LU81546A1

LU81546A1 - Composition pharmaceutique pour l'administration rectale de la cephalosporine

Info

Publication number: LU81546A1
Application number: LU81546A
Authority: LU
Inventors: I Saikawa; H Kichijima; M Tanimoto; J Kidani; H Hiroshima
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1978-07-25
Filing date: 1979-07-24
Publication date: 1980-01-24
Also published as: NZ191053A; DE2929840C2; CA1123738A; CS268651B2; DE2929840A1; FR2433945B1; SE7906340L; DK310079A; AU529031B2; NO792443L; ES482818A1; GB2028655A; GB2028655B; DK159136C; IN151264B; FI792303A7; GR69652B; BE877831A; IL57846A; AU4919179A

Description

. La présente invention concerne une composition phar maceutique de céphalosporine pour administration par voie rectale.

Le terme "céphalosporine** utilisé dans le cadre de 5 l’invention désigne l'acide 7-ÏD(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinylcarboxamido)-p-hydroxyphênylacétamido}-3~ {5-(1-

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méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl^-Δ -céphem-4-carboxylique représenté par la formule structurale suivante ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables qui ont été iO mis au point par Saikawa et collaborateurs, Saikawa étant l'un des auteurs de la présente invention (voir brevets britanniques n° 1 508 071 et 1 517 098) :

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Le composé représenté par ladite formule structurale est dénommé ci-après Composé A. Le Composé A présente un large spectre antibactérien vis-à-vis des bactéries Gram-positives » et Gram-négatives et montre en particulier une activité anti- 25 bactérienne efficace vis-à-vis dæ especes Pseudanonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae et Proteus que l'on connais sait déjà pour être la cause de maladies infectieuses cliniquement graves, et qui sont très stables vis-à-vis de la Ç-lactamase produite à partir des bactéries. Ainsi, le Corn 30 posé A est un agent thérapeutique très utile pour les maladies infectieuses chez l'être humain.

Lorsqu'on injecte le Composé A sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable (comme par injection intraveineuse, injection intramusculaire ou goutte-à-goutte), il 35 est bien absorbé dans un corps vivant. Cependant, les injections sont difficiles à faire à domicile et la douleur due à l’injection inspire la crainte aux enfants en bas âge. Ces caractéristiques sont désavantageuses.

fi Par ailleurs, une administration par voie orale ou une 7 2 • administration par voie rectale (à l’aide de suppositoires) s'avère avantageuse du fait que le médicament peut être utilisé d'une manière relativement simple sans inspirer de crainte aux malades. Toutefois, lorsqu'on administre le 5 Composé A ou son sel pharmaceutiquement acceptable par voie orale, il n'est que très peu absorbé dans le corps vivant et, par suite, on ne peut pas atteindre une concentration sanguine élevée. De plus, la demanderesse a trouvé que, lorsque le Composé A ou son sel pharmaceutiquement acceptable 10 est dispersée dans une base huileuse ou une base soluble dans l'eau conformément à la méthode classique connue pour réaliser une préparation pharmaceutique destinée ä l'administration rectale et que l'on administre la préparation ainsi obtenue par voie rectale, le Composé A est faiblement absorbé 15 dans un-corps vivant, aucun effet n'étant alors obtenu.

Par suite, la demanderesse a entrepris des recherches exhaustives portant sur des compositions pharmaceutiques à administrer par voie rectale qui puissent être bien absorbées dans un corps vivant tout en étant maintenues 20 ^ une concentration élevée dans le sang pendant un temps prolongé, et en conséquence, elle a trouvé que lorsqu'on administre une dispersion uniforme de Composé A ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans un mélange d'une base huileuse et d'un agent tensio-actif non ionique et/ou d'un 25 agent tensio-actif anionique et/ou d'un sel d'acide biliaire par voie rectale, le Composé A est bien absorbé dans un corps vivant en atteignant une concentration élevé dans le sang.

Le but essentiel de l'invention est de procurer une composition pharmaceutique de céphalosporine pour adminis-30 tration rectale.

