CH641474A5 - 3''-acylierte macrolide antibiotika. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 3"-acy-35 lierte macrolide Antibiotika, nämlich auf Verbindungen der Formel
(I)
in welcher Ri Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei mindestens einer der Reste Ri und R2 Wasserstoff bedeutet, und einer der Reste R' und R" die Gruppe R3 bedeutet und die andere die Gruppe R4, wobei R3 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R4 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Salze.
Die oben erwähnten «Salze» bedeuten physiologisch annehmbare Salze. Bevorzugte Beispiele solcher Salze sind anorganische Salze, wie Hydrochloride, Sulfate, oder Phos-60 phate, oder organische Salze, wie Acetate, Propionate, Tar-trate, Citrate, Succinate, Malate, Aspartate oder Glutamate. Die übrigen nicht-toxischen Salze können ebenfalls verwendet werden.
Die neue Verbindung der Formel I weist verstärkte anti-05 bakterielle Wirksamkeit auf gegen empfindliche oder resistente Stämme, im Vergleich zu bekannten 16gliedrigen macroliden Antibiotika, wie diejenigen der Leucomycin-Gruppe, einschliesslich Josamycin, Antibiotika der SF-837-
641474
4
Gruppe, Antibiotika der YL-704-Gruppe und Antibiotika der Espinomycin-Gruppe. Die neuen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Stämme, welche gegenüber anderen macroliden Antibiotika, wie Oleandomycin, Ärythromycin, Carbomycin und Spiramycin, resistent sind. Ausserdem kann die Deacylierung in 4"-Stellung, einer der Gründe für die Inaktivierung von lógliedrigen macroliden Antibiotika, nicht leicht eintreten, und aus diesem Grunde wird der Blutspiegel erhöht. Ferner ist der starke, nachhaltige bittere Geschmack, welcher eines der allgemeinen Kennzeichen macrolider Antibiotika ist, abgeschwächt, so dass Sirups für Kinder, denen keine Tabletten oder Kapseln verabreicht werden können,
ohne weiteres hergestellt werden können. Die Antibiotika der Formel I gemäss der vorliegenden Erfindung weisen ausgezeichnete therapeutische Wirkungen bei der Bekämpfung von Infektionen auf.
Die Nomenklatur der erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I ist beeinflusst durch einen Substituenten in Stellung 3 oder 3" und 4" der Formel I. Wenn daher die Stellung 3" acyliert ist und die ursprüngliche Acylgruppe in 4"-Stel-lung nicht in die 3"-Stellung umgelagert ist infolge einer Acylumlagerung, d.h. wenn die Verbindung der Formel I' entspricht
CHO
4" r~0R4
CI')
in welcher Rj eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff- 35 atomen, R4 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Ri und R2 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, so ist die Nomenklatur auf derjenigen des als Antibiotikum bekannten Ausgangsmaterials der Formel II unten aufgebaut. 40
Wenn die ursprüngliche Acylgruppe in Stellung 4" umgelagert ist in Stellung 3" infolge Acylumlagerung, d.h. wenn die Verbindung der Formel I" entspricht
.CHO
CI")
in welcher Ri, R2, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, so ist die Nomenklatur auf derjenigen von Leuco-mycin-U aufgebaut, einem Antibiotikum der Formel II unten, in welcher Ri Acetyl (Acyl?) und R4 Wasserstoff bedeuten, sowie von Leucomycin V, einem Antibiotikum der Formel II,
welcher Ri und R4 Wasserstoffatome darstellen [veröffent-05 lichte japanische Patentanmeldung Nr. 48-4555 und «Progress in Antimicrobial and Anticancer Chemotherapy, Vol. II, 1043 bis 1049 (1970)].
Diese bekannten Antibiotika entsprechen der Formel II
641474
-CHO
(II)
in welcher Ri und Rt dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen und folgende Antibiotika umfasst:
Antibiotikum
Ri
R4
Leucomycin-Ai
H
coch2ch(ch3)2
Leucomycin-As
H
coch2ch2ch3
Leucomycin-Aî
H
cocmcHs
Leucomycin-Aç
H
coch3
Leucomycin-A3
coch3
coch2ch(ch3)2
Josamycin coch3
coch2ch(ch3)2
( = Leucomycin-A3)
YL-704 A4
coch3
coch2ch(ch3)2
Leucomycin-A4
coch3
coch2ch2ch3
Leucomycin-Aö
coch3
coch2ch3
YL-704 B3
coch3
coch2ch3
Leucomycin-A8
coch3
coch3
YL-704 Ai coc2h5
coch2ch(ch3)2
SF-837 A2
coc2h5
coch2ch2ch3
Espinomycin-A2
coc2h5
coch(ch3)2
SF-837
coc2h5
coch2ch3
SF-837 A,
coc2h5
coch2ch3
YL-704 Bi coc2h5
coch2ch3
Espinomycin Ai coc2h5
coch2ch3
YL-704 C2
coc2h5
coch3
Espinomycin-A3
coc2h5
coch3
Das Antibiotikum der Formel II, in welcher Ri Wasser- 6o Stoff darstellt, weist vier Hydroxylgruppen in den Stellungen 3,9,2' und 3" auf, und im Fall, dass Ri die Acetyl- oder Pro-pionylgruppe ist, weist das Antibiotikum drei Hydroxylgruppen in den Stellungen 9,2' und 3" auf. In diesen Verbindungen können die Hydroxylgruppen in den Stellungen 3,9 und 2' m leicht acyliert werden, und es wurden daher viele acylierte Derivate davon beschrieben. Die Hydroxylgruppe in 3"-Stel-lung wurde jedoch als inaktiv beschrieben.
