CH641448A5

CH641448A5 - Verfahren zur herstellung von beta-lactamen.

Info

Publication number: CH641448A5
Application number: CH233282A
Authority: CH
Inventors: Ralph Floyd Hall; William Francis Huffman
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1976-11-15
Filing date: 1982-04-16
Publication date: 1984-02-29
Also published as: ES464000A1; JPS6324990B2; NL7712508A; NO773900L; DE2751041A1; IE45982L; DK497677A; PH22249A; JPS5363370A; NO150040B; ZA776131B; IE45982B1; FR2392006A1; GB1594003A; US4144333A; SE7712645L; LU78497A1; CA1120935A; ES464008A1; BE860773A

Description

Die Erfindung betrifft die beanspruchte Herstellung der ß-Lactame der allgemeinen Formel I

H H

4?

I

COOM

(I)

in der

A eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogrup-

pe' /—V

X einen der Reste -CH,-Halogen, -CH20-S02

40 oder -CH20S02R, Vz/

R einen niederen Alkylrest, Q ein Wasserstoff, oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest,

Y den Rest

O

43 ||

—SC—E

oder eine Hydroxylgruppe, E ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl- oder eine gegebe-50 nenfalls mit einem oder zwei niederen Alkoxy- oder niederen Alkylresten, Halogenatomen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe und M eine esterbildende Schutzgruppe bedeutet.

Die Bezeichnung niedere Alkyl-, niederer Alkylthio- und 55 niederer Alkoxyrest bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung Halogenatom umfasst Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Chlormethyl-, Brommethyl- oder Jodmethyl-«o gruppe und E eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeuten.

Die Bezeichnung esterbildende Schutzgruppe bezieht sich auf solche Reste, die üblicherweise zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktion verwendet werden, wenn an anderen funktionellen Gruppen des Moleküls Umset-65 zungen durchgeführt werden. Die Bezeichnung hat innerhalb der ß-Lactam- und organischen Chemie eine bestimmte Bedeutung gewonnen. Es ist eine ganze Anzahl für diesen Zweck geeigneter Reste bekannt. Diese Schutzgruppen sind

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auch bekannt dafür, dass sie sich leicht unter Wiedergewinnung der Carbonsäuregruppe abspalten lassen. Die Abspaltung kann nach bekannten Verfahren, wie hydrolytische Spaltung oder Hydrierung erfolgen.

Spezielle Beispiele für bekannte und geeignete esterbildende Schutzgruppen sind niedere Alkylreste, wie die Methyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder ß-Jodäthylgruppe, C4-C6--tert.-Alkylreste, wie die tert.-Butylgruppe, C5-C7-tert.-Älke-nyl-, C5-C7-tert.-Alkinyl- und Q-Cg-Alkanoylmethylreste, die N-Phthalimidomethyl- und die Benzoylmethylgruppe, Halo-genbenzoylmethylreste, sowie die Methylbenzoylmethyl-, Methansulfonylbenzoylmethyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Ben-zyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- oder Triäthylsilylgruppe. Die Auswahl der geeigneten Esterschutzgruppe liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. Bei der Auswahl zu beachtende Gesichtspunkte sind die nachfolgenden Reaktionsbedingungen, denen die Schutzgruppe standhalten muss, und die Bedingungen, die für die Abspaltung der Schutzgruppe erwünscht sind. Schutzgruppen, die durch Behandlung mit Trifluor-essigsäure, durch Hydrierung oder durch Umsetzung mit Zinkstaub und Essigsäure abgespalten werden, sind bevorzugt, wenn der ß-Lactamring mit einem 6gliedrigen Ring kondensiert ist. Diese Schutzgruppen eignen sich auch besonders im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Auswahl der Schutzgruppe ist jedoch nicht kritisch.

Die Bezeichnung «mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe» bezieht sich auf Aminogruppen, die mit einem anderen Rest zum Schutz während einer chemischen Umsetzung maskiert sind. Dieser Rest kann nach der Umsetzung unter Wiedergewinnung der Aminogruppe entfernt werden. In der Chemie der Penicilline, Cephalosporine und Peptidsynthesen ist eine Anzahl für diesen Zweck geeigneter Reste bekannt. Spezielle Beispiele sind die tert.-Butoxy-carbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl-, Trityl- und Methylacetoacetat-Ad-dukte als einwertige Schutzgruppen. Beispiele für zweiwertige Schutzgruppen sind die Phthaloyl-, Succinyl-, Maleyl-und die 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on-Gruppe. Die Herstellung und Abspaltung der 4-Oxazolin-2-on-Gruppe ist beispielsweise in J. Org. Chem., 38 (1973), S. 3034, beschrieben. Die Auswahl der geeigneten Schutzgruppe hängt von verschiedenen Gesichspunkten ab, beispielsweise von den Bedingungen der folgenden chemischen Umsetzung und den für die Abspaltung der Schutzgruppe erwünschten Bedingungen. Die Auswahl der Schutzgruppe liegt jedoch innerhalb der Kenntnis des Fachmanns und ist erfindungsgemäss nicht kritisch.