Selon un autre objectif de l’invention, on propose une composition pharmaceutique de céphalosporine qui puisse être bien absorbée dans un corps vivant et qui puisse être maintenue en une concentration élevée dans le sang pendant une 35 durée prolongée lorsqu'elle est adminsitrée par voie rectale.

D'autres caractéristiques.et avantages de l’invention apparaîtront dans la description suivante.

Conformément à 1' invention,. on propose une composition pharmaceutique d'acide 7-{D (-)-a-(4-éthÿl-2,3-dioxo-l-pipéra- 3 zinylcarboxamido) -p-hydroxyphênylacétamido}-3-{5- (l-méthyl- 3 1,2,3,4-tétrazolyl) thiométhyl}-A -céphem-4-carboxylique ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables qui comprend ledit acide 7-{D (-) -a- (4-éthyl-2# 3-dioxo-l-pipérazinyl- 5 carboxamido) -p-hydroxyphënylacëtamido} -3-{5- ( 1-méthyl-1,2,3/ 3 4-tëtrazolyl) thiométhyl}-Â -céphem-4-carboxylique ou son sel pharmaceutiquement acceptable, une base huileuse, et un agent tensio-actif non ionique et/ou un agent tension-actif anionique et/ou un sel d'acide biliaire.

10 Conformément à l'invention, lorsqu'on utilise un sel pharmaceutiquement acceptable du Composé A, on peut obtenir une concentration sanguine particulièrement élevée. Comme tels sels pharmaceutiquement acceptables du Composé A, on peut citer à. titre d'exemple des sels avec des métaux alca-15 lins tels que sodium, potassium et analogues, les sels avec des métaux alcalino-terreux, tels que calcium, magnésium et analogues, les sels d'ammonium, les sels avec des bases organiques, tels que procaïne, dibenzylamine, N-benzyl-$-phênë-thÿlamine, 1-éphënamine, arginine, trishydroxymêthylaminomë-20 thane et analogues.

Comme agent tensio-actif non ionique utilisé dans le cadre de l'invention, on peut citer par exemple, des éthers d'alcools gras de polyoxyéthylène du type polyoxyéthylène glycol (par exemple, les produits mis sur le marché sous les 25 noms de Emulgen 120, Emulgen 220, Emulgen 408 et Emulgen 420, par la Firme Kao Sekken, et les produits mis sur le marché sous les noms de Nikkol BC-15TX, Nikkol BC-20TX et Nikkol BO-20, par la Firme Nikko Chemicals), des éthers alkylaryli-ques de polyoxyéthylène (par exemple, le produit mis sur le 30 marché sous le nom d'Emulgen 920, par la Firme Kao Sekken et le produit mis sur le marché sous le nom de Nikkol NP-7,5, par la Firme Nikko Chemicals), des éthers alkyliques de po-lyoxypropylênepolyoxyéthylène (par exemple le produit mis r·*** .....sur le marché sous le nom de Pluronic L62, par la Firme Asahi 35 Denka), des esters de sucres du type des esters d'acide gras (par exemple le produit mis sur le marché sous le nom de DK Ester F-14Q, par la Firme Dai-ichi Kogyo Seiyaku) et analogues En général, on préfère les agents tension-actifs non ioniques / du type polyoxyéthylène glycol ayant un indice HLB (balance 4 hydrophile-lyophile) de 10 à 14, par rapport â ceux du type polyol.

Comme agent tensio-actif anionique/ on peut citer par exemple des sulfates d'alkyle (par exemple le produit Emeri 5 1Q sous forme de poudre, mis sur le marché par la Firme Kao Sekken), des sulfosuccinates di-alkyliques. (par exemple le Rapizole B-90, non commercial d'un produit de la Firme Nippon Oil & Fats Co., Ltd./)/ et comme sel d'acide biliaire, in peut citer par exemple le tauroglycolate de sodium, le ’glyco-10 late de sodium, le taurocholate de sodium et analogues.

Dans le cadre de l'invention, on peut utiliser au moins deux des agents tensio-actifs mentionnés ci-dessus en mélange.

