CH641353A5

CH641353A5 - Kohlenhydrathaltige sterile waessrige loesung zur parenteralen verabreichung.

Info

Publication number: CH641353A5
Application number: CH390178A
Authority: CH
Inventors: Bjoern Gustaf-Adolf Ingelman; Ary Wolfgang Richter; Kirsti Anniki Granath-Taitto
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1977-04-19
Filing date: 1978-04-12
Publication date: 1984-02-29
Also published as: DE2815967A1; ATA268678A; JPS542314A; AT370114B; SE443509B; IT7809419A0; FR2387653A1; JPS6237007B2; DK158627C; ES468867A1; IT1103077B; DK158627B; NL188387B; CA1094452A; NL188387C; FR2387653B1; SE7803404L; US4201772A; BE866092A; GB1594697A

Description

15 Vorliegende Erfindung betrifft die in den unabhängigen Ansprüchen wiedergegebenen Gegenstände.

Sie betrifft somit sterile wässrige Lösungen zur parenteralen Verabreichung mit einem Gehalt an einem kohlenhydrathaltigen Substanzgemisch sowie ein kohlenhydrathal-20 tiges Substanzgemisch, welches zur Herstellung derartiger steriler wässriger Lösungen verwendet werden kann. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Lösungen.

Kohlenhydrathaltige Substanzen, die aus einzelnen Iso-25 malto-Oligosacchariden, wie z.B. Isomaltose, Isomaltotriose, Isomaltotetraose, Isomaltopentaose, Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose, Isomaltononaose oder Isomaltodecaose bestehen, sind bereits bekannt. Sie wurden vorzugsweise aus partiellen Hydrolysaten von Dextran iso-30 liert. Ebenfalls sind Gemische von Isomalto-Oligo-sacchariden, beispielsweise in Form partieller Hydrolysate von Dextran, bekannt. Ferner ist bekannt, dass derartige Substanzen mit Antikörpern gegen Dextran als Haptene reagieren können, jedoch war bislang kein Produkt zugäng-35 lieh, welches in der Praxis verwendet werden konnte.

Gemäss vorliegender Erfindung wird nun zur Herstellung kohlenhydrathaltiger Injektionslösungen ein speziell ausgewähltes Gemisch mit einer besonderen neuen Zusammensetzung von Isomalto-Oligosacchariden, welches nach-40 folgend näher offenbart wird, zur Verfügung gestellt, das bei der Verwendung in den sterilen wässrigen Lösungen zur parenteralen Verabreichung, vorzugsweise bei einer Injektion oder Infusion in Blutgefässe, eine besondere Kombination vorteilhafter Eigenschaften aufweist und das grosstechnisch 45 hergestellt und in der Praxis vorteilhaft verwendet werden kann.

Erfindungsgemässe Lösungen, welche dieses spezielle Isomalto-Oligosaccharidgemisch enthalten, können in grossen Mengen intravenös verabreicht werden, ohne dass ein so schädlicher Einfluss auf die Nieren oder andere schädliche Wirkungen auftreten, wobei eine gelinde osmotische Diure-sewirkung erhalten wird. Dieses spezielle Isomalto-OIigo-saccharidgemisch führt keine Ausflockungen oder andere spezielle Ausfallungen in den Lösungen herbei. Es kann in 55 Kombination mit klinischem Dextran in der Lösung vorliegen, ohne dass die Neigung des Dextrans zur Flockenbildung in der Lösung erhöht wird. (Insbesondere in Kombination mit Dextranhydrolysaten niedrigen Molekulargewichtes besteht unter anderen Umständen eine starke Neigung des 60 Dextrans zur Flocken- und Teilchenbildung in der Losung.) Vielmehr übt dieses besondere Isomalto-Oligosaccharidgemisch eine Stabilisierungswirkung auf Dextranlösungen aus, so dass ihre Neigung zur Flockenbildung bei ausreichender Zugabe vermindert wird. Dieses spezielle Isomalto-Oligo-65 saccharidgemisch ist auch speziell so ausgewählt, dass es bei parenteraler Verabreichung gleichzeitig fähig ist, verschiedene Arten von Antikörpern zu blockieren, die gegen Dextran gerichtet sind und bei Patienten auftreten können, ohne dass

das Gemisch selbst Reaktionen bei Patienten verursacht, die, weil sie derartige Antikörper haben, gegen Dextran überempfindlich sind. Überempfindlichen Personen kann Dextran weniger beschwerlich und mit geringerem Risiko aufgrund einer derartigen Blockierung dieser Antikörper mit diesem Gemisch verabreicht werden.