Kürzlich wurde über acylierte Derivate der Hydroxylgruppe 3"-Stellung berichtet. [Veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 49-124087 und Nr. 51-26887]. Diese Verbindungen haben ursprünglich eine Propionylgruppe in 3-Stellung und eine Acylgruppe in 9-Stellung. Um die in 3"-Stellung acylierten Derivate (im folgenden 3"-Acylderivate, usw. benannt) mit mindestens einer Hydroxylgruppe in Stellung 3 und 9 herzustellen, insbesondere die Einführung der Acylgruppe in 3"-Stellung allein in den bekannten oben genannten Antibiotika, war bisher nach den bekannten Acy-lierungsmethoden unmöglich infolge des Vorhandenseins der hoch reaktiven Hydroxylgruppen in anderen Stellungen als der 3"-Stellung.
Es wurde nun gefunden, dass die Hydroxylgruppe in anderen als der 3"-Stellung, insbesondere die Hydroxylgruppen in Stellung 3 und/oder 9, durch Schutzgruppen geschützt werden können, welche leicht entfernt werden können, ohne dass eine 3"-Deacylierung nach erfolgter Acylierung der Hydroxylgruppe in 3"-Stellung erfolgt.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung neuer Antibiotika, welche durch die obige Formel I dargestellt werden können.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung neuer Antibiotika, welche nach der Verabreichung einen höheren Blutspiegel ergeben und höhere Wirksamkeit gegen empfindliche und resistente Stämme aufweisen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung- neuer Antibiotika, welche einen weniger bitteren Geschmack entfalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren erhalten werden.
Verfahren A:
Eine Verbindung der Formel I', in welcher Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff bedeutet, d.h. eine Verbindung der Formel Ia
641 474
.CHO
o—i J 4,.y-OR4
(la)
20
in welcher Ru eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt und Rî und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, wird wie folgt hergestellt:
Eine Verbindung der Formel III
•CHO
(CH7)„ OH
(III)
in welcher Rs eine halogenierte Acyl-, p-Nitrobenzoyl- oder Silylgruppe, R6 Wasserstoff oder die Gruppe R01, wobei die Gruppe Rei eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, und Ri und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, wird mit einem aliphatischen Carbon-
säurehalogenid mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen unter Erwärmen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines tertiären organischen Amins acyliert, wobei ein Gemisch der Verbindungen der Formel IV
i__CH0
(IV)
7
641 474
in welcher Rg Rói oder R3 bedeutet und Rn, R3, Rj, Rs und Röi dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, sowie der Verbindungen der Formel IV'
17
?HJ
R5°_<f X/
\ H,CO_
xs
\/ >0'
25
in welcher Rn, R3, R4, Rs und Rs dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, erhalten wird.
Das erhaltene Gemisch wird sodann, falls Rs eine haloge-nierte Acetyl- oder p-Nitrobenzoylgruppe bedeutet, mit Ammoniak in Methanol oder Äthanol behandelt, um die 30 Schutzgruppe in Stellung 9 zu entfernen, worauf das Produkt in Methanol erhitzt wird, um die Acylgruppe in Stellung 2' zu entfernen. Wenn Rs eine Silylgruppe ist, wird das Gemisch wie folgt behandelt, um die Silylgruppe und die Acylgruppen in den Stellungen 18 und 2' zu entfernen: 35
a) die Silylgruppe und die Acylgruppe in den Stellungen 18 und 2' werden durch Erhitzen in wässerigem, niederem Alkanol, welcher eine Base enthält, entfernt.
b) Die Silylgruppe und die Acylgruppe in Stellung 18 werden entfernt durch Behandlung mit wässerigem niedrigem 40 Alkanol in Gegenwart einer Base ohne Erwärmen, worauf die Acylgruppe in 2'-Stellung durch Behandlung in Methanol, welches Wasser enthalten kann, abgespalten wird.
c) Die Acylgruppe in Stellung 18 wird entfernt durch Behandlung mit Methanol, welches Ammoniak enthält, und 45 die Silylgruppe und die Acylgruppe in 2'-Stellung werden ferner entfernt durch Erwärmen in wässerigem niederem Alkohol; oder d) die Acylgruppe in 18-Stellung wird entfernt durch Behandlung mit Methanol, welches Ammoniak enthält, wor- so auf die Acylgruppe in 2'-Stellung durch Erwärmen mit Methanol entfernt wird und die Silylgruppe durch Behandlung mit wässeriger Säure.
Die oben genannten Verbindungen der Formel III sind Verbindungen, in welchen die bevorzugte Schutzgruppe in 9- 55 Stellung der Antibiotika der Formel II eingeführt wurden, um die Acylierung der Hydroxylgruppe in 9-Stellung bei der 3"-Acylierungsreaktion zu verhindern. Diese Schutzgruppe ist eine Gruppe, welche selektiv unter leichten Abspaltbedingungen entfernt werden kann, ohne die chemische Struktur nach 60 der 3"-Acylierung zu beeinträchtigen, zum Beispiel ist diese Schutzgruppe eine halogenierte Acetylgruppe, wie die Chlor-acetyl-, Dichloracetal-, Trichloracetyl- oder Trifluoracetyl-gruppe, die p-Nitrobenzoylgruppe oder die Silylgruppe. Die Einführung der chlorierten Acetylgruppe, wie der Chlorace- 05 tyl- oder Dichloracetylgruppe, wurde in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 50-96584 beschrieben. Die Einführung der anderen Schutzgruppen kann gemäss dersel-
(IV)
ben Methode erfolgen, d.h. durch Umsetzung mit einem Car-bonsäurehalogenid, vorzugsweise einem Carbonsäurechlorid, in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Die Einführung der Silylgruppe kann durch Silylierung des Antibiotikums der Formel II oder dessen 2'-Acylderivates mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem trisubsti-tuierten Halogensilan oder einem hexasubstituierten Silazan. Ein Beispiel eines trisubstituierten Halogensilans ist Tri-niederalkylhalogensilan, wie Trimethylchlorsilan. Ein Beispiel von hexasubstituiertem Silazan ist Hexa-niederalkylsila-zan, wie Hexamethylsilazan. Jedes Silylierungsmittel kann verwendet werden, sofern die eingeführte Silylgruppe nicht mit Wasser entfernt werden kann.
