aus der Jugular-Vene entnommen und die Konzentration der Verbindung in der Blutprobe 35 wird quantitativ nach einem herkömmlichen Bioassay-Ver-fahren bestimmt Als Prüfbakterium verwendet man Bacillus subtilis ATCC 6633. Das Kulturmedium wird bereitet, indem man Wasser zu einem Gemisch von 5 g Pepton, 3 g Fleischextrakt und 15 g Agar gibt, und zwar in einer solchen 40 Menge, dass das Gesamtvolumen 11 beträgt. Der pH wird auf 6,2 eingestellt. Das Volumen der Keimschicht beträgt 8 ml.
Zur Messung von Konzentrationen bis hinab zu 2jxg/ml oder darunter verwendet man als Prüfbakterium Micrococ-45 eus luteus ATCC 9341. Das Kulturmedium wird bereitet durch Zusatz von Wasser zu einem Gemisch von 10 g Pepton, 1,5 g Natriumchlorid, 5 g Fleischextrakt und 15 g Agar, und zwar in einer solchen Menge, dass das Gesamtvolumen 11 beträgt. Der pH wird auf 6,5 eingestellt. Das Volumen 50 der Keimschicht beträgt 8 ml.
Das Serum wird von der Blutprobe durch Zentrifugieren bei 3000 Umdrehungen/min abgetrennt und bei 37 °C während 16 bis 20 Stunden nach der Papierscheibenmethode kultiviert. Dann werden die Ergebnisse geprüft. Eine l%ige 55 Phosphatpufferlösung (pH 6,0) wird als Lösung für die Eichkurve verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt
641351
Tabelle 1
(Menge der Verbindung A oder des Natriumsalzes derselben: 100 mg/kg
Verabreichungs
Zusammensetzung
Konzentration im Blut (mcg/ml)
verfahren
Verbindung A
Oberflächenaktives
15 min 30 min 60 min 120 min 240 min
oder Natriumsalz
Mittel oder
derselb. und Grundlage
Gallensäure
Typ Menge %
Ver- rektal gleich rektal rektal oral oral
Erfin- rektal dung rektal rektal rektal rektal rektal rektal rektal rektal rektal rektal rektal rektal rektal
Natriumsalz der Verbindung A 5%
Wasser 95% Natriumsalz der Verbindung A 5%
Erdnussöl 95%
Verbindung A 5%
Erdnussöl 95%
Verbindung A 5%
Wasser 95% Natriumsaid der
Verbindung A 5%
Wasser 95%
Verbindung A 5%
Erdnussöl 90%
Verbindung A 10% Maisöl 85%
Verbindung A 10% Witepsol H-15 80% Verbindung A 20% Witepsol H-15 70% Natriumsalz der Verbindung A Erdnussöl Natriumsalz der Verbindung A 5%
Erdnussöl 90%
Natriumsalz der Verbindung A 10% Maisöl 80%
Natriumsalz der Verbindung A 10% Soyabohnenöl 80% Natriumsalz der Verbindung A 20% Erdnussöl 70%
Natriumsalz der Verbindung A 10% Myglykol812 80% Natriumsalz der Verbindung A Witepsol H-15 Natriumsalz der Verbindung A Erdnussöl Argininsalz der Verbindung A Erdnussöl Argininsalz der Verbindung A 10% Soyabohnenöl 80%
Nikkol BC-20T5
Emuigen 408 Nikkol BC-20 TX Emuigen 408 Emerl 10 5% Pulver 90%
Nikkol BC-20 TX
Emuigen 408
Nikkol NP 7.5
Emuigen 408
DK Ester F-140
Emuigen 20% 408 70%
Natrium-5% tauro-90% cholat Nikkol 5% BC-20 TX 90%
Pluronic L-62
-
<0,1
<0,1
<0,1
<0,1
<0,1
-
0,2
0,2
0,2
0,2
0,2
-
0,8
0,3
0,2
<0,1
<0,1
-
<0,1
<0,1
<0,1
<0,1
<0,1
-
0,2
<0,1
<0,1
<0,1
<0,1
5
31,0
39,0
8,7
1,7
0,5
5
8,4
8,3
5,3
2,2
0,7
10
20,0
30,0
20,0
7,2
1,7
10
18,0
30,0
33,0
14,0
6,4
5
10,5
2,6
1,2
0,2
<0,1
5
36,0
32,0
10,0
1,5
0,3
10
11,5
12,8
7,2
1,6
0,3
10
13,0
16,7
15,4
8,0
3,4
10
21,5
27,0
12,2
1,2
<0,1
10
12,4
8,3
2,3
0,9
0,4
10
18,0
30,0
33,0
14,0
6,4
5
12,0
6,4
1,5
0,3
<0,1
5
6,4
3,3
0,7
<0,1
<0,1
10
5,3
4,6
1,9
0,7
0,3
Man erkennt aus Tabelle 1, dass bei rektaler Verabreichung des erfindungsgemässen Mittels eine wesentlich höhere Konzentration im Blut erzielt wird als bei oraler oder rektaler Verabreichung der Vergleichsproben.