Erfindungsgemässe Lösungen mit einem Gehalt an diesem speziellen Isomalto-Oligosaccharidgemisch können parenteral, beispielsweise vor Beginn der Infusion von Lösungen mit einem Gehalt an klinischem Dextran (z. B. einem solchen mit einem Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel) im Bereich von 30 000 bis 80 000) ohne einen derartigen Zusatz verabreicht werden. Erfindungsgemässe Lösungen mit einem Gehalt an diesem speziellen Isomalto-Oligosaccharidgemisch sowie an klinischem Dextran können mit dieser zuvor genannten Vorbehandlung oder ohne diese parenteral verabreicht werden. Hierbei werden die Risiken hinsichtlich nachteiliger Wirkungen des klinischen Dextrans infolge einer Haptenblockierung von Antikörpern und der milden osmotischen Diuresewirkung, welche der Bildung von viskosem Urin nach Verabreichung des klinischen Dextrans entgegenwirkt, herabgesetzt.

Die sterilen wässrigen Lösungen zur parenteralen Verabreichung (vorzugsweise Lösungen zur Injektion oder Infusion) gemäss der Erfindung zeichnen sich dadurch aus,

dass sie 0,2 bis 30 g eines Gemisches aus Isomalto-Oligosacchariden pro 100 ml der Lösung enthalten, wobei dieses Oligosaccharidgemisch

(a) 2 bis 10 Gew.-% Isomaltose,

(b) 25 bis 55 Gew.-% Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, wobei jedes dieser Oligosaccharide in einer Menge von zumindest 5 und höchstens 25 Gew.-% vorliegt,

(c) 25 bis 55 Gew.-% Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, wobei die Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer Menge von zumindest 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-% vorliegt und die Gesamtmenge von Isomaltooctaose und Isomaltononaose zumindest 5 und höchstens 25 Gew.-% beträgt, und

(d) 5 bis 20 Gew.-% Isomalto-Oligosacchariden mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten umfasst, wobei 0 bis 7 Gew.-% Isomalto-Oligosaccharide mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten sind; die Prozentangaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht des Gemisches aus Isomalto-Oligosacchariden, welches ein Gewichtsmittel-Molekulargewicht von

850 <MW< 1150 aufweist.

Das Isomalto-Oligosaccharidgemisch in der Lösung umfasst 2 bis 10 Gew.-% Isomaltose.

Höchstens 55 Gew.-% des Isomalto-Oligosaccharidge-misches in der Lösung bestehen aus Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, wie z.B. 25 bis 50 Gew.-%, oder mehr als 30 und weniger als 50 Gew.-%.

Zumindest 25 Gew.-% des Isomalto-Oligosaccharidge-misches in der Lösung bestehen aus Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, beispielsweise mehr als 30 und weniger als 50 Gew.-%. Vorteilhafterweise beträgt die Gesamtmenge an Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose mehr als 15 Gew.-% (insbesondere mehr als 20 Gew.-%) des Oligosaccharidgemisches.

Vorzugsweise liegen Isomaltopentaose und Isomaltotetraose in dem Isomalto-Oligosaccharidgemisch in der Lösung jeweils in einer Menge im Gemisch vor, welche grösser ist als jeweils die Isomaltotriose- und Isomaltosemenge. Vorzugsweise liegen Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer grösseren Menge vor als jeweils die Isomaltononaose- und Isomaltodecaosemenge.

Zweckmässigerweise bestehen mehr als 60 Gew.-%, insbesondere mehr als 65 Gew.-% (beispielsweise mehr als 70

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oder 75 Gew.-%) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung aus Isomalto-Oligosacchariden mit 3 bis 9 Glucoseeinheiten.

Beispielsweise können mehr als 50 Gew.-%, wie z.B.

mehr als 55 oder 60 Gew.-%, des Isomalto-OIigo-saccharidgemisches in der Lösung aus Isomalto-Oligo-sacchariden mit 4 bis 8 Glucoseeinheiten bestehen.

0 bis 7 Gew.-% des Isomalto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung bestehen aus Isomalto-Oligosacchariden mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten, wie z. B. 0 bis 5 Gew.-%.

Beispiele für geeignete Isomalto-Oligosaccharidgemische in der Lösung gemäss der Erfindung sind solche Gemische mit einem Gehalt an 2 bis 10 Gew.-% Isomaltose, 30 bis 50 Gew.-% Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, 30 bis 50 Gew.-% Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, 5 bis 20 (z. B. 5 bis 18 oder 5 bis 15) Gew.-% an Isomalto-Oligosacchariden mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten, wobei 0 bis 7 Gew.-% aus Oligosacchariden mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten bestehen.