Die obige Silylierungsreaktion wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlorme-than, Chloroform oder Methylisobutylketon, bei Zimmertemperatur oder darunter durchgeführt. Die Menge an Silylierungsmittel kann etwa 1 bis 1,8 Moläquivalente betragen. Bei der Silylierung mit Hilfe von trisubstituierten Halogensilanen wird vorzugsweise ein tertiäres organisches Amin als Dehy-drohalogenierungsmittel verwendet. Beispielsweise eignen sich zu diesem Zweck Pyridin, Chinolin, N-Methylmorpholin oder Dimethylanilin.
Das oben genannte silylierte Produkt der Formel III kann gewonnen werden, indem das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das erhaltene Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert wird. Die Silylgruppe der Verbindung der Formel III ist gegen Wasser beständig und kann in Gegenwart von Wasser allein nicht entfernt werden.
Wie oben erwähnt, kann beim Schutz der Hydroxylgruppe in 9-Stellung des Antibiotikums der Formel II eine Hydroxylgruppe in 2'-Stellung gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt werden. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Alka-noylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie vorzugsweise die Acetylgruppe. Die 2'-Acetylierung kann nach dem Verfahren durchgeführt werden, welches in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 53-7434 beschrieben ist.
Die oben genannte Verbindung der Formel III wird mit einem aliphatischen Carbonsäurehalogenid in 3"-Stellung acyliert. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären orga
641474
8
nischen Amins in einem organischen Lösungsmittel'unter Erwärmung durchgeführt. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol. Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind Pyridin, Picolin und Collidin. Die anderen bekannten organischen Amine, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Tribenzylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Chinolin oder Isochi-nolin können ebenfalls verwendet werden. Beispiele geeigneter aliphatischer Carbonsäurehalogenide sind aliphatische Carbonsäurehalogenide mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutylyl-chlorid, Isovalerylchlorid oder Caproylehlorid. Die Temperatur kann zwischen 50 und 120 ° C liegen. Die Reaktionsdauer kann je nach der Reaktionstemperatur variiert werden, und da der Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie aus Silicagel verfolgt werden kann, kann der Endpunkt innerhalb eines Bereiches von 1 bis 150 Stunden festgelegt werden.
Bei der obigen Acylierungsreaktion wird die Hydroxylgruppe in 3"-Stellung acyliert und die Verbindung, welche in den Stellungen 17 und 18 die Gruppierung [-17CH = I8CHOR3] anstelle der Gruppierung [-17CH2 -18CHO] wird als Nebenprodukt gebildet. Wenn sich eine Hydroxylgruppe in 3-Stellung befindet und eine zuvor nicht geschützte Hydroxylgruppe in 2'-Stellung, werden diese Hydroxylgruppen ebenfalls acyliert. Die Menge an aliphatischem Carbonsäure-halogenid sollte daher je nach der Anzahl der zu acylierenden Hydroxylgruppen gewählt werden.
Falls eine Verbindung der Formel III verwendet wird, in welcher Ri Wasserstoff ist und die verschiedenen Acylgrup-pen in 3- und 3"-Stellung eingeführt werden, d.h. um die Verbindung der Formel IV zu erhalten, in welcher Rn und R3 verschiedene Acylgruppen darstellen, wird eine Acylgruppe, z.B. die Acetylgruppe oder Propionylgruppe, zuvor in die Hydroxylgruppe in 3-Stellung der Verbindung der Formel III eingeführt, welche anschliessend in 3"-Stellung acyliert wird.
Das derart erhaltene Gemisch der Verbindung der Formel IV und IV" kann isoliert werden, indem das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Alkali auf pH 8 bis 10 in Wasser eingestellt wird und die ausgefällten Feststoffe abfiltriert werden, und, falls das Reaktionslösungsmittel ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel ist, wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, auf pH 8 bis 10 eingestellt und anschliessend mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Die weitere Reinigung kann durch Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, aktiviertem Aluminiumoxid oder Adsorptionsharz und Eluierung mit zum Beispiel Benzol-Aceton erfolgen.
Die Entfernung der Schutzgruppen in den Stellungen 9, 18 und 2" des Gemisches der Verbindungen der Formel IV und IV' hängt von der Schutzgruppe in 9-Stellung ab. Wenn R5 eine halogenierte Acetyl- oder die p-Nitrobenzoylgruppe ist, kann eine Schutzgruppe in 9-Stellung durch Behandlung mit Ammoniak in Methanol oder Äthanol bei Zimmertemperatur abgespalten werden. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel verfolgt werden, und die Reaktion kann beendet werden, wenn der Fleck der Verbindungen IV und IV' nicht mehr feststellbar ist. Durch diese Reaktion wird die Gruppe [~17CH = I8CHOR3] der Verbindung der Formel IV' wiederum in die ursprüngliche Gruppierung [-,7CH2I8CHO] umgewandelt. Der Ammoniak und der Alkohol werden aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wobei die Verbindung erhalten wird, in welcher die Schutzgruppen in den Stellungen 9 und 19 abgespalten sind. Diese Verbindungen wird in Methanol erhitzt, welches Wasser enthalten kann, um die Acylgruppe in 2'-Stellung zu entfernen. Das Erhitzen erfolgt unter Rückfluss mit Methanol. Die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel verfolgt werden.
Falls Rä die Silylgruppe ist, können die Schutzgruppen in Stellung 9,18 und 2' wie folgt entfernt werden:
A. Die Silylgruppe und die Acylgruppe in 18- und 2'-Stel-lung werden durch Erhitzen in wässerigem niedrigem Alkanol, welches eine Base enthält, entfernt.
B. Die Silylgruppe und die Acylgruppe in 18-Stellung werden entfernt durch Behandlung ohne Erwärmen in einem wässerigen niederigen Alkanol in Gegenwart einer Base, und die Acylgruppe in 2-Stellung wird entfernt durch Erwärmen in Methanol, welches Wasser enthalten kann.