Die vorstehenden Definitionen der Amino- und Carb-oxylschutzgruppen sind nicht erschöpfend. Der Fachmann kennt den Zweck dieser Schutzgruppen und ist deshalb in der Lage aus den bekannten Gruppen die geeignete auszuwählen. Zum Thema der Schutzgruppen ist eine umfangreiche Literatur bekannt, beispielsweise das Buch von J.F.W. McOmie, «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, 1973.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Hydrate oder Addukte eines entsprechenden Lösungsmittels vorliegen. Die Menge des Wassers oder Lösungsmittels kann verschieden sein.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Y den Rest -S-CO-E darstellt sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Verbindungen. Weil A eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe bedeutet, wird durch Abspaltung der Schutzgruppe die freie Aminogruppe erhalten, die aeyliert werden kann, wobei nach Abspaltung aller

Schutzgruppen antibakteriell wirksame Verbindungen erhalten werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe dar-5 stellt, sind ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antibakteriell wirksamen Verbindungen.

Ausgangsverbindungen für das Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 können ab dem Methyl-cis-l-(2,4-di-methoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidin-2-carboxylat der For-lo mei III erhalten werden.

H H

S = ^COOCH,

N,

3 Z

1

N

(III)

A

20

DM3

DMB = 2,4-Dimethoxybenzyl

Diese Verbindung wird in guter Ausbeute über eine Ke-ton-Imin-Cyclisierung hergestellt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For-25 mei I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III müssen die Substituenten in den Stellungen 1, 2 und 3 modifiziert werden. Nachstehend werden drei verschiedene Wege zur Durchführung dieser Modifizierungen angegeben. Der Fachmann erkennt jedoch, dass diese Modifizierungen 30 über eine Anzahl von Verfahren und in verschiedener Folge durchgeführt werden können.

Die Umsetzungsfolge gemäss nachstehendem Schema I zeigt zunächst die Reduktion der Azidogruppe der Verbindung der Formel III zu einer Aminogruppe. Diese Reduk-35 tion kann katalytisch oder chemisch, beispielsweise mit Zink und Essigsäure, durchgeführt werden. Sodann wird die Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert. Bevorzugte Schutzgruppen sind bei dieser Reaktionsfolge solche, die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure abgespalten wer-40 den können. Beispiele für solche Schutzgruppen sind die Isobornyloxycarbonyl- und die tert.-Butoxycarbonylgruppe. Die Verwendung der Isobornyloxycarbonylgruppe als Amino-Schutzgruppe ist in Chem. Pharm. Bull., 20 (1972), S. 1017, beschrieben. Das Derivat mit geschützter Aminogruppe der 45 allgemeinen Formel IV wird mit einem Hydroxylradikale erzeugenden Mittel, wie Kaliumpersulfat, umgesetzt. Dabei wird die Dimethoxybenzylgruppe abgespalten und die Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten. Hierauf wird die Estergruppe mit Natriumborhydrid zum Alkohol redu-50 ziert, der mit einem substituierten Benzolsulfonylchlorid, beispielsweise Tosylchlorid, oder mit einem Alkansulfonyl-chlorid, beispielsweise Mesylchlorid, zum Sulfonat-Derivat der allgemeinen Formel VI umgesetzt wird.

Die Verbindung der allgemeinen Formel VI wird mit 55 einem Halogenidsalz, wie LiBr, Nal oder LiCl, zum Halogenderivat umgesetzt. Durch Anlagerung eines Esters der Glyoxylsäure wird erfindungsgemäss die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel VII erhalten. Fiir diese Umsetzung eignen sich besonders die Benzyl-, Methyl- oder 6o Äthylester, die durch schwache Basen hydrolysiert werden, oder der Benzhydry!-(diphenylmethyl)-ester, der mit Trifluoressigsäure gespalten werden kann. Die Additionsreaktion kann unter saurer Katalyse mit Bortrifluorid oder als anionische Addition durchgeführt werden, wobei durch Behand-65 lung mit einer starken Base, wie Butyllithium, zunächst das ß-Lactam-Stickstoffanion erzeugt wird. Hierauf wird erfindungsgemäss durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Thionylchlorid und danach mit dem