Das Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel) des Iso-malto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung ist weniger als 1150, beispielsweise weniger als 1120 oder 1100. Es ist höher als 850, beispielsweise höher als 900. Zum Beispiel kann es im Bereich von 1000 bis 1100 liegen.

Das Molekulargewicht M„ (Zahlenmittel) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches in der Lösung kann zweckmässigerweise höher als 670, wie z. B. höher als 680, beispielsweise höher als 700 sein. Beispielsweise kann es weniger als 1000 sein, wie z.B. weniger als 900, 850, 840 oder 820.

Die erfindungsgemässe Lösung kann auch einen Gehalt an klinischem Dextran aufweisen, d. h. an Dextran, das zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. zur Injektion und Infusion beispielsweise in Blutgefässe, bestimmt ist. Hierbei enthält die erfindungsgemässe Lösung vorzugsweise pro 100 ml 0,2 bis 10 g oder 0,3 bis 5 g, (insbesondere 0,2 bis 2 g, 0,3 bis 2 g oder 0,5 bis 2 g) dieses Isomalto-Oligosaccharid-gemisches sowie 2 bis 12 g klinisches Dextran mit einem Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel) innerhalb der Grenzen von 30 000 bis 80 000 (berechnet ohne den Zusatz an dem Isomalto-Oligosaccharidgemisch).

[Vorzugsweise liegen weniger als 8 (insbesondere weniger als 6, wie z. B. weniger als 5,4 oder 3) Gew.-% des klinischen Dextrans im Molekulargewichtsbereich unter 10 000, d.h. vor dem Vermischen mit dem Isomalto-Oligosaccharidge-misch.]

Die erfindungsgemässe Lösung kann pro 100 ml beispielsweise 0,2 bis 2 g, 0,3 bis 2 g oder 0,5 bis 2 g des Iso-malto-Oligosaccharidgemisches sowie 4 bis 8 g Dextran 70 oder Dextran 60 enthalten. Hierbei kann die Lösung pro 100 ml weniger als 0,5 g, vorzugsweise weniger als 0,4 g, insbesondere weniger als 0,3 g (z. B. weniger als 0,2 g) Moleküle im Molekulargewichtsbereich von 3000 bis 10 000 enthalten. Derartige verbesserte Dextranlösungen haben eine geringe Tendenz zur Flockenbildung.

Beispielsweise kann die erfindungsgemässe Lösung pro 100 ml 0,2 bis 10 g, wie z.B. 0,2 bis 5 g (insbesondere 0,2 bis 3 g, wie z. B. 0,2 bis 2 g, 0,3 bis 2 g oder 0,5 bis 2 g) des Isomal to-Oligosaccharidgemisches sowie 8 bis 12 g Dextran 40 enthalten. Hierbei kann die Lösung pro 100 ml auch weniger als 0,5 g, vorzugsweise weniger als 0,4 g, wie z.B. weniger als 0,3 g (z.B. weniger als 0,2 g) Dextranmoleküle im Molekulargewichtsbereich von 3000 bis 10 000 enthalten. Derart verbesserte Dextranlösungen zeigen eine geringe Neigung zur Flockenbildung. (Dextran 70, Dextran 60 und Dextran 40 sind die Bezeichnungen für Dextranpräparate gemäss Arzneimittelbuch, welche Molekulargewichtswerte Mw von etwa 70 000, etwa 60 000 bzw. etwa 40 000 aufweisen.)

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Die zuvor genannten erfindungsgemässen Lösungen können auch andere Substanzen enthalten, welche bei einer parenteralen Verabreichung physiologisch brauchbar sind, wie z. B. Glucose und Natriumchlorid. Die Lösung kann pro 100 ml beispielsweise 0,1 bis 1 g Natriumchlorid und/oder 0,1 bis 10, z.B. 0,1 bis 5, g Glucose enthalten.

Die erfindungsgemässen Lösungen können hergestellt werden, indem das weiter oben definierte Isomalto-Oligo-saccharidgemisch und gegebenenfalls ferner bei der Herstellung von Lösungen zur parenteralen Verabreichung übliche Zusätze, wie z.B. Natriumchlorid, Glucose oder klinisches Dextran, mit Wasser in solchen Mengenverhältnissen vermischt wird bzw. werden, dass der Gehalt, nachdem die Substanzen in Lösung sind, an dem Isomalto-Oligosaccharidgemisch innerhalb der weiter oben angegebenen Grenzen liegt, wonach die Lösung filtriert und in Behälter für Lösungen zum parenteralen Gebrauch abgefüllt wird, wie z.B. in Glasflaschen oder Plastikbeutel (beispielsweise mit einem Volumen von 10 bis 1000 ml); die Behälter werden sodann verschlossen und in der Hitze sterilisiert. Die Gehalte an Zusätzen, falls solche vorliegen, liegen innerhalb der Grenzen, welche herkömmlicherweise bezüglich der jeweiligen Substanz in Lösungen zur parenteralen Verabreichung angewandt werden, beispielsweise innerhalb der weiter oben genannten Grenzen.