C. Die Acylgruppe in 18-Stellung wird entfernt durch Behandlung in ammoniakhaltigem Methanol, und die Silylgruppe und Acylgruppe in 2'-Stellung werden durch Erwärmen in wässerigem niedrigem Alkohol abgespalten; oder
D. die Acylgruppe in 18-Stellung wird entfernt durch Behandlung in ammoniakhaltigem Methanol, und die 2'-Acylgruppe wird abgespalten durch Erhitzen in Methanol, worauf die Abspaltung der Silylgruppe durch Erhitzen mit wässeriger Säure erfolgt.
In den obigen Behandlungen wird als niederer Alkanol vorzugsweise Methanol oder Äthanol verwendet. In den Methoden A und B kann ein tertiäres organisches Amin, ein Alkalicarbonat oder ein basisches Harz verwendet werden. Das Erhitzen kann unter Rückfluss des organischen Lösungsmittels erfolgen. In Methode B zum Beispiel bedeutet ohne Erhitzen oder nicht bei spezifischen Temperaturen die Durchführung der Reaktion bei Zimmertemperatur oder darunter. Der Endpunkt der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel überprüft werden.
Die gewünschte Verbindung der Formel Ia kann auf der derart erhaltenen Verbindung nach dem unten erläuterten Verfahren erhalten werden.
Verfahren B:
Eine Verbindung der Formel I', in welcher Ri Wasserstoff ist und R2 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, d.h. die Verbindung der Formel Ib
5
10
15
!0
25
30
35
40
45
50
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(Ib)
in welcher R21 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff- weist, kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbinatomen ist und R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben auf- dung der Formel V
17 18 .CHÒ
45
(V)
in welcher Re Wasserstoff oder die Gruppe Rói ist, wobei Rei aliphatischen Carbonsäureanhydrid mit 2 bis 4 Kohlenstoffeine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und atomen in Gegenwart einer anorganischen Base, wobei eine R2 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, mit einem Verbindung der Formel VI
17 18 CHOR,
R,
(VI)
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10
in welcher R.7 die Rèi- oder Rai-Gruppe bedeutet und R21, R4 und Rei dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen; Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit einem aliphatischen Car-bonsäurehalogenid mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen, um die Verbindung der Formel VII zu ergeben
17 18 •CHOR
(VII)
in welcher R21, R3, R4 und R? dieselbe Bedeutung wie oben 30 aufweisen, und Entfernung der Schutzgruppe in 18-Stellung durch Behandlung mit einer methanolischen Ammoniaklösung oder einer Äthanollösung von wässerigem Alkalicarbo-nat (?), gefolgt von der Entfernung der 2'-Acylgruppe durch Erhitzen in Methanol. 35
Die oben genannte Verbindung der Formel V entspricht dem Antibiotikum der Formel II, in welchem Ri Wasserstoff ist, wie Leucomycin-Ai, -As, A7, -As oder Acylderivaten davon. Das Acylderivat ist 9-Acyl, 2'-Acyl oder 9,2'-Diacyl.
Die Einführung der Schutzgruppe in Stellung 3 und 18 40 der Verbindung der Formel V erfolgt durch Umsetzung mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer anorganischen Base.
Beispiele geeigneter anorganischer Basen sind Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, Alkali- 45 carbonate, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, und Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumbicarbonat. Bevorzugte Beispiele sind Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Entsprechende Carbonsäureanhydride sind Carbonsäureanhydride mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäu- so reanhydrid, Propionsäureanhydrid und Milchsäureanhydrid. Die Temperatur für die Einführung der Schutzgruppe beträgt im allgemeinen 30 bis 100°C, vorzugsweise 40 bis 60 °C.
Wenn das Antibiotikum der Formel V, welches zuvor in 9-Stellung acyliert wurde, verwendet wird, wird der Fleck auf 55 dem Dünnschichtchromatogramm des Antibiotikums der Formel V geprüft, und wenn das Antibiotikum der Formel V, in welchem eine Hydroxylgruppe in 9-Stellung steht, verwendet wird, wird der Fleck des an dieser Hydroxylgruppe acy-lierten Derivates überwacht, um das Ende der Reaktion fest- 60 zustellen.
Durch die obige Reaktion wird die Aldehydgruppe in 18-Stellung acyliert und die Hydroxylgruppe in 3-Stellung durch Ringschluss zwischen dem Kohlenstoffatom in 18-Stellung und dem Sauerstoffatom in 3-Stellung geschützt. Auch wenn °5 die Hydroxylgruppe in 9-Stellung nicht zuvor acyliert wurde und/oder die Hydroxylgruppe in 2-Stellung nicht zuvor durch eine Acylgruppe, vorzugsweise die Acetylgruppe, acyliert wurde, können diese Hydroxylgruppen acyliert werden. Da dieser Schutz der 3- und 18-SteIlungen die bevorzugte Schutzgruppe für die selektive Reaktion darstellt und sehr stabil ist, bildet sie eine ausgezeichnete und geeignete Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in 3-Stellung.
Die Abtrennung des Produktes der Formel VI aus dem Reaktionsgemisch kann auf dieselbe Weise wie die Abtrennung und Reinigung der Verbindung der Formel IV im Verfahren A oben erfolgen.
Die Acylierung der 3"-Stellung der Verbindung der Formel VI kann nach demselben Verfahren erfolgen wie die 3"-Acylierung der Verbindung der Formel III im oben genannten Verfahren A. Die derart erhaltene Verbindung der Formel VII kann nach demselben Verfahren wie die Verbindung der Formel IV im obigen Verfahren A isoliert und gereinigt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppen in 3- und 18-Stellung der Verbindung der Formel VII erfolgt quantitativ durch Stehenlassen bei Zimmertemperatur in ammoniakhaltiger methanolischer Lösung oder in einer Äthanollösung, welche wässeriges Alkalicarbonat enthält. Die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel überwacht werden, wobei das Verschwinden des Fleckens für die Verbindung der Formel VII das Ende der Reaktion anzeigt.