641 351
Herstellungsbeispiel 1 In 85 g Maisöl werden 5 g des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyäthylenoleylalkoholäther (Emuigen 408) dispergiert, und danach werden 10 g 7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-pierpazinylcarbox-amido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-( 1 -methyl-l,2,3,4-tetrazoIyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure zu der Dispersion gegeben, worauf das erhaltene Gemisch zur gleichförmigen Dispersion gerührt wird. Weiche Gelatinekapseln werden mit der erhaltenen Dispersion gefüllt, und zwar in einer Menge von 1,25 g pro KapseL Man erhält ein Suppositorium in Form einer weichen Kapsel.
Herstellungsbeispiel 2 Auf einem Wasserbad werden bei 38 bis 45 °C 80 g eines Triglycerids einer höheren Fettsäure [Witepsol H-15 (Dynamit)] geschmolzen, worauf darin 10 g eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, nämlich von Polyoxyäthylen-oleylalkoholäther (Nikkol BC-20TX) aufgelöst werden. Danach werden .
10 g 7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarboxy-amido)-p-hydroxyphenylacetamidol-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure zu der Lösung gegeben. Das gebildete Gemisch wird unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. Diese wird sodann auf eine Temperatur in der Nähe des Gefrierpunktes abgekühlt und danach in eine Form für rektale Suppositorien gegossen. Man erhält ein festes Suppositorium.
Herstellungsbeispiel 3 80 g Soyabohnenöl werden mit 10 g des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyäthylennonylphenyl-äther (Nikkol NP 7,5) unter Dispersion versetzt, und danach werden
10 g Natrium-7-[D(—)-a-(4-Äthyl-1,2-dioxo-1 -piperazinyl-carboxamido)-p-hydroxyphenyIacetamido]-3-[5-( 1 -me-thyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carb-oxylat zu der erhaltenen Dispersion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird sodann unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. In der gleichen Weise wie bei Herstellungsbeispielen 1 werden weiche kapseiförmige Suppositorien hergestellt.
Herstellungsbeispiel 4 80 g Maisöl werden mit 10 g des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels Emuigen 408 versetzt, und danach gibt man
10gNatrium-7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-
pierazinyIcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-A3-cephem-4-carboxylat zu dem erhaltenen Gemisch gegeben, worauf die Mischung zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt wird. In gleicher Weise wie bei Herstellungsbeispiel 1 wird sodann ein Suppositorium in Form einer weichen Kapsel hergestellt.
Herstellungsbeispiel 5 Zu 80 g Maisöl gibt man 10 g eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels (Emuigen 408) und sodann 10 g Na-trium-7-[D(—)-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-pierazinylcarb-
oxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyll-A3-cephem-4-carboxylat. Das erhaltene Gemisch wird unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. Die Dispersion wird in ein Sup-positorium-Rohr gegeben.
Herstellungsbeispiel 6 Zu 90 g Erdnussöl gibt man 5 g des anionischen oberflächenaktiven Mittels Natriumlaurylsulfat (EmerI-10-Pulver) und sodann
10 g Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3,-dioxo-1 -piperazinyl-carboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(I-me-thyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carb-oxylat,
worauf das erhaltene Gemisch unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt wird. Diese wird in ein Supposito-rium-Rohr gefüllt.
Herstellungsbeispiel 7 Auf einem Wasserbad von 38 bis 45 °C werden 70 g des Triglycerids einer höheren gesättigten Fettsäure (Witepsol H-15) geschmolzen, worauf 10 g des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyäthylenoleylalkoholäther (Emuigen 408) darin aufgelöst werden. Zu der erhaltenen Lösung gibt man
20 g Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl-carboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-me-thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomehtyl]-A3-cephem-4-carb-oxylat und das gebildete Gemisch wird zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. In gleicher Weise wie bei Herstellungsbeispiel 2 wird ein festes Suppositorium hergestellt.
Herstellungsbeispiel 8 In 80 g Erdnussöl werden 8 g Polyoxyäthylenoleylal-koholäther (Emuigen 408) und 2 g Natriumtaurocholat dispergiert, worauf
10 g Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazmyl-carboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-me-thyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-car-boxylat hinzugegeben werden. Das erhaltene Gemisch wird zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. Mit dieser Dispersion wird ein Suppositorium-Rohr gefüllt.