' La quantité totale d'agent tensio-actif non ionique, 15 d'agent tensio-actif anionique et de sel d'acide biliaire utilisée selon l'invention, peut être de 1 à 20 % en poids par rapport au poids de la base huileuse, une quantité de 5 à 1Q % en poids étant particulièrement préférable.

Comme base huileuse utilisée selon l'invention, on peut 20 citer à titre d'exemple des bases n'ayant par elles-mêmes aucune activité pharmaceutique telles qu'utilisées dans la production de pommades, suppositoires et analogues classiques par exemple des graisses et des huiles telles que l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de soja, l'huile de 25 maïs, l'huile de graines de colza, l'huile de graines de coton, l'huile de ricin, l'huile de tubaki, l'huile de noix de coco, l'huile d'olive, l'huile d'oeillette, le beurre de cacao, le beurre de laurine, le suif de boeuf, le squalène, la graisse de suint et analogues, les graisses 30 et huiles qui ont été modifiées par une réaction chimique, telle qu'une hydrogénation ou analogues, des huiles minérales telles que la vaseline, la paraffine, l'huile de silicone et analogues, des esters d'acides gras supérieurs tels que le myristate d'isopropyle, le myristate de n-butyle, le 35 -linolate d'isopropyle, le ricinolate de cétyle, le ricinolate de stéaryle, le sébacate diéthyligue, l'adipate diisopropy-lique, et analogues, des alcools aliphatiques supérieurs tels que l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique et analogues, des cires telles que la cire d'abeille décolorée, le sperma- 5 ceti, la cire du Japon et analogues, des acides gras supérieurs tels que l'acide stéarique, l'acide olëique, l'acide palmitique et analogues, et des mélanges de triglycérides d'acides gras satures de provenance naturelle ayant de 12 à 5 18 atomes.de carbone, dans lesquels l'ensemble des groupes hydroxyle ont été estérifiés et des triglycérides desdits acides gras dans lesquels une partie des groupes hydroxyle ont été estérifiés. Les huiles végétales sont particulièrement préférables.

10 Ces bases huileuses peuvent être utilisées seules ou en mélange de deux d'entre elles ou davantage- La quantité de la base huileuse utilisée est de 1 à 20 fois le poids du Composé A ou de son sel pharmaceutiquement acceptable utilisé, une quantité de 2 à 18 fois étant préférée.

15 Pour la préparation de la Composition de l'invention, on disperse tout d'abord l'agent tensio-actif non ionique et/ ou l'agent tensio-actif anionique et/ou le sel d'acide biliaire, dans la base huileuse et on ajoute à la dispersion résultante la quantité nécessaire de Composé A ou de son sel 20 pharmaceutiquement acceptable pour le disperser uniformément dans cette dernière dispersion. Toutefois, dans le cadre de l'invention, l'ordre d'addition de la base, des agents tensio-actif s et de la céphalosporine n'est pas limité à celui qui est mentionné ci-dessus. La granulométrie du Composé A et de 25 son sel pharmaceutiquement acceptable est de préférence de 1Q0 y ou moins.

Pour la confection d'une préparation pharmaceutique à partir de la Composition ainsi obtenue, on peut mettre ladite composition sous forme de suppositoires anales classiques ou 30 encore, on peut placer dans une capsule molle, une suspension ou une pommade dans laquelle on a dispersé l'agent tensio-actif et la céphalosporine dans la base huileuse, ou encore on peut placer ladite dispersion ou pommade dans une ampoule que l'on peut utiliser pour l'injection au moment de l'utili-35"'sation. On peut ajouter aux préparations précitées, des anti-’ oxydants tels que le tocophërol, le BHA, le NDGA et analogues, des agents de synergie, tels que l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide malonique, des anti- / septiques, des agents édulcorants, des excipients, et analogues 6

On peut faire varier la quantité d'administration efficace de la composition de l'invention en fonction du Composé A ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, cette quantité delà composition pouvant être choisie de telle sorte que 5 ledit composé puisse être administré en une quantité de 1/5 à 3 fois la quantité d'administration efficace dans le cas d'une injection.