Die 2'-Acylgruppe in 9,2',3"-Triacylderivat, welches durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches im Vakuum erhalten werden kann, wird entfernt durch Erhitzen in Methanol, welches Wasser enthalten kann. Das Erhitzen erfolgt mit Vorteil unter Rückfluss des Methanols. Die Reaktion kann als beendet betrachtet werden, wenn die Überwachung des Silicagel-dünnschichtchromatogrammes das Verschwinden des Flek-kens für das 9,2',3"-Triacylderivates anzeigt.
Das durch Abdestillieren des Methanols erhaltene Produkt wird wie oben für die Verbindung der Formel Ib beschrieben, abgetrennt und gereinigt.
Verfahren C:
Eine Verbindung der Formel I', in welcher Ri und R2 Wasserstoff ist, d.h. die Verbindung der Formel Ic
11
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(IC)
in welcher R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen,20 wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
17 18
r-CHO
(VIII)
in welcher R51 eine chlorierte Acetylgruppe, Ró Wasserstoff 45 Carbonsäureanhydrid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in oder die Gruppe Rei bedeutet, in welcher Rsi die Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R4 die-
Gegenwart eines anorganischen Säureanhydrides mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart einer anorganischen selbe Bedeutung wie oben aufweist, mit einem aliphatischen Base, wobei die Verbindung der Formel IX erhalten wird:
17 18 •CHOR
(IX)
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12
in welcher R.7 die Gruppe Rói oder die Gruppe R21 ist, wobei R21 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Rsi, Rôi und Rt dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, und Acetylieren der Verbindung der Formel IX in 3"-Stellung mit einem aliphatischen Carbonsäurehalogenid mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Die Verbindung der Formel Ic wird auch wie folgt hergestellt:
Ein 2'-Acylantibiotikum der Formel X
»CHO
(X)
in welcher R4 und Röj dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, wird in den Stellungen 3 und 9 durch chloriertes Acetyl-halogenid in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel geschützt, wobei die 35 Verbindung der Formel XI erhalten wird:
(XI)
in welcher R4, Rsi und Rei dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen. Diese Verbindung der Formel XI wird mit einem aliphatischen Carbonsäurehalogenid mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel in 3"-Stellung acyliert, um die Verbindung der Formel XII zu ergeben:
13
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17 18 T—CHOR
N CCH3 ]) 2 /OR3
(XII)
in welcher R21, R3, R.4, Rs und R7 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, oder eine Verbindung der Formel XIII :
R51
R,
CXI HD
in welcher R3, R4, R51 und Rsi dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen.
Diese Verbindung der Formel XII oder XIII wird mit Ammoniak in Methanol oder Äthanol behandelt, um die Verbindung der Formel XIVzu ergeben:
(XIV)
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14
in welcher Rj, R.4 und Rs dasselbe wie oben bedeuten, und diese Verbindung der Formel XIV wird in Methanol, welches Wasser enthalten kann, erhitzt, um die Acylgruppe in 2'-Stel-lung zu entfernen.
Die obige Verbindung der Formel XIII ist das Antibiotikum der Formel II, in welchem zuerst die Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe in 9-Stellung eingeführt wurde, um die Acylierung der Hydroxylgruppe in Stellung 3 und 9 in der anschliessenden 3"-Acylierungsreaktion zu verhindern. Diese Schutzgruppe ist die Gruppe, welche leicht entfernt werden kann, ohne die chemische Struktur bei der anschliessenden 3"-Acylierung zu verändern, und ist vorzugsweise eine chlorierte Acetylgruppe, wie Chloracetyl, Dichloracetyl' oder Trichloracetyl.
Diese 9-geschützte Verbindung kann, falls erwünscht, zuvor oder später an der Hydroxylgruppe in 2'-Stellung geschützt werden. Das bevorzugte Beispiel ist eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Acetylgruppe.
Die Hydroxylgruppe in 3-Stellung der Verbindung der Formel VIII wird sodann geschützt durch Umsetzen mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer anorganischen Base, um die Stellungen 3 und 18 zu schützen. Die Einführung der Schutzgruppe kann nach demselben Verfahren wie im obigen Verfahren B erfolgen. Das Verschwinden des Fleckens für die Verbindung der Formel VIII auf dem Silicageldünnschicht-chromatogramm zeigt das Ende der Reaktion an. Die Verbindung der Formel IX kann auf dieselbe Weise wie für die Isolierung im Verfahren A beschrieben erhalten werden.
In diesem Verfahren kann die Verbindung der Formel XI anstelle der Formel IV verwendet werden, um die Verbindung der Formel Ic zu erhalten.
Die Verbindung der Formel XI ist eine Verbindung, in welcher die Hydroxylgruppen in den Stellungen 3 und 9
geschützt sind, um die Acylierung dieser Gruppen bei der späteren 3"-Acylierung zu verhindern. Die Hydroxylgruppe in 2'-Stellung sollte vorzugsweise durch die andere Schutzgruppe geschützt werden. Ein bevorzugtes Beispiel ist die 5 Acetylgruppe. Die Hydroxylgruppe in 3- und 9-Stellung des 2'-acylierten Antibiotikums der Formel X werden durch geeignete Schutzgruppen geschützt. Bevorzugte Beispiele sind chlorierte Acetylgruppen, wie Chloracetyl, Dichloracetyl oder Trichloracetyl. Die Einführung der Schutzgruppe erfolgt mit 10 einem zwei- bis dreifachen Überschuss an chloriertem Acetyl-halogenid.
Die Isolierung der Verbindung der Formel IV im Verfahren A kann angewendet werden um die Verbindung der Formel XII oder XIII durch 3"-AcyIierung der Verbindung der 15 Formel IX oder XI zu erhalten.
Die Entfernung der Schutzgruppen in den Stellungen 9,3 und 18 in der Verbindung der Formel XII oder in den Stellungen 3 und 9 der Verbindung der Formel XIII kann durch Behandlung mit ammoniakhaltiger Methanol- oder Äthanol-20 lösung erfolgen. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur erfolgen. Das Ende der Reaktion kann durch das Verschwinden des Fleckens für die Verbindung XII oder XIII auf dem Silicageldünnschichtchromatogramm festgestellt werden.