Das kohlenhydrathaltige Substanzgemisch gemäss der Erfindung, welches zur Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemässen sterilen wässrigen Lösungen zur parenteralen Verabreichung (in erster Linie Lösungen zur Injektion oder Infusion) bestimmt ist, zeichnet sich dadurch aus, dass es aus einem Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden besteht oder dieses enthält, welches umfasst:

(a) 2 bis 10 Gew.-% Isomaltose,

(b) 25 bis 55 Gew.-% Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, wobei jedes dieser Oligosaccharide in einer Menge von zumindest 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-% vorliegt,

(c) 25 bis 55 Gew.-% Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, wobei die Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer Menge von mindestens 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-% vorliegt, und die Gesamtmenge von Isomaltooctaose und Isomaltononaose zumindest 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-% beträgt,

(d) 5 bis 20 Gew.-% Isomalto-Oligosaccharide mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten, wobei 0 bis 7 Gew.-% Isomalto-Oligo-saccharide mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten sind;

die Prozentangaben beziehen sich auf das Gesamtgewicht des Gemisches aus Isomalto-Oligosacchariden, welches ein Gewichtsmittel-Molekulargewicht von 850 <SÌW< 1150 aufweist.

Das Isomalto-Oligosaccharidgemisch enthält vorzugsweise höchstens 10 Gew.-% Isomaltose, beispielsweise 2 bis 10 Gew.-%.

Es bestehen höchstens 55 Gew.-% des Isomalto-Oligo-saccharidgemisches aus Isomaltotriose, Isomaltotetraose und Isomaltopentaose, nämlich 25 bis 55 Gew.-%, wie 25 bis 50 Gew.-%, bzw. mehr als 30 und weniger als 50 Gew.-%.

Es bestehen zumindest 25 Gew.-% des Isomalto-Oligo-saccharidgemisches aus Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, nämlich 25 bis 55 Gew.-%, wie mehr als 30 und weniger als 50 Gew.-%. Vorteilhafterweise beträgt die Gesamtmenge an Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose mehr als 15 (z. B. mehr als 20) Gew.-% des Oligosaccharidgemisches.

Vorzugsweise liegen Isomaltopentaose und Isomaltotetraose jeweils in einer grösseren Menge als die jeweilige Menge an Isomaltotriose und Isomaltose vor. Vorzugsweise liegen Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer grösseren Menge vor als die jeweilige Isomaltononaose-und Isomaltodecaosemenge.

Zweckmässigerweise bestehen mehr als 60 Gew.-%, wie s z.B. mehr als 65 Gew.-% (z.B. mehr als 70 oder 75 Gew.-%) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches aus Isomalto-Oligo-sacchariden mit 3 bis 9 Glucoseeinheiten.

Beispielsweise können mehr als 50 Gew.-%, wie z. B. mehr als 55 oder 60 Gew.-%, des Isomalto-Oligo-lo saccharidgemisches aus Isomalto-Oligosacchariden mit 4 bis 8 Glucoseeinheiten bestehen.

Es bestehen 5 bis 20, z.B. 5 bis 18 oder 5 bis 15 Gew.-% des Isomalto-Oligosaccharidgemisches aus Isomalto-Oligo-sacchariden mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten, wobei 0 bis 7 15 Gew.-%, z.B. 0 bis 5 Gew.-%, aus Isomalto-Oligosacchariden mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten bestehen.

Das Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel) des Iso-malto-Oligosaccharidgemisches liegt unter 1150, z.B. unter 1120 oder 1100. Es ist höher als 850, wie z. B. höher als 900. 20 Beispielsweise liegt es im Bereich von 1000 bis 1100.

Das Molekulargewicht Mw (Zahlenmittel) des Isomalto-Oligosaccharidgemisches ist zweckmässigerweise höher als 670, wie z. B. höher als 680 oder 700. Beispielsweise kann es weniger als 1000, wie z. B. weniger als 900,850,840 oder 820, 25 sein.