L'invention est illustrée ci-après en référence aux exemples qui sont donnés simplement à titre d'illustration 10 sans nullement limiter l'invention dans son cadre et son esprit.

Exemple d'application

On applique par voir rectale, orale ou par injection, une dispersion du Composé A ou de son sel de sodium dans un 15 mélange d'une base huileuse et de divers agents tensio- actifs et/ou d'un sel d'acide biliaire (dispersion de la présente invention) ; une dispersion du sel de sodium du Composé A dans une solution saline physiologique en tant que dispersion pour injection (témoin)- ; une dispersion du sel 20 de sodium du Composé A dans de l'eau (témoin) ; une dispersion du sel de sodium du Composé A dans une base huileuse (huile d'arachide) seulement (témoin) ; et une dispersion du sel de sodium du Composé A dans une base soluble dans l'eau (propylène glycole) seulement (témoin) ; et on compare les 25 variations de concentration dans lesangdans le laps de temps.

La méthode d'administration d'un échantillon est la suivante s

Dans le cas de l'administration par voie rectale, on administre chaque échantillon par l'anus dans le rectum d'un 30 rat Wistar mâle (poids : environ 350 g), qui avait été placé à jeun pendant 15 heures, en utilisant un injecteur de petite dimension ou par introduction d'un suppositoire Witepsol obtenu en déversant l'échantillon dans un moule pour suppositoires et en solidifiant ce dernier â l'intérieur du moule. 35 Après l'administration, on coud l'anus avec des fils à coudre chirurgicaux n° 4 à 6.

Dans le cas d'une administration par voie orale, on administre chaque échantillon aux rats précités â l'aide d'une sonde pour rats.

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On effectue la mesure de la concentration dans le sang comme suit. On opère le cou d'un rat à un certain intervalle de temps et on prélève une petite quantité de sang à partir de la veine jugulaire, pour déterminer quantitativement la con-5 centration du composé à l'intérieur du sang ainsi prélevé par une méthode de dosage biologique classique. On utilise comme bactérie sous examen, le Bacillus subtilis ATCC 6633 et on prépare le milieu de culture en ajoutant de l'eau à un mélange de 5 g de peptone, 3 g d'extrait de viande et 15 g 10 de gélose en une quantité telle que le volume total parvienne à un litre et en réglant son pH à 6,2. Le volume de la couche d'ensemencement est de 8 ml.

, Pour la mesure d'une concentration s'abaissant jusqu'à 2 yg/ml ou moins, on utilise Micrococcus luteus ATCC 9341 15 comme bactérie sous examen, et on prépare le milieu de culture en ajoutant de l'eau à un mélange de 10 g de peptone, 2,5 g de chlorure de sodium, 5 g d'extrait de viande et 15 g de gélose en une quantité telle que le volume total parvienne à un litre et en réglant son pH à 6,5. Le volume de la 20 couche d'ensemencement est de 8 ml.

On sépare le sérum du sang prélevé, par centrifugation à 3 000 tours par minute et on le cultive à 37°C pendant une durée de 16 à 20 heures par la méthode sur disque de papier avant de l'examiner. On utilise une solution au tampon de 25 phosphate à 1 % (pH : 6,0) comme solution pour la courbe d'étalonnage. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le Tableau I.

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/λ r • · 11 . Comme on peut le voir clairement d’après le Tableau I, lorsqu'on administre par voie rectale l'échantillon de l'invention, on obtient une concentration sanguine plus élevée que lorsqu'on administre les échantillons témoins par voie 5 orale ou rectale.

Exemple de production 1

Dans 85 g d'huile de maïs, on disperse 5 g d'un agent tensio-actif non ionique formé par un éther de polyoxyéthy-lêne alcool oléylique (Emulgen 408) et ensuite on ajoute à 10 la dispersion 10 g d'acide 7-{D(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinylcarboxamido)-p-hydroxyphényl-acétamido}-3-{5-(1-mëthyl-1,2,3,4 -të tra zoly i)-thiomé thyl} -Δ J -céphem-4 -carboxyli-. que, après quoi on agite le mélange résultant pour disperser uniformément l'acide carboxylique dans la dispersion. On i 15 remplit une capsule molle de gélatine avec la dispersion rë- 1 sultante en une quantité de 1,25 g par capsule pour préparer un suppositoire en capsule molle.