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Salz einer Thiolcarbonsäure, beispielsweise Kaliumthiol-acetat, die Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe kann durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Das gilt auch für die esterbildende Schutzgruppe R, falls die Schutzgruppe eine mit Trifluoressigsäure abspaltbare, wie die Benzhydrylgruppe, ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X einen Methylenalkyl- oder Arylsulfonatrest bedeutet, können gemäss Schema I mit der Änderung hergestellt werden, dass die Halogenid-Austauschreaktion entfällt. Dies bedeutet, dass das Sulfonat-Derivat der allgemeinen Formel VI mit dem Ester der Glyoxylsäure umgesetzt und das dabei erhaltene Produkt wie vorstehend beschrieben weiterbehandelt wird.

Schema I

n3

(III)

DMB — 2,4-DimeUhoxybenzyl ibxnh»=__=1icooch3

IEOC

(IV)

^DMB

Isobornyloxycarbonyl

H

.=--CH2Br h

h

_=-CH2OTs

■N,

\

H

Ts ■= tosyl

(VI)

(v)

H H H

CH2Br imCNHh-j=_=—CH2Br >

CH-OH I

COOR

N O

0^ ^GH-SCCHq i00R

(VII)

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

(VIII)

Herstellung von Ausgangsverbindungen

A. N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester Ein Gemisch aus 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxy-

benzylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei einer Temperatur von 25°C mit einer Lösung von 10,5 g (0,114 Mol) Glyoxylsäuremethyl-ester in 20 mî Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Sodann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung als dunkeloranger, gummiartiger Feststoff erhalten.

B. Chlorameisensciureisobornylester

In einen mit Argon gespülten Kolben werden 82 ml (100 mMol) einer 12,5prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol und 100 ml Diäthyläther eingespeist. Die erhaltene so Lösung wird unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 11,7 g (76 mMol) dl-Isoborneol und 6,7 ml (83,7 mMol) Pyridin in 50 ml Diäthyläther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 2,5 55 Stunden gerührt und danach filtriert. Der erhaltene Filterrückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Anschliessend wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 15,25 g der Titel Verbindung.

60 C. cis-3-Azido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxocizetidin-2--carbonsäuremethylester

Verfahren A:

Eine Lösung von 15,1 g (0,149 Mol) Azidoessigsäure in 65 130 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 21,0 ml (0,15 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann tropfenweise

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mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch weitere 45 Minuten gerührt und anschliessend unter Argon als Schutzgas in einen von aussen mit Trockeneis gekühlten Tropftrichter gebracht. Der Tropftrichter wird auf einem Kolben angebracht, der den vorstehend hergestellten N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäure-methylester, 200 ml wasserfreies Methylenchlorid und 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin enthält. Sodann wird die Lösung des gemischten Anhydrids aus dem Tropftrichter zu der auf 0°C gekühlten Lösung des Imins getropft. Das erhaltene Gemisch wird eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Anschliessend wird das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter gebracht, mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird an 300 g Kieselgel (0,06 bis 0,2 mm) chromatographiert. Es wird ein weisslicher Feststoff erhalten, der durch Digerieren mit Diäthyläther weiter gereinigt wird. Ausbeute: 14,45 g (45%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff. Dünn-schichtchromatogramm: Benzol:Äthylacetat (1:1), Kieselgel GF, Rf = 0,64. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan wird eine analysenreine Probe vom F. 82 bis 84°C erhalten.

Verfahren B:

Eine Lösung von 1,6 g (10 mMol) frisch destilliertem Glyoxylsäuremethylester in 15 ml Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt und rasch mit einer Lösung von 1,6 g (9,55 mMol) Dimethoxybenzylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Es erfolgt eine leicht exotherme Reaktion, bei der Wassertröpfchen entstehen. Danach wird das Gemisch mit 5 g Magnesiumsulfat versetzt und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Hierauf wird 1 g frisches Magnesiumsulfat zugegeben, danach das Magnesiumsulfat unter Argon als Schutzgas abfiltriert und mit möglichst wenig Methylenchlorid gewaschen.

Eine Lösung von 3,8 g (36 mMol) Azidoessigsäure (3 Stunden auf Hochvakuum gepumpt) in 125 ml Methylen- 9 chlorid wird unter Kühlung mit 10,6 ml (76 mMol) Triäthylamin versetzt. Danach wird das Gemisch mit 3 g Magnesiumsulfat versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur,

unter Argon als Schutzgas filtriert und der Rückstand mit 25 ml Methylenchlorid gewaschen.