Das kohlenhydrathaltige Substanzgemisch gemäss der Erfindung kann auch andere Substanzen, welche bei einer parenteralen Verabreichung physiologisch brauchbar sind, wie z.B. Glucose, Natriumchlorid und klinisches Dextran, 30 enthalten. Das Isomalto-Oligosaccharidgemisch kann pro 1 Gewichtsteil beispielsweise 0 bis 1 Gewichtsteile Glucose, wie z.B. 0,01 bis 0,1 (oder 0,01 bis 0,05) Gewichtsteile Glucose enthalten. Das Oligosaccharidgemisch kann pro 1 Gewichtsteil beispielsweise 0 bis 0,1 (wie z. B. 0 bis 0,03 oder 35 0,001 bis 0,01) Gewichtsteile Natriumchlorid enthalten.

Dieses Isomalto-Oligosaccharidgemisch kann mit klinischem Dextran vermischt werden, welches ein Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel) von 30 000 bis 80 000 aufweist (d.h. mit Dextran 70, Dextran 60 bzw. Dextran 40). [Vor-40 zugsweise liegen weniger als 8 (insbesondere weniger als 6, wie z. B. weniger als 5,4 oder 3) Gew.-% des klinischen Dextrans im Molekulargewichtsbereich unter 10 000, d.h., bevor es mit dem Isomalto-Oligosaccharidgemisch vermischt wird.] Beispielsweise kann 1 Gewichtsteil des Isomalto-45 Oligosaccharidgemisches mit 0,5 bis 500, vorzugsweise 1 bis 300, insbesondere 1 bis 100, beispielsweise 1 bis 60, 1 bis 50 oder 3 bis 30, Gewichtsteilen des klinischen Dextrans vermischt werden. Das kohlenhydrathaltige Substanzgemisch kann beispielsweise aus 0,3 bis 50, wie z.B. 0,5 bis 40,1 bis so 30, 3 bis 30, 5 bis 20 oder 5 bis 10, Gew.-% des Isomalto-Oligosaccharids bestehen, wobei der Rest Dextran und gegebenenfalls geringe Mengen an Glucose und Natriumchlorid (z. B. 0 bis 5, 0 bis 2 oder 0 bis 1 Gew.-%) ist. Das Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden und klinischem Dextran 55 kann vorteilhafterweise weniger als 8, vorzugsweise weniger als 6, insbesondere weniger als 5, z.B. weniger als 4 oder 3 Gew.-%, an Molekülen innerhalb des Molekulargewichtsbereiches von 3000 bis 10 000 enthalten.

Das spezielle Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden, 60 aus dem die erfindungsgemässen sterilen Lösungen hergestellt werden können, kann erhalten werden, indem man die einzelnen Oligosaccharide in solchen Mengenverhältnissen vermischt, dass das gewünschte Gemisch erhalten wird. Praktisch und wirtschaftlich am besten wird es jedoch aus 65 partiellen Hydrolysaten von Dextran hergestellt, welche z.B. durch saure oder enzymatische Hydrolyse erhalten wurden, wobei Isomalto-Oligosaccharide enthaltende Hydrolysate durch fraktioniertes Ausfallen und/oder fraktionierte Auf

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lösung (z. B. in Gemischen aus Wasser und einem Fällungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Aceton) und/oder gel-chromatographische Trennung und/oder adsorptive Trennung und/oder Ultrafiltration fraktioniert werden, wonach die derart getrennten Fraktionen auf eine solche Weise vereint werden, dass das spezielle erwünschte Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden erhalten wird. Eine derartige Fraktion kann auch hinsichtlich ihrer Zusammensetzung durch Zugabe von einem oder mehreren der einzelnen Oligosaccharide eingestellt werden.

Zur Herstellung des kohlenhydrathaltigen Substanzgemisches mit einem Gehalt an dem speziellen, weiter oben definierten Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden kann man Dextran zu einem oder mehreren Hydrolysaten partiell hy-drolysieren, welche ein Gemisch aus Isomalto-Oligosacchariden im Bereich von 2 bis 20 Glucoseeinheiten enthalten, und von derartigen Hydrolysaten durch Fraktionierung Isomalto-Oligosaccharide enthaltende Fraktionen abtrennen, welche gegebenenfalls in Mengenverhältnissen miteinander vereint werden, die zu dem Isomalto-Oligosaccharidgemisch der zuvor genannten Zusammensetzung führen.