Die Verbindung der Formel XIV, welche durch Abdestil-25 lieren des Ammoniaks und des Methanols aus dem Reaktionsgemisch erhalten wird, wird in Methanol, welches Wasser enthalten kann, erhitzt, um die 2'-Acetylgruppe zu entfernen. Das Erhitzen erfolgt mit Vorteil unter Rückfluss des Methanols. Das durch Abdestillieren des Methanols erhal-30 tene Produkt kann gereinigt werden, um die Verbindung der Formel Ic herzustellen.
Ferner kann die Verbindung der Formel Ic wie folgt hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel XXI:
0R6 yN(CH3)2
(XXI)
in welcher R53 die Silylgruppe ist und R4 und Re dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, wird mit einem aliphatischen Carbonsäurehalogenid mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen unter
Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel acyliert, um das Gemisch der Verbindung der Formel XII :
15
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.CHO
(XXII)
in welcher Rs die Gruppe Re oder die Gruppe R3 ist und R3, R4, R53 und R53 und Rei dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen und der Verbindung der Formel XXII':
(XXII')
in welcher R3, R4, R53 und Rs dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, zu erhalten.
Das Gemisch wird sodann wie folgt behandelt:
A. Die Silylgruppe und die Acylgruppen in 18- und 2'-Stellung werden durch Erhitzen in wässerigem niedrigem Alkanoyl, welches eine Base enthalten kann, entfernt.
B. Die Silylgruppe und die Acylgruppe in 18-Stellung werden entfernt durch Behandlung ohne Erwärmen in wässerigem, niederem Alkanol in Gegenwart einer Base und Entfernung der 2'-Acylgruppe durch Erhitzen in Methanol, welches Wasser enthalten kann.
C. Entfernung der Acylgruppe in 18-Stellung durch Behandlung mit Methanol, welches Ammoniak enthält, und anschliessende Entfernung der Silylgruppe der 2'-Acylgruppe durch Erhitzen mit wässerigem niederem Alkohol; oder
D. Die Acylgruppe in 18-Stellung wird entfernt durch Behandlung mit Methanol, welches Ammoniak enthält, worauf die 2"-Acylgruppe durch Erhitzen mit Methanol entfernt wird und die Silylgruppe durch Behandlung mit wässeriger Säure abgespalten wird.
Die Verbindung der Formel XXI kann nach demselben Verfahren wie dasjenige zur Herstellung der Verbindung der Formel III hergestellt werden, in welcher Rs die Silylgruppe bedeutet, in obigem Verfahren A, und die Menge an Silylierungsmittel ist vorzugsweise ein zwei- bis fünffacher Über-schuss zu dem Antibiotikum der Formel II oder dessen 2'-Acylderivat.
so Die durch 3"-Acylierung der Verbindung der Formel XXI erhaltenen Verbindungen der Formeln XXII und XXII' können auf dieselbe Weise erhalten werden, wie zur Herstellung des Gemisches der Verbindungen IV und IV' durch Acylierung in 3"-Stellung der Verbindung der Formel III im obigen 55 Verfahren A beschrieben.
Die Entfernung der Silylgruppe und der 18- und 2'-Acylgruppe im Gemisch der Verbindungen der Formeln XXII und XXII' kann auf dieselbe Weise erfolgen, wie oben im Verfahren A beschrieben, in welchem die Silylgruppe und die 60 18- und 2'-Acylgruppe des Gemisches der Verbindungen der Formeln IV und IV', in welchen Rs die Silylgruppe darstellt, beschrieben ist.
Verfahren D:
05 Eine Verbindung der Formel I", in welcher Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff ist, d.h. die Verbindung der Formel Id:
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16
.CHO
Cid)
in welcher Rn eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist und Rs und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, kann wie folgt hergestellt werden:
Ein 2'-Acylantibiotikum der Formel XV:
■CHO
CXV)
in welcher Rai eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Ri und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, wird mit p-Nitrobenzoylhalogenid in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel XVI erhalten wird:
17
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in welcher R52 die p-Nitrobenzoylgruppe ist und Ri, R4 und Rei dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, und diese Verbindung der Formel XVI sodann durch Erhitzen mit einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalicarbonates oder einer tertiären organischen Base acyliert wird, wobei ein Gemisch der Verbindung der Formel XVII :
17 18 .CHOR
(XVII)
in welcher R11, Rj, R4, R52 und Rs dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, und der Verbindung XVIII :
(XVIII)
in welcher Rn, R3, R4, R52 und Rs dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, erhalten wird. Dieses Gemisch wird sodann mit Ammoniak in Äthanol behandelt, um die Schutzgruppe in 9-Stellung und die Acylgruppe in 18-Stellung zu entfernen ss und anschliessend in Methanol erhitzt, welches Wasser enthalten kann, um die 2'-Acylgruppe zu entfernen.
Das obige 2'-Acylantibiotikum der Formel XV kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie z.B. im veröffentlichten japanischen Patentgesuch Nr. 53-7434 und in J. so Med. Chem., 20 (5), 732-736 (1977) beschrieben.
Der Schutz der Hydroxylgruppe in 9-Stellung des 2'-Acylantibiotikums der Formel XV kann durch Umsetzen mit p-Nitrobenzoylhalogenid, vorzugsweise p-Nitrobenzoylchlo-rid, in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem oä inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Beispiele geeigneter inerter organischer Lösungsmittel sind Aceton, Methyl-äthylketon, Dichlormethan, Äthylacetat, Dimethoxyäthan,
Tetrahydrofuran und Dioxan. Beispiele geeigneter tertiärer organischer Amine sind Pyridin, Picolin und Collidin, doch können auch die übrigen bekannten tertiären organischen Amine verwendet werden. Die obige Reaktion erfolgt im allgemeinen unter Eiskühlung oder bei Zimmertemperatur.
Wenn eine chlorierte Acetylgruppe, wie Monochloracetyl oder Dichloracetyl anstelle der p-Nitrobenzoylgruppe als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in 9-Stellung verwendet wird, wird die Acylgruppe in 3-Stellung gleichzeitig mit der Entfernung dieser Schutzgruppe im anschliessenden Verfahren entfernt, so dass die p-Nitrobenzoylgruppe bevorzugt wird als Schutzgruppe in 9-Stellung.