Die Lösung der Azidoessigsäure wird bei 0°C zu dem vorstehend hergestellten Iminoester gegeben und das erhaltene Gemisch mit Methylenchlorid auf ein Volumen von 200 ml aufgefüllt. Sodann wird die Lösung unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und in 30 Minuten unter starkem Rühren und Kühlen langsam mit 5,3 ml (38 mMol) Tri-fluoressigsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmt, in einen Scheidetrichter gebracht, mit Wasser, 5pro-zentiger Natriumbicarbonatlösung, 2prozentiger Phosphorsäure und 5 prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und schliesslich über einem Gemisch von Magnesiumsulfat und Holzkohle getrocknet. Danach wird das Gemisch filtriert u. das Filtrat zweimal mit Holzkohle behandelt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in der Mindestmenge Diäthyläther gelöst und bei — 20°C zur Kristallisation aufbewahrt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 1,9 g (64%) der Titelverbindung vom F. 79 bis 80,5°C.

Verfahren C:

Eine Lösung von 1,6 g 2,4-Dimethoxybenzylamin in 15 ml Methylenchlorid wird mit überschüssigem Magnesiumsulfat geschüttelt und danach mit 1,05 g Glyoxylsäuremethylester in 2 ml Methylenchlorid 15 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, eingedampft und mit Argon entgast.

s Eine Lösung von 1,5 g Azidoessigsäure in 25 ml Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt und danach bei 0°C mit 1,3 ml Oxalylchlorid und 1,2 ml Pyridin in 3 ml Methylenchlorid umgesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Argon als Schutzgas gerührt.

io Eine Lösung des vorstehend hergestellten N-(2,4-Di-methoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylesters in 20 ml Methylenchlorid und 4,15 ml Triäthylamin wird tropfenweise bei 0°C mit der Lösung des vorstehend hergestellten Azidoace-tylchlorids versetzt. Nach 1 Stunde bei 0°C wird das Geis misch mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,31 g der Titelverbindung.

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D. cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat

Der vorstehend hergestellte cis-3-Azido-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxoacetidin-2-carbonsäuremethylester wird mit Kaliumpersulfat und Natriummonohydrogenphosphat nach 25 dem in nachstehendem Teil H beschriebenen Verfahren zu cis-3-Azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester umgesetzt. Die Esterfunktion dieser Verbindung wird durch Behandlung mit Natriumborhydrid gemäss dem nachstehend in Teil I beschriebenen Verfahren zum entsprechenden Me-3o thylalkohol-Derivat reduziert. Aus dem Alkohol-Derivat wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid entsprechend dem nachstehend in Teil J beschriebenen Verfahren die Titelverbindung vom F. 77 bis 78°C erhalten.

E. cis-l-(2,4~Dimethoxybenzyl)-3-amino-4-oxoazetidin-2-35 -carbonsäuremethylester

Ein Gemisch aus 10,0 g (0,312 Mol) cis-l-(2,4-Dimeth-oxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, 1,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff und 200 ml Äthanol wird 2 Stunden bei 40 bis 45°C und einem Druck von 4,2 kg/cm2 Wasserstoff hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und durch eine Filterhilfe filtriert. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung in Form eines gelben gummiartigen Feststoffes erhalten.

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F. cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-

-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 5,5 g (18,8 mMol) cis-3-Amino-l-(2,4--dimethoxybenzyl)-4-ozoazetidin-2-carbonsäuremethylester so in 100 ml wasserfreiem Toluol wird auf — 78°C abgekühlt, mit 2,5 ml (18,8 mMol) Triäthylamin und danach rasch mit 35 ml (42 mMol) einer 12prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Hierauf wird das Gemisch 15 Minuten bei —78°C und danach 3 Stunden bei —45°C (Acetonitril/ 55 Trockeneis) gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 50 ml tert.-Butanol versetzt und bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Hierauf werden die Lösungsmittel unter so vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gebracht, mit 5prozentiger Natrium-carbonatlösung, 5prozentiger Salzsäure und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur ss Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des rohen kristallinen Produkts werden 3,8 g (52%) der Titelverbindung erhalten. Durch Umkristallisieren aus Diäthyläther wird eine analysenreine Probe erhalten.

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G. cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-l-(2,4-dimethoxy-

benzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 11,5 g (53,7 mMol) Chlorameisen-

säureisobornylester in 75 ml Methylenchlorid wird in einem mit Argon gespülten Kolben auf — 78°C abgekühlt und danach tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden unter Kühlen auf —78°C mit einem Gemisch von 7,75 g (26,3 mMol) der in Teil E hergestellten Verbindung und 3,4 g (26,3 mMol) Diisopropyläthylamin in 150 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 bis 3 Stunden bei —78°C gerührt und danach etwa 15 Stunden bei —25°C stehengelassen. Sodann wird das Gemisch mit 10 ml kalter 1 n Schwefelsäure versetzt, und die organischen Lösungsmittel werden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und hierauf zweimal mit kalter 1 n Schwefelsäure, zweimal mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die Lösung getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 15% Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 9,7 g der Titelverbindung.