Vorteilhafterweise kann das Dextran mittels Leucono-stoc mesenteroides, Stamm NRRL B-512, hergestellt werden. Als Ausgangsdextran für die zuvor genannte partielle Hydrolyse können Dextranfraktionen mit Werten des Molekulargewichtes Mw im Bereich von beispielsweise 5000 bis 30 000, insbesondere 10 000 bis 30 000 oder 13 000 bis 22 000, vorteilhafterweise verwendet werden. Die partielle Hydrolyse des Dextrans wird vorteilhafterweise in einer oder mehreren Stufen soweit fortschreiten gelassen, dass das Hy-drolysat einen vergleichsweise geringen Anteil an Isomalto-Oligosacchariden mit 10 und mehr Glucoseeinheiten (beispielsweise weniger als 20,15,10 oder 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrolysats) enthält, so dass später eine Fraktion, welche bei der Ausfallung mit Ethanol zuerst ausfällt, gewonnen und weiter verwendet werden kann. Die Durchführung der erforderlichen Fraktionierung der Hydrolysate erscheint technisch mittels einer Ausfällung durch Ethanol und einer Behandlung mit Aktivkohle möglich. (Die Adsorption der Isomalto-Oligosaccharide an der Kohle hängt vom Molekulargewicht ab.) Durch Vereinigung geeigneter, derart erhaltener Fraktionen in geeigneten Anteilen zum kohlehydrathaltigen Substanzgemisch mit einem Gehalt an dem Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden der zuvor genannten Zusammensetzung kann im grosstechnischen Massstab ein reproduzierbares Produkt hergestellt werden.

Anstelle der bevorzugten parenteralen Verabreichung des zuvor genannten verbesserten Dextrans kann man auch unmittelbar vor oder gleichzeitig mit der bekannten Verabreichung des klinischen Dextrans des zuvor genannten Molekulargewichtsbereiches an ein Säugetier oder den Menschen eine sterile wässrige Lösung zur parenteralen Verabreichung verabreichen, welche 0,2 bis 30 g (pro 100 ml Lösung) des zuvor definierten Gemisches von Isomalto-Oligosacchariden enthält, und zwar in einer solchen Menge, die zur Blok-kierung von gegen Dextran gerichteten Antikörpern, welche im Säugetier oder Menschen auftreten, ausreicht.

Vorzugsweise wird jedoch dieses Gemisch gleichzeitig mit dem Dextran und in der gleichen Lösung verabreicht.

Es ist klar, dass die Isomalto-Oligosaccharide mit dem Urin ausgeschieden werden. Aus diesem Grunde sollte, wenn die Lösung des Isomalto-Oligosaccharidgemisches vor der Lösung des klinischen Dextrans verabreicht wird, der Zwischenraum zwischen diesen beiden Verabreichungen nicht zu ausgedehnt sein; zweckmässigerweise sollte er 1 Stunde nicht

überschreiten. Vorzugsweise liegt er im Bereich von 10 bis 0 Minuten.

In der Regel beträgt die Menge des zu diesem Zweck parenteral verabreichten Isomalto-Oligosaccharidgemisches s 0,01 bis 0,3 g, vorzugsweise 0,05 bis 0,1, insbesondere 0,01 bis 0,05, g pro kg Körpergewicht.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

io Beispiel 1

(A) 10,51 einer 8,6n HCl wurden zu 10001 einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt an 400 kg einer Dextran-Fraktion des Molekulargewichtes (Gewichtsmittel) IMW von 17 000 (erhalten aus nativem Dextran mit Leuconostoc me-

i5 senteroides, Stamm NRL B-512, durch Hydrolyse und Fraktionierung) bei 85 °C zugegeben. Man liess die Hydrolyse 30 Stunden bei 85 °C fortschreiten, wonach die Lösung abgekühlt und durch Zugabe einer wässrigen Natronlauge neutralisiert wurde. Durch Zugabe von 4300190%igen Et-20 hanols bei etwa 20 °C wurde eine 1. Fraktion ausgefallt. Die ausgefällte Fraktion wurde aufgefangen und in Wasser bis zu einem Lösungsvolumen von 5001 aufgelöst, und die Lösung wurde sodann mit 10 kg Aktivkohle filtriert. Aus dem so erhaltenen Filtrat wurde bei 20 ÖC durch Zugabe von 25 2000190%igen Ethanols eine neue Fraktion ausgefällt. Die ausgefällte Fraktion wurde in Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 4201 gelöst, und die Lösung wurde mit 20 kg Aktivkohle filtriert. Nach Filtrieren und Sprühtrocknen wurden etwa 100 kg Substanz in Form eines weissen Pulvers 30 erhalten.