Exemple de production 2 ; On fait fondre au bain-marie à 38°C - 45°C, 80 g d'un 20 triglycéride d'acide gras supérieur (Witepsol H-15, non commercial d'un produit de Dynamite Nobel), et on y dissout 10 I g d'un agent tensio-actif non ionique constitué par un éther de polyoxyéthylène alcool oléylique „(Nikkol BC - 20 TX), après quoi, on ajoute à la solution résultante 10 g d'acide 25 7-{d(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipërazinylcarboxamido)-p-hydroxyphënylacëtamido}-3-{5-(1-mëthyl-l,2,3,4-tétrazolyl) thiomëthyD-Δ -céphem-4-carboxylique. On agite le mélange résultant pour former une dispersion uniforme, que l'on refroidit ensuite à une température au voisinage du point de 30 congélation et que l'on verse dans un moule pour suppositoires rectdLpour préparer un suppositoire solide.

Exemple de production 3 A 80 g d'huile de soja, on ajoute 10 g d'un agent tensio-actif non ionique constitué par un éther de polyoxyéty-35 lène nonylphényle (Nikkol NP 7,5), et on disperse ce dernier dans l'huile précitée, après quoi on ajoute à la dispersion résultante 10 g de 7-{D(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazy-nylcarboxamido)-p-hydroxyphényacétamido}—3—{5—(1-méthyl—1, 3 2,3,4-tétrazolyl) thiomëthyl}-A -cëphem-4-carboxylate de sodium 12

On agite ensuite le mélange pour former une dispersion uniforme. On prépare de la même manière que dans l'Exemple de Production 1, un suppositoire en capsule molle.

Exemple de production 4 5 A 80 g d'huile de maïs, on ajoute 10 g d'un agent ten- sio-actif non ionique (Emulgen 408) et ensuite 10 g de 7-{D (-)-a-(4-ëthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinylcarboxamido)-p-hydro-phénylacêtamido}-3-{5-(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl} -A· -céphem-4-carboxylate de sodium, et on agite le mélange -10 résultant pour former une dispersion uniforme. De la même façon que dans l'Exemple de Production 1, on prépare consécutivement un suppositoire en capsule molle.

4 Exemple de production 5 A 80 g d'huile de maïs, on ajoute 10 g d'un agent ten-15 sio-actif non ionique (Emulgen 408), puis 10 g de 7-{D(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo}-3~{5-(1-méthyl-l, 2,3,4-tétrazolyl)thio-méthyl}-A -céphem-4-carboxylate de sodium, et on agite le mélange résultant pour former une dispersion uniforme. On place cette dispersion dans un tube pour suppositoire.

20 Exemple de production 6 A 90 g d'huile d'arachide, on ajoute 5 g d'un agent tensio-actif anionique, constitué par le laurylsulfate de sodium (Emeri 10 en poudre), puis 10 g de 7-{D(-)-a-(4-éthyl-* 2,3-dioxo-l-pipërazinylcarboxamido)-p-hydroxyphénylacëtamido} 25 -3-{5-(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl}-A^-céphem-4-carboxylate, et on agite le mélange résultant pour former une dispersion uniforme que l'on place ensuite dans un tube pour suppositoire.

Exemple de production 7 30 On fait fondre au bain-marie à 38°C — 45°C, 70 g d'un triglycéride d'un acide gras saturé supérieur (Witepsol H -15) et on y dissout ensuite 10 g d'un agent tensio-actif non ionique constitué par un éther de polyoxyéthylène alcool olë-ylique (Emulgen 408) à la solution résultante, on ajoute 20 g 35 de 7-{D(-)-a-(4-ëthyl-2,3-dioxo-l-pipêrazinylcarboxamido)-p-hydroxyphénylacëtamido}-3-{5- ( 1-mêthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)

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thiométhyl}-A -céphem-4-carboxylate de sodium, et on agite le mélange résultant pour former une dispersion uniforme. De / la même manière que dans 1 ' Exemple de Production 2, on prépare μ«·'·' 13 . un suppositoire solide.