H. cis-3-lsobornyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin-2-carbon-

säureme thylester

Eine entgaste Lösung von 4,75 g (10 mMol) des in Teil G erhaltenen Produkts in 128 ml Acetonitril wird unter Rückfluss gekocht und innerhalb 1 Stunde in 6 Portionen mit einer entgasten Lösung von 10,81 g (40 mMol) Kaliumpersulfat und 5,36 g (20 mMol) Natriummonohydro-genphosphat in 200 ml Wasser versetzt. Wenn das Dünn-schichtchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt,

wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 50% Äthylacetat in Benzol als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 2,57 g (79%) der Titelverbindung.

I. cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinyl-

meth.ylalk.ohol

Eine Lösung von 2,5 g (7,7 mMol) der in Teil H hergestellten Verbindung in 154 ml Tetrahydrofuran und 17 ml Wasser wird unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 582 mg (15,4 mMol) NaBH4 in 40 ml kaltem Wasser behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Stunden bei 0°C und dann etwa 15 Stunden bei — 25°C gerührt. Sodann wird das überschüssige NaBH4 durch Zugabe von 2 ml Eisessig zerstört. Die organischen Lösungsmittel werden abdestilliert, weiteres Wasser wird zugegeben, und die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Danach werden die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat, Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 1,42 g (63%) der Titelverbindung vom F. 152,5 bis 154°C.

J. cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinyl-

methyl-tosylat

Eine Lösung von 1,185 g (4 mMol) der in Teil I hergestellten Verbindung in 7,5 ml Pyridin wird unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und mit 1,525 g (8 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in 2,4 ml Pyridin versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 0°C gerührt, bis das Dünn-schichtchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 0,38 ml 85prozentiger Milchsäure versetzt und hierauf 1 Stunde bei 0°C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen, zweimal mit Wasser und danach mit 1 n Schwe-s feisäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,0 g (100%) der Titelverbindung.

K. cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinyl-10 methyl-bromid

Eine Gemisch von 326 mg (3,75 mMol) LiBr in 4,5 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 338 mg (0,75 mMol) der in Teil J hergestellten Verbindung versetzt, mit Argon entgast und anschliessend 4 Stunden auf 60°C erwärmt Dais nach wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen» gründlich mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die Titelverbindung in 75prozentiger Ausbeute erhalten.

20 L. cis-3-Amino-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat

Eine Lösung von 5,0 g cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinylme-thyltosylat in 50 ml 50prozentiger Essigsäure wird gekühlt und danach mit 2,0 g Zinkstaub behandelt. Hierauf wird das Gemisch 30 Minuten gerührt, abfiltriert und der Rück-25 stand mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wird H Stunde mit H2S gesättigt, das ausgefallene Zinksulfid abfiltriert und das Filtrat bis nahezu zur Trockene eingedampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser gelöst und auf den pH-Wert 10 ein-3o gestellt. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Sodann werden die organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 3,0 g (66%) der Titelverbindung. M. Jeweils 3,7 mMol 2-Thienylessigsäure, der in Teil L 35 hergestellten 3-Amino-Verbindung und Dicyclohexylcarbo-diimid werden 1 Stunde bei 0°C in Methylenchlorid gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Koch-« salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g (69%) cis-3-(2-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinyl-methyltosylat vom F. 121 bis 124°C.

45 Durch Acylierung der in Teil L hergestellten 3-Amino-Verbindung mit O-Formylmandelsäurechlorid in Gegenwart von Triäthylamin bei 0°C in wasserfreiem Methylenchlorid wird das cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylme-thyltosylat vom F. 111 bis 113°C (Zers.) in 98prozentiger so Ausbeute erhalten.

Durch Acylierung der in Teil L erhaltenen 3-Amino-Ver-bindung mit einer äquimolaren Menge von Phenoxyacetyl-chlorid in wasserfreiem Methylenchlorid und in Gegenwart von Triäthylamin wird das cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-55 -2-azetidinylmethyltosylat vom F. 136°C (Zers.) erhalten.