(B) 10001 einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt an 265 kg einer Dextranfraktion eines Molekulargewichtes Mw von 17 000 (Gewichtsmittel) wurden bei 88 °C mit 10,51 einer 8,6n HCl versetzt. Man liess die Hydrolyse bei 88 °C 24

35 Stunden fortschreiten, wonach die Lösung abgekühlt und durch Zugabe von Natronlauge neutralisiert wurde. Die Lösung wurde sodann mit 10 kg Aktivkohle filtriert und auf ein Volumen von 4401 eingeengt. Eine erste Fraktion wurde bei etwa 20 °C durch Zugabe von 1750190%igen Ethanols aus-40 gefällt. Die ausgefällte Fraktion wurde gesammelt und in Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 5501 gelöst und sodann mit 5 kg Aktivkohle filtriert. Die Lösung wurde sodann auf ein Volumen von 3251 eingeengt, und eine neue Fraktion wurde bei etwa 20 °C durch Zugabe von 13001 45 90%igen Ethanols ausgefällt. Die ausgefällte Fraktion wurde gesammelt und in Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 2701 aufgelöst. Durch Zugabe von 1080190%igen Ethanols wurde eine neue Fraktion ausgefällt. Die ausgefällte Fraktion wurde gesammelt und in Wasser bis auf ein Lö-50 sungsvolumen von 5001 gelöst, wonach die Lösung mit 5 kg Aktivkohle filtriert wurde. Nach Filtration und Sprühtrocknen wurden etwa 100 kg Substanz in Form eines weissen Pulvers erhalten.

(C) Eine Substanz wurde analog zum Verfahren (B) ge-55 wonnen, wobei jedoch 25 Stunden bei 88 °C hydrolysiert wurde. Nach der letzten Filtration und dem Sprühtrocknen wurden etwa 100 kg Substanz in Form eines weissen Pulvers erhalten.

(D) Jeweils 1 Gewichtsteil der nach (A), (B) und (C) er-6o haltenen Substanzen wurde sorgfältig zu einem homogenen

Substanzgemisch vermischt. Eine Analyse zeigte, dass pro 100 g Substanz das Gemisch aus 96 g eines Isomalto-Oligo-saccharidgemisches, 3 g Glucose und 1 g Natriumchlorid bestand. Eine chromatographische Analyse zeigte, dass das 65 Isomalto-Oligosaccharidgemisch aus 7% (dieser Prozentsatz sowie die weiter unten angegebenen Prozentsätze sind Gewichtsprozente, bezogen auf das Gesamtgewicht des Iso-malto-Oligosaccharidgemisches) Isomaltose, 11% Isomalto-

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triose, 15% Isomaltotetraose, 16% Isomaltopentaose, 14% Isomaltohexaose, 11% Isomaltoheptaose, 7% Isomaltooctaose, 5% Isomaltononaose und 14% Isomalto-Oligo-sacchariden mit 10 und mehr Glucoseeinheiten bestand (wobei 12% aus Oligosacchariden mit 10 bis 14 Glucoseeinheiten, und 2 Gew.-% aus Oligosacchariden mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten bestanden). Das Molekulargewicht (Gewichtsmittel) Mw des Isomalto-OIigosaccharidgemisches betrug 1020, wie aufgrund einer gelchromatographischen Analyse geschätzt wurde.

Beispiel 2

Eine Lösung mit einem Gehalt an 15 g Kohlehydrate und 0,6 g Natriumchlorid pro 100 ml wurde durch Auflösen entsprechender Mengen des kohlenhydrathaltigen Substanzgemisches des Beispiels 1 (D) und Natriumchlorid in destilliertem pyrogenfreiem Wasser bei 90 °C hergestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Glasflaschen von 10 ml und 500 ml abgefüllt, die sodann verschlossen und während 35 Minuten bei 120 °C sterilisiert wurden.

Beispiel 3

(A) Es wurde eine Lösung mit einem Gehalt an 6 g Dextran 70,0,8 g Natriumchlorid und 0,6 g Kohlehydrat des Beispiels 1 (D) pro 100 ml hergestellt, indem entsprechende Mengen des kohlenhydrathaltigen Substanzgemisches des Beispiels 1 (D), Natriumchlorid und Dextran 70 in destilliertem pyrogenfreiem Wasser aufgelöst wurden. Die Lösimg wurde filtriert und in Glasflaschen von 100 ml und 500 ml abgefüllt, die sodann verschlossen und bei 120 °C 35 Minuten sterilisiert wurden.