Exemple de production 8

Dans 80 g.d'huile d'arachide, on disperse 8 g d'un éther de polÿoxyéthylène alcool oléylique (Emulgen 408) et 5 2 g de taurocholate de sodium, après quoi on y ajoute 10 g de 7“{D (-) -a- (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipërazinylcarboxamido) -p-hyâroxyphénylacëtamido}-3-{5- (l-mëthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) 3 •thiométhyl}-A -céphem-4-carboxylate de sodium, et on agite le mélange résultant pour former une dispersion uniforme. On 10 remplit un tube pour suppositoire à l'aide de cette dispersion.

Exemple de production 9 , On fait fondre au bain-marie à 38°C - 45°C, 80 g d'un triglycéride d'acide gras saturé supérieur (Witepsol H-15) 15 et on y dissout 7 g d'un agent tensio-actif non ionique constitué par un éther de polyoxyéthylène alcool oléylique (Nikkol BC-20 TX) et 3 g de lauryl sulfate de sodium (Emeri 10 en poudre). A la solution résultante, on ajoute 10 g de 7-{D(-)-a- (4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinylcarboxamido) -p-hydroxyphé-i! 20 nylacétamido}-3-{5- ( 1-mëthyl-l ,2,3,4-tétrazolyl) thiomëthyl}-

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j Δ -céphem-4-carboxylate de sodium, et on agite le mélange ré- j ' sultant pour former une dispersion uniforme. De la même ma nière que dans l'Exemple de Production 2, on prépare un suppositoire solide.

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Claims

1. Composition pharmaceutique pour administration par voie rectale, caractérisée par le fait qu'elle comprend l'acide 7-{D(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinylcarboxami-5 do)-p-hydroxyphénylacétamido}-3-{5- (l-mëthyl-1,2,3,4-tétra— zolyl) thiométhyl)-A -céphem-4-carboxylique ou l'iin de ses sels pharmaceutiquement acceptables, une base huileuse, et un agent tensio-actif non ionique et/ou un agent tensio-actif anionique et/ou un sel d'acide biliaire. • 10

2. Composition pharmaceutique pour administration par voie rectale selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle comprend essentiellement l'acide 7—(D{—)-a-(4— ëthyl-2,3-dioxc)-l-pipêrazinylcarboxamiâo) -p-hydroxyphénylacé-tamido}-3-{5- (l-méthyl-l ,2,3,4-têtrazolyl) thiométhyl)-A^-15 céphem-4-carboxyligue ou son sel pharmaceutiquement acceptable, une base huileuse et un agent tensio-actif non ionique.

3. Composition pharmaceutique pour administration par voie rectale selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle comprend essentiellement l'acide 7-{D(-)-a-4- 20 ëthyl-2,3-dioxô-l-pipérazinylcarboxamido) -p-hydroxyphényl-acétamido )-3-(5-( l-méthyl-l ,2,3,4 - tétrazolyl ) thiomé thy 1} -Δ céphem-4-carboxylique ou son sel pharmaceutiquement acceptable, une base huileuse, et un agent tension-actif anionique.

4. Composition pharmaceutique pour l'administration par 25 voie rectale selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle comprend essentiellement l'acide 7—(D (—)—oc—(4— ëthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinylcarboxamido) -p-hydroxyphënyl-acétamido}~3-{5-(l-mëthyl-1/2,3,4-tétrazolyl)thiomêthyl}-A -céphem-4-carboxylique ou son sel pharmaceutiquement accepta-30 ble, une base huileuse et un sel d'acide biliaire.

5. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie rectale selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, . caractérisée par le fait que la base huileuse est au moins un élément choisi dans le groupe comprenant des graisses et hui— 35 les, des graisses et huiles hydrogénées, des huiles minérales, des alcools aliphatiques supérieurs, des esters d'acides gras supérieurs, des acides gras supérieurs, des cires et des triglycérides d'acides gras saturés de provenance naturelle ayant / de 12 à 18 atomes de carbone. 15 .

6. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie rectale selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que la base huileuse est au moins une- huile végétale.

7. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie rectale selon la revendication 5, caractérisée par le fait que la base huileuse est au moins un élément choisi parmi le groupe comprenant l'huile d'arachide, l'huile de . sésame, l'huile de soja, l'huile de mars, l'huile de graines 10 de colza, l'huile de graines de coton, l'huile de ricin, l'huile de tubaki, l'huile de noix de coco, l'huile d'olive, l'huile d'oeillette, le beurre de cacao, le beurre de laurin, le suif de boeuf, le squalène, la graisse de suint, la vaseline, la paraffine, l'huile de silicone, le myristate d'iso-15 propyle, le myristate de n-butyle, le linolate d'isopropyle, le ricinolate de cëtyle, le ricinolate de stéaryle, le sébacate diéthylique, l'adipate diisopripyle, l'alcool céty-lique, l'alcool stëarylique, la cire d'abeilles décolorée, le spermaceti, la cire du Japon, l'acide stéarique, l'acide 20 oléique, l'acide palmitique et un mélange d'un triglycéride d'un acide gras saturé supérieur d'origine naturelle ayant de 12 à 18 atomes de carbone dans lequel l'ensemble des groupes hydroxyles ont été estérifiés et un triglycéride d'un acide gras saturé supérieur d'origine naturelle ayant de 25 12 à 18 atomes de carbone dans lequel une partie des groupes hydroxyles ont été estérifiés.

8. Composition pharmaceutique pour l’administration par voie rectale selon la revendication 5, caractérisée par le fait que la base huileuse est de l'huile d'arachide, de 30 l'huile de maïs, un triglycéride d'un acide gras supérieur ou de l'huile de soja.

9. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie rectale selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que. l'agent tensio-actif non ionique est un éther 35 de polyoxyëthylëne alcool supérieur, un éther alkylarÿlique de polyoxyéthylène, un éther alkylique de polyoxypropylène-polyoxyéthylène ou un ester d'acide gras de saccharose.

10. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie rectale selon la revendication 1 ou 2, caractérisée ί * 16 par le fait que l’agent tensio-actif non ionique est un agent du type polyéthylène glycol ayant un indice HLB de 10 à 14.

11. Composition pharmaceutique pour l’administration par voie rectale selon la revendication 1 ou 3, caractérisée 5 par le fait que l'agent tensio-actif anionique est un alkyl sulfate ou un sulfonate di-alkylique.

12. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie rectale selon la revendication 1 ou 4, caractérisée par le fait que sel d’acide biliaire est le tauroglycolate 10 de sodium, le glycolate de sodium ou le taurocholate de sodium.

13. Composition pharmaceutique pour l’administration „ par voie rectale selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la quantité de la base huileuse est de 1 à 20 15 fois le poids de l'acide céphalosporanique ou son sel et que , la quantité totale de l'agent tensio-actif non ionique, de l'agent tensio-actif anionique et du sel d'acide biliaire est de 1 à 20 % en poids par rapport au poids delà base huileuse.

14. Composition pharmaceutique pour l’administration par voie rectale selon la revendication 13, caractérisée par le fait que la quantité de la base huileuse est de 2 à 18 fois le poids de l'acide céphalosporanique ou son sel et * que la quantité totale de l'agent tensio-actif non ionique, 25 de l'agent tensio-actif anionique et du sel de l'acide biliaire est de 5 à 10 % en poids du poids de la base huileuse.

15. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie rectale selon l'une quelconque des revendications 1. à 4, caractérisée par le fait que le sel d'acide cëphalo— 30 sporanique est un sel de métal alcalin, un sel de métal alca-lino-terreux, un sel d'ammonium ou un sel d'une base organique

16. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie rectale selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le sel de l'acide cépha- 35 losporanique est un sel de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium, de procalne, de dibenzylamine, de N-benzyl-g-phënêthÿ.lamine, de 1-éphénamine, d'arginine ou de trishydroxymêthy lamine. ί I I fi \ \ r\ \