Die derart erhaltene Verbindung der Formel XVI kann, falls ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel als Reaktionsmedium vorliegt, isoliert werden durch Fällung unter Einstellung des pH's des Mediums auf 8 bis 10 und Filtrieren. Oder die Verbindung kann erhalten werden durch
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18
Extrahieren, falls das Reaktionsmedium aus einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel besteht, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, nachdem das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen worden war und das pH auf 8 bis 10 eingestellt worden war. Die 5 weitere Reinigung kann, falls erforderlich, durch Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, Aluminiumoxid oder Adsorptionsharz erfolgen.
Bei der Einführung von verschiedenen Acylgruppen in die Stellungen 3 und 3" der Verbindung der Formel XV, in wel- 10 eher Ri Wasserstoff ist, nämlich wenn die Verbindungen der Formeln XVII und XVIII erhalten werden, in welchen Ri' und R3 verschiedene Acylgruppen sind, werden die Acylgruppen, wie die Acetyl- oder Propionylgruppe, zuvor in die Hydroxylgruppe in Stellung 3 der Verbindung der Formel 15 XVI eingeführt.
Ferner wird die Acylierung der Verbindung der Formel XVI mit einem entsprechenden aliphatischen Carbonsäureanhydrid durchgeführt durch Erhitzen in Gegenwart einer Base. Beispiele geeigneter Basen sind Alkalicarbonate, wie Kalium- 20 carbonat oder Natriumcarbonat, und tertiäre organische Amine, wie Pyridin, Picolin oder Collidin. Andere bekannte tertiäre organische Amine als diejenigen der Pyridingruppe können ebenfalls verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen 50 und 120°C, vorzugsweise 25 zwischen 80 und 100°C. Die Reaktionsdauer kann je nach der Reaktionstemperatur variieren, wobei der Fortgang der Reaktion durch Silicageldünnschichtchromatographie verfolgt werden kann und das Verschwinden des Fleckens für die Verbindung der Formel XVI auf dem Chromatogramm 30 die Beendigung der Reaktion anzeigt, was üblicherweise in 1 bis 100 Stunden erfolgt.
Als Resultat der obigen Reaktion wird die ursprüngliche 4"-Acylgruppe in die 3"-Stellung umgelagert, und die Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die 35
Acetyl- oder Propionylgruppe, wird in die 4"-Stellung eingeführt. Im Falle eines 2'-Acylantibiotikums der Formel XV, in welcher Ri Wasserstoff ist, wird die Hydroxylgruppe in 3-Stellung ebenfalls acyliert. Ausserdem wird die Aldehydgruppe in 18-Stellung in beträchtlichem Ausmass acyliert, so dass die Verbindungen der Formeln XVII und XVIII entstehen.
Das erhaltene Gemisch der Verbindungen der Formeln XVII und XVIII kann, falls erwünscht, getrennt und gereinigt werden, doch kann auch das ungetrennte Gemisch für die folgende Reaktion eingesetzt werden.
Als nächstes kann die Entfernung der Schutzgruppe in 9-Stellung der Verbindungen der Formeln XVII und XVIII durchgeführt werden durch Behandlung mit Ammoniak in Methanol oder Äthanol bei Zimmertemperatur. Bei dieser Reaktion wird die Acylgruppe in 18-Stellung der Verbindung der Formel XVII entfernt. Das Ende der Reaktion kann durch Silicageldünnschichtchromatographie festgestellt werden, indem ein Fleck, welcher den Verbindungen der Formeln XVII und XVIII auf dem Dünnschichtchromatogramm entspricht, verschwindet.
Die Verbindung, bei welcher die Schutzgruppe in 9-Stel-lung entfernt wurde, wird erhalten durch Abdestillieren von Ammoniak und Alkohol auf dem Reaktionsgemisch, und die Entfernung der 2'-Acylgruppe auf dieser Verbindung erfolgt durch Erhitzen am Rückfluss mit Methanol, welches Wasser enthalten kann.
Das Produkt der Formel Id kann erhalten werden durch Abdestillieren von Methanol und Reinigung.
Verfahren E:
Eine Verbindung der Formel I", in welcher Ri Wasserstoff und R2 eine Alkanoxylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, d.h. die Verbindung der Formel Ie:
in welcher R21 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweist.
Die oben genannte Verbindung der Formel Ie wird hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der Formel V mit einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer anorganischen Base unter Bildung der Verbindung der Formel VI, Acylieren der Verbin-o5 dung der Formel VI mit einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in Gegenwart eines Alkalicarbonates oder eines tertiären organischen Amins unter Bildung der Verbindung der Formel XIX:
19
641 474
(XIX)
in welcher R21, R3, Rt und R? dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, und Entfernen der Schutzgruppe in 18-Stellung der Verbindung der Formel XIV durch Behandlung mit Ammoniak in Methanol oder wässerigem alkalischen Carbo-nat in Äthanol und anschliessende Entfernung der 2'-Acyl-' gruppe durch Erhitzen mit Methanol.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln V und VI sind weiter oben unter dem Verfahren B beschrieben.
Die Acylierung der Verbindung der Formel VI durch ein entsprechendes Carbonsäureanhydrid zwecks Herstellung der Verbindung der Formel XIX kann nach demselben Verfahren erfolgen, wie für die Herstellung der Verbindungen der Formeln XVII und XVIII aus der Verbindung der Formel XVI im Verfahren D oben beschrieben.
Die Entfernung der Schutzgruppe in 3- und 18-Stellung der Verbindung der Formel XIX kann dadurch erfolgen, dass die Verbindung der Formel XIX mit ammoniakhaltigem Methanol oder mit Äthanol, welches wässeriges Alkalicarbo-nat enthält, bei Zimmertemperatur oder, falls erforderlich,
unter Erwärmen, behandelt wird. Durch diese Reaktion wird die Acylgruppe in 18-Stellung unter Bildung der ursprünglichen Aldehydgruppe entfernt. Die Reaktion kann durch 25 Beobachtung des Verschwindens eines der Verbindung der Formel XIX entsprechenden Fleckens auf dem Silicagel-dünnschichtchromatogramm verfolgt werden.