N. cis-3-[a-(tert.-Butyloxycarbonylamino)- -phenylacet-cimido]-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat Eine Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) der in Teil L herge-60 stellten 3-Amino-Verbindung in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 2,06 g (0,01 Mol) Dicyclohexylcarbo-diimid in 5 ml Methylenchlorid versetzt, unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt, gerührt und hierauf innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,47 g «s (0,01 Mol) D(—)-N-tert.-ButyioxycarbonyIphenylg!ycin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Danach wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt

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und zur Trockene eingedampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand an. 100 g Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2,1 g (42%) der Titelverbindung, die mit 30% Äthylacetat in Methylenchlorid eluiert wird.

O. cis-3-[cc~(tert.-Butyloxycarbonylamino)-u-phenylacet-amido]-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid Ein Gemisch von 2 g (3,98 mMol) der in Teil N hergestellten Verbindung, 6 g (40 mMol) Natriumjodid und 150 ml Aceton wird mit Argon gründlich entgast und dann 7 Stunden auf 55 bis 60°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Aceton abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wässriger Natriumthiosulfat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 1,48 g (81 %) der Titelverbindung.

P. Durch Umsetzung des in Teil M hergestellten Acyl-aminotosylats mit Natriumjodid in Aceton, gemäss Teil O werden die folgenden Verbindungen erhalten: cis-3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid; Ausbeute 98%;

cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid und cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid.

Durch Umsetzung der in den Teilen M und N hergestellten Acylaminotosylate mit Lithiumbromid gemäss Teil K werden die folgenden Verbindungen erhalten: cis-3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethylbromid, cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylmethylbromid und cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinylmethylbromid.

Durch Umsetzung der Acylaminotosylate mit Lithiumchlorid gemäss nachfolgendem Beispiel 5 werden die folgenden Verbindungen erhalten:

cis-3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethylchlorid,

cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylmethylchlorid und cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinylmethylchlorid.

Beispiel 1

a-(cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-2-brommethyl-4-oxo--l-azetidinyl)-tx,-hydroxyessigsäurebenzhydrylester

800 mg (2,23 mMol) der in Teil K hergestellten Verbindung werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, unter Argon als Schutzgas auf —78°C abgekühlt und danach mit 1,22 ml (2,4 mMol) einer 1,97 m Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei —78°C gerührt und sodann mit einer Lösung von 577 mg (2,4 mMol) Glyoxylsäurebenzhydrylester in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei —78°C gerührt, anschliessend mit einer kalten Na-triumdihydrogenphosphatlösung versetzt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Hierauf werden die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 2

(cis-3-lsohornyloxycarbonylamino-2-brommethyl-4-oxo-l--azetidinyl)-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester

Eine mit CC14 und Trockeneis auf — 10°C gekühlte Lösung von 943 mg (1,57 mMol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas mit 161 [il (2,0 mMol) Pyridin und danach mit 144 jxl (2,0 mMol) Thionylchlorid versetzt. Danach wird die Lösung 15 Minuten bei — 10°C gerührt und hierauf mit einer Lösung von 228 mg (2,0 mMol)

Kaliumthiolacetat in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei — 10°C gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gegossen. 5 Die erhaltene Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 25 g Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 25 % Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Es wird die Titelverbindung in 44prozenti-lo ger Ausbeute erhalten.

Beispiel 3

Bei der Verwendung des tert.-Butoxycarbonylamino-Deri-vates von Teil F anstelle der Isobornyloxycarbonylamino-15 Derivate in den Teilen H bis K und den Beispielen 1 und 2 werden die entsprechenden tert.-Butoxycarbonylamino'-De-rivate erhalten.

Beispiel 4

20 [cis-3-( a-tert.-Butyloxycarbonylamino-OL-phenylacetamido)-

-2-jodmethyl-4-oxo-l -azetidinyl]-hydroxyessigsäurebenz-hydrylester

Eine Suspension von 1,02g (2,21 mMol) der in Teil O 25 hergestellten Verbindung in 22 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf —78°C gekühlt und unter Rühren mit 1,24 ml (2,44 mMol) einer 1,97 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei —78°C gerührt. 0,66 g (2,75 30 mMol) Glyoxylsäurebenzhydrylester in 20 ml Toluol wird durch Abdestillieren von 12 ml des Toluols getrocknet. Die verbleibende Lösung wird zu vorstehendem Reaktionsgemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei —78°C gerührt und danach 10 Minuten im Eisbad bei 0°C 35 gehalten. Sodann wird die Umsetzung durch Eingiessen in eine kalte wässrige Natriumdihydrogenphosphatlösung beendet. Das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der 40 Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Durch Zusatz von Hexan wird das Produkt ausgefällt. Ausbeute 15 g (97%) der Titelverbindung.