(B) Eine Lösung wurde wie in (A) beschrieben hergestellt, jedoch mit 0,3 g anstelle 0,6 g Kohlenhydrat des Beispiels 1 (D) pro 100 mL

5 Beispiel 4

0,6 Gewichtsteile des gemäss Beispiel 1 (D) hergestellten Kohlenhydratsubstanzgemisches in Pulverform wurden sorgfältig mit 6 Gewichtsteilen Dextran 70 in Pulverform vermischt. Das erhaltene Substanzgemisch ist zur Herstel-10 lungvon Infusionslösungen geeignet. Eine derartige Lösung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 6,6 kg des Substanzgemisches und 0,8 kg Natriumchlorid werden in destilliertem pyrogenfreiem Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 100 i-aufgelöst. Die Lösung wird sodann filtriert 15 und in 500-ml-Glasflaschen abgefüllt, die verschlossen und bei 120 °C während 35 Minuten sterilisiert werden.

Beispiel 5

2o Es wurde eine wässrige Lösung hergestellt, welche 24 g Dextran 40 und 1,2 g des gemäss Beispiel 1 (D) hergestellten Kohlenhydratsubstanzgemisches pro 100 ml Lösung enthielt. Die Lösung wurde filtriert und sprühgetrocknet. Das so erhaltene Pulver ist zur Herstellung von Infusionslösun-25 gen geeignet. Eine derartige Lösung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 10,5 kg des Pulvers und 0,8 kg Natriumchlorid werden in destilliertem pyrogenfreiem Wasser bis auf ein Lösungsvolumen von 1001 gelöst. Die Lösung wird filtriert und in 500-ml-Glasflaschen abgefüllt, welche 30 sodann verschlossen und bei 120 °C während 35 Minuten sterilisiert werden.

Claims

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1. Kohlenhydrathaltige sterile wässrige Lösung zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf 100 ml 0,2 bis 30 g an einem Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden enthält, dessen Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel) weniger als 1150 und höher als 850 ist, und welches aus

(a) 2 bis 10 Gew.-% Isomaltose,

(c) 25 bis 55 Gew.-% Isomaltohexaose, Isomaltohepta-ose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, wobei die Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer Menge von zumindest 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-% vorliegen und die Gesamtmenge an Isomaltooctaose und Isomaltononaose zumindest 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-% beträgt,

(d) 5 bis 20 Gew.-% Isomalto-Oligosacchariden mit 10 bis 20 Glucoseeinheiten, wobei 0 bis 7 Gew.-% Isomalto-Oligosaccharide mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten sind,

besteht, wobei die Prozentangaben sich auf das Gesamtgewicht des Gemisches der Isomalto-Oligosaccharide beziehen.

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,3 bis 20 g/100 ml des Isomalto-Oligosaccharidge-misches enthält.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Lösung gemäss einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich 2 bis 12 g klinisches Dex-tran pro 100 ml enthält, wobei das klinische Dextran ein Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel) von 30 000 bis

80 000 aufweist.

4. Lösung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,2 bis 10 g des Gemisches aus Isomalto-Oligosacchariden pro 100 ml enthält.

5. Lösung gemäss einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie weniger als 0,4 g Dextranmoleküle im Molekulargewichtsbereich von 3000 bis 10 000 pro

100 ml enthält,

6. Verfahren zur Herstellung einer sterilen wässrigen kohlenhydrathaltigen Lösung zur parenteralen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden gemäss Anspruch 1 mit Wasser in solchen Mengenverhältnissen mischt, dass sich in 100 ml Lösung ein Iso-malto-Oligosaccharide-Gehalt von 0,2 bis 30 g ergibt, dass man die Lösung dann filtriert, in Gefässe für parenterale Verabreichung bringt und diese verschliesst.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Löungsherstellung weiterhin Natriumchlorid und/oder Glucose zusetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Lösungsherstellung weiterhin klinisches Dextran zusetzt.

9. Kohlenhydrathaltige Substanz zur Ausführung des Verfahrens gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gemisch von Isomalto-Oligosacchariden aufweist, dessen Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel) weniger als 1150 und höher als 850 ist und welches aus

(a) 2 bis

10 Gew.-% Isomaltose,

(c) 25 bis 55 Gew.-% Isomaltohexaose, Isomaltoheptaose, Isomaltooctaose und Isomaltononaose, wobei die Isomaltohexaose und Isomaltoheptaose jeweils in einer Menge von zumindest 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-% vorliegen und die Gesamtmenge an Isomaltooctaose und Isomaltononaose zumindest 5 Gew.-% und höchstens 25 Gew.-% beträgt,

(d) 5 bis 20 Gew.-% Isomalto-Oligosaccharide mit 10 bis s 20 Glucoseeinheiten, wobei 0 bis 7 Gew.-% Isomalto-Oligo-saccharide mit 15 bis 20 Glucoseeinheiten sind, .