Herstellungsbeispiel 9 Auf einem Wasserbad von 38 bis 45 °C werden 80 g eines Triglycerids einer höheren gesättigten Fettsäure (Witepsol H-15) geschmolzen, und darin werden sodann 7 g des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyäthylenoleyl-alkoholäther (Nikkol BC-2QTX) aufgelöst sowie 3 g Natriumlaurylsulfat (Emerl 10-PuIver).
Zu der erhaltenen Lösung gibt man 10 g Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyI-2,3-dioxo-l-piperazinyl-carboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-me-thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carb-oxylat und das erhaltene Gemisch wird zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. In gleicher Weise wie bei Herstellungsbeispiel 2 wird ein festes Suppositorium hergestellt.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60

Claims (16)

641 351 PATENTANSPRÜCHE
1. Rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
2. Mittel nach Anspruch 1, bestehend im wesentlichen aus
3. Mittel nach Anspruch I, bestehend im wesentlichen aus
4. Mittel nach Anspruch 1, bestehend im wesentlichen aus
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die ölige Grundlage mindestens ein Vertreter aus der Gruppe Fette und Öle; hydrierte Fette und Öle; Mineralöle; höhere aliphatische Alkohole; höhere Fettsäureester; höhere Fettsäuren; Wachse; Triglyceride von natürlichen gesättigten Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die ölige Grundlage mindestens ein Pflanzenöl ist.
7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-te-45 trazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz einer organischen Base ist.
7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarboxamido)-35 p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder deren Salz ist und dass die Gesamtmenge des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels, des anionischen oberflächenaktiven Mittels und des Gallensäuresalzes 5 bis 10 40 Gew.-%, bezogen auf die ölige Grundlage, beträgt.
7-[D(—)-a-(4-Äthyl-1,2-dioxo-l -piperazinylcarboxamido)-25 p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(I-methyl-l,2,3,4-te-trazo!yl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder deren Salz beträgt und dass die Gesamtmenge des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels, des anionischen oberflächenaktiven Mittels und des Gallensäuresalzes 1 bis 30 20 Gew.-%, bezogen auf die ölige Grundlage, beträgt.
7. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die ölige Grundlage mindestens ein Vertreter aus der Gruppe Erdnussöl, Sesamöl, Soyabohnenöl, Maisöl, Rapssamenöl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl, Tubakiöl, Kokosnussöl, Olivenöl, Mohnsamenöl, Kakaobutter, Laurinbutter, Rindertalg, Squalen, Wollfett, Vaseline, Paraffin, Siliconöl, Isopro-pylmyristat, n-Butylmyristat, Isopropyllinolat, Cetylricino-lat, Stearylricinolat, Diäthylsebacat, Diisopropyladipat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, gebleichtes Bienenwachs, Spermaceti, Japan-Wachs, Stearinsäure, Ölsäure oder Palmitinsäure ist oder ein Gemisch eines Triglycerids einer natürlichen höheren gesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, bei dem sämtliche Hydroxyl-Gruppen verestert sind, und eines Triglycerids einer natürlichen höheren gesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, bei dem ein Teil der Hydroxylgruppen verestert ist.
7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder deren pharmazeutisch akzeptablem Salz, einer öligen Grundlage und einen Gallensäuresalz.
7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder deren pharmazeutisch akzeptablem Salz, einer öligen Grundlage und einem anionischen oberflächenaktiven Mittel.
7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l -piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, einer Ölgrund-lage und einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel.
7-[D(—)-a-(4-ÄthyI-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenyIacetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder deren pharmazeutisch verträglichem Salz, einer öligen Grundlage, einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel und/oder einem anionischen oberflächenaktiven Mittel und/ oder einem Gallensäuresalz.
8. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die ölige Grundlage Erdnussöl, Maisöl, ein Triglycerid einer s höheren Fettsäure oder Soyabohnenöl ist.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtionische oberflächenaktive Mittel ein Polyoxyäthylen-höh.-Alkohol-Äther, ein Polyoxy-äthylenalkylaryläther, ein Polyoxypropylen-polyoxyäthylen-
lo alkyläther oder ein Fettsäureester der Saccharose ist.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtionische oberflächenaktive Mittel ein solches vom Polyäthylenglykol-Typ mit einen HLB-Wert von 10 bis 14 ist.
i5
11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das anionische oberflächenaktive Mittel ein Alkylsulfat oder ein Dialkylsulfosuccinat ist.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Gallensäuresalz Natriumtaurogly-
20 kolat, Natriumglykolat oder Natriumtaurocholat ist.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der öligen Grundlage das 1-bis 20fache des Gewichts der
14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der öligen Grundlage das 2- bis 18fache des Gewichts der
15. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der
16. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der so 7-[D(—)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-methyl]-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Procain-, Dibenzylamin-, N-Benzyl-ß-phenäthyl-55 amin-, I-Ephenamin-, Arginin- oder Trishydroxymethyl-amin-Salz ist.
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