Beispiel 5

45 [ cis-3-(<x-tert.-Butyloxycarbonylamino-a,-phenylacetamido)-

-2-jodmethyl-4-oxoazetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenz-hydrylester

Eine Lösung von 1,5 g (2,21 mMol) der in Beispiel 4 her-50 gestellten Verbindung wird auf — 10°C abgekühlt und unter Argon als Schutzgas mit 179 (il (2,21 mMol) Pyridin und anschliessend mit 157 (il (2,21 mMol) Thionylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 15 Minuten bei — 10°C gerührt und hierauf mit einer Lösung von 252 mg (2,21 55 mMol) Kaliumthiolacetat in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 15 Minuten werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rück-60 stand wird an Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 0,43 g (25,5%) der Titelverbindung.

Beispiel 6

[cis-3-(2'-ThienyIacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl]-65 hydroxyessigsäurebenzylester

Eine Suspension von 1,78 g (5,08 mMol) cis-3-(2'-Thie-nylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid und 2,66 g

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8

(16,2 mMol) frisch destillierter Giyoxylsäurebenzylester in 44 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas mit 1,31 ml (10,6 mMol) frisch destilliertem Bor-trifluorid-Ätherat versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, gründlich mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 4,5 g eines klaren, orangen, gummiartigen Feststoffes, der sofort in einer Säule an 90 g Kieselgel mit Methylenchlorid und 20% Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert wird. Ausbeute: 1,66 g (64%) der Titelverbindung.

Beispiel 7

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-jodmethyl~4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenzylester

Die in Beispiel 6 hergestellte Verbindung wird mit Pyridin und Thionylchlorid 45 Minuten bei — 20°C und danach mit Kaliumthiolacetat, gemäss Beispiel 2, umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan wird die Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff vom F. 159 bis 162°C erhalten.

Beispiel 10

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-(p-tosyloxymethyl)-4-oxo-l --azetidinylj-hydroxyessigsäurebenzylester s Durch 3stündige Umsetzung von 1,6 g (4,06 mMol) cis--3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat, 1,3 g (7,93 mMol) frisch destilliertem Giyoxylsäurebenzylester und 0,85 ml (6,9 mMol) Bortrifluorid-ätherat in 75 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gemäss Beispiel 8 wird io die Titelverbindung erhalten. Das Produkt wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 3:1 als Laufmittel chromatographiert.

15 Beispiel 11

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-(p-tosyloxymethyl)-4-oxo-l--azetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenzylester

Gemäss Beispiel 2 wird durch Umsetzung von 1,23 g 20 (2,2 mMol) der in Beispiel 36 hergestellten Verbindung, 0,18 ml (2,23 mMol) Pyridin, 0,16 ml (2,22 mMol) Thionylchlorid und 454 mg (3,98 mMol) Kaliumthiolacetat der [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-(p-tosyloxymethyl)-4-oxo-l--azetidinyl] Ithioacetoxyessigsäurebenzylester erhalten. Aus-25 beute: 1,56 g Rohprodukt; 0,52 g nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit 10% Äthylacetat in Chloroform als Laufmittel.

Beispiel 8

(cis-3-Phenoxyacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl)-hydroxyessigsäuremethylester

Eine Lösung von 0,360 g (1,0 mMol) cis-3-Phenoxyacet-amido-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid, 0,440 g (5,0 mMol) Glyoxylsäuremethylester und 246 (il (2,0 mMol) Bortrifluo-rid-Ätherat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit 123 [il (1,0 mMol) Bor-trifluorid-Ätherat versetzt und weitere 2 Stunden gerührt. Anschliessend wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit einer wässrigen Natriumbicarbonat-und Kochsalzlösung extrahiert. Danach wird die Äthylacetat-lösung getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute 0,350 g der rohen Titelverbindung, die durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel GF) gereinigt wird. Ausbeute 0,174 g der reinen Titelverbindung.

Beispiel 9

(cis-3-Phenoxyacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl)-thioacetoxyessigsciuremethylester

Gemäss Beispiel 2 werden 0,174 g (0,39 mMol) (cis-3--Phenoxyacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl)-hy-droxyessigsäuremethylester mit 31,5 [il (0,39 mMol) wasserfreiem Pyridin und danach mit 27,8 [il (0,39 mMol) Thionylchlorid umgesetzt. Nach 30 Minuten werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei — 10°C mit 44,5 mg (0,39 mMol) Kaliumthiolacetat in 4 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Minuten wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute 0,240 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Ausbeute: 0,092 g der Titelverbindung.

30 Beispiel 12

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-l-azeti-dinyl]-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester

Gemäss Beispiel 4 werden 1,35 g cis-3-(2'-Thienylacet-35 amido)-4-oxo-2-azetidinylmethylchlorid mit Glyoxylsäurebenzhydrylester umgesetzt. Ausbeute: 1,75 g (75%) des Kondensationsproduktes nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Chloroform als Laufmit-tel.

to Gemäss Beispiel 2 werden 1,60 g der vorstehend hergestellten Verbindung in den [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2--chlormethyl-4-oxo-l-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenz-hydrylester umgewandelt. Ausbeute 1,31 g (69%).

45 Beispiel 13

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl]--thiobenzoyloxyessigsäurebenzhydrylester

92 mg [cis-3-(2-Thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1 -so -azetidinyl]-hydroxyessigsäurebenzyhydrylester in 5 ml Methylenchlorid werden gemäss Beispiel 2 mit 11,3 [il Thionylchlorid und 12,5 [il Pyridin und danach mit der Hälfte einer Lösung von 42,7 mg Thiolbenzoesäure und 15 mg Natriumhydrid in 4 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das 55 erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 103 mg.

Beispiel 14

(cis-3-Mandelamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl)-thio-acetoxyessigsäurebenzhydrylester

Gemäss Beispiel 4 werden 0,388 g (1,0 mMol) cis-3-(D)--0-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylmethylj odid mit Glyoxylsäurebenzhydrylester umgesetzt. Das Kondensations-«5 produkt wird gemäss Beispiel 4 isoliert und anschliessend bei —20°C mit 72 [il (1,0 mMol) Thionylchlorid und 81 [il (1,0 mMol) Pyridin 30 Minuten gemäss Beispiel 5 umgesetzt. Sodann werden die Lösungsmittel bei einem Druck

von 1 Torr abdestilliert, und der Rückstand wird in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf — 25°C abgekühlt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von 0,121 g (1,06 mMol) Kaliumthiolacetat in 2 ml Dimethylformamid versetzt und 48 Stunden bei — 23°C stehengelassen. Hierauf wird das Produkt gemäss Beispiel 5 isoliert und

9 641 448

an Kieselgel mit Äthylacetat und Benzol als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 0,183 g (cis-3-Mandelamido-2-jod-methyl-4-oxo-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäurebenzhydryl-ester, [a]D25 -18,1° (c 1, CHsOH), und 0,216 g (cis-3-O-s -Formylmandelamido-2-jodmethyl-4-oxo-l-azetidinyl)-thio-acetoxyessigsäurebenzhydrylester.

Claims

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2. Verfahren zur Herstellung der ß-Lactame der allgemeinen Formel I in der A, X und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y den Rest

O

II

—SC—E

darstellt, worin E ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl- oder eine gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkoxy- oder niederen Alkylresten, Halogenatomen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgrup-pe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

H

H

X

(II)

NH

in der A und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel OCH--COOM umsetzt, in der M eine esterbildende Schutzgruppe darstellt, und b) die vorstehend unter a) erhaltene Verbindung mit einem Halogenierungsmittel und dem Alkalimetailsalz einer Thiolsäure der allgemeinen Formel HSCOE umsetzt, in der E die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der ß-Lactame der allgemeinen Formel I

H H

COOM

(I)

in der

A eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe,

X einen der Reste -CH2-Halogen, -CH2OSO, oder -CH20S02R,

&

R einen niederen Alkylrest, Q ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest,

Y eine Hydroxylgruppe, und

M eine esterbildende Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

H

H

À

X

NH

in der A und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel OCH--COOM umsetzt, in der M eine esterbindende Schutzgruppe darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der A eine t-Butoxycarbonylamino-, Trichloroäthoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-amino-, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino- oder Isobornyloxy-carbonylaminogruppe, X eine CH2-Halogengruppe, E eine

Methyl- oder Phenylgruppe und M eine 2,2,2-Trichloro-äthyl-, Benzyl-, Benzyhydryl-, t-Butyl- oder Methylgruppe bedeutet, herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X CH2Br bedeutet, und E Methyl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung des Ben-zyl-, Benzhydryl- oder t-Butylesters der (m-3-t-Butoxycar-bonylamino-2-brommethyl-4-oxo-1 -azetidinyl) thioacetoxy-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man i a) die Verbindung der Formel

H

H

(CH3)3CC0NH!

*CH2Br

H

mit dem Glyoxylsäurebenzyl-, -benzhydryl- oder -t-butyl-20 ester kondensiert und b) das Kondensationsprodukt mit Thionylchlorid und einem Alkalimetailsalz der Thiolessigsäure umsetzt.

(II)