Das 9,2',3"-Triacylderivat, welches durch Abdestillieren von Ammoniak und Methanol oder Äthanol aus dem Reak-30 tionsgemisch erhalten werden kann, wird nach demselben Verfahren wie im Verfahren D behandelt, in welchem die Deacylierung in 2'-Stellung durch Erhitzen mit Methanol, welches Wasser enthalten kann, erfolgt, um die 2'-Acylgruppe zu entfernen. Nach dem Abdestillieren des Methanols und 35 dem Reinigen kann die Verbindung der Formel Ie hergestellt werden.
Verfahren F:
Eine Verbindung der Formel I", in welcher Ri und Rz •«0 Wasserstoff sind, d.h. die Verbindung der Formel If :
(If)
in welcher R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der For- 05 mei VIII mit einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer anorganischen Base unter Bildung einer Verbindung der Formel IX, Acylie-
ren der erhaltenen Verbindung der Formel IX durch Erhitzen mit einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalicarbonates oder eines tertiären organischen Amins unter Bildung der Verbindung der Formel XX:
in welcher Rsi die chlorierte Acetylgruppe, R7 die Gruppe Rei oder R21 ist und R21, Röi, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, Entfernen der Schutzgruppen in 9-Stellung und in den Stellungen 3 und 18 durch Behandlung mit Ammoniak in Methanol, gefolgt von der Entfernung der 2'-Acylgruppe durch Erhitzen mit Methanol.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln VIII und IX ist im obigen Verfahren C beschrieben.
Die Acylierung der Verbindung der Formel IX mit einem Carbonsäureanhydrid zwecks Herstellung der Verbindung der Formel XX kann nach demselben Verfahren erfolgen, wie für die Herstellung der Verbindungen der Formeln XVII und XVIII aus der Verbindung der Formel XVI im Verfahren D beschrieben.
Die Entfernung der Schutzgruppen in 9-Stellung und in den Stellungen 3 und 18 kann erfolgen durch Behandlung der Verbindung der Formel XX mit Ammoniak in Methanol bei Zimmertemperatur. Durch diese Reaktion wird die Acylgruppe in Stellung 18 entfernt und in die ursprüngliche Aldehydgruppe verwandelt. Die Reaktion wird durch Beobachtung des Verschwindens eines der Verbindungen der Formel XX entsprechenden Fleckens auf dem Silicageldünn-schichtchromatogramm verfolgt.
(XX)
Das 2',3"-Diacylderivat, welches durch Abdestillieren des Ammoniaks und des Methanols aus dem Reaktionsgemisch erhalten wird, wird in Methanol, welches Wasser enthalten kann, erhitzt nach demselben Verfahren wie für die 2'-Deacy-lierung im Verfahren D zur Entfernung der Acylgruppe in 2'-Stellung beschrieben. Das durch Abdestillieren des Methanols erhaltene Produkt wird abgetrennt und gereinigt, um das Produkt der Formel If zu ergeben.
Die Isolierung der Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch wird nach bekannten Abtrennungs- und Reinigungsmethoden für macrolide Antibiotika durchgeführt, z.B. Konzentrieren, Extrahieren, Waschen, verzögerte Extraktion und Umkristallisation sowie Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, aktiviertem Aluminiumoxid, Absorptionsharzen oder Ionenaustauscherharzen.
Die antimikrobiellen Spektra der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Diese Daten zeigen, dass die Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung eine erhöhte antimikrobielle Aktivität nicht nur gegen die empfindlichen Stämme sondern auch gegen resistente Stämme aufweisen im Vergleich mit den bekannten Antibiotika.
641 474
20
•CHOR
20
25
30
35
Minimale inhibierende Konzentration (MIC) ug/ml
Substanz 3"-Ace- 3"-Pro- 3"-Buty- 3,3-Di- 9,3"-Di- 3"-Ace- 4"-Acetyl- LM-As LM-A3
tyl pionyl lyl acetyl acetyl tyl 3"-butylyl
Testorganismen LM**-As LM-As LM-As LM-As LM-As LM-As LM-As
Staph. aureus 6538P
1,6
0,8
0,8
1,6
0,8
1,6
1,6
1,6
3,1
Staph. aureus MS353
1,6
1,6
1,6
1,6
1,6
1,6
1,6
1,6
3,1
Staph. aureus MS353C36
0,4
0,8
0,4
0,8
0,8
1,6
0,8
1,6
1,6
Strept. faecalis 1501
0,8
0,8
0,8
1,6
1,6
1,6
0,8
1,6
3,1
Staph. aureus MS353AO*
>100
>100
>100
>100
>100
100
25
>100
>100
Staph. aureus 0116*
6,3
12,5
50
50
12,5
12,5
50
>100
>100
Staph. aureus 0119*
100
>100
100
>100
100
>100
>100
>100
• >100
Strept. pyrogenes 1022*
0,4
0,4
0,8
1,6
0,4
0,8
6,3
>100
>100
* Gegen Erythromycin, Oleandomycin, 16gliedriges Macrolid resistente Stämme von klinischen Isolaten [Macrolid resistente Stämme der A-Gruppe]. Inoculumgrösse 106/ml, Brühenverdünnungsmethode.
** LM = Leucomycin.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfin- Zeiger: Silicagel 60 (Art. 5721, Merck Co.) Entwickler:
dung: o5 A8 n-Hexan-Benzol-Aceton-Äthylacetat-Methanol
Die Rf-Werte in diesen Beispielen wurden, sofern nicht (90:80:25:60:30)
anderes angegeben ist, nach der folgenden Dünnschichtchro- B: Benzol-Aceton (3:1)
matographie-Methode gemessen : C : Benzol-Aceton (5:1).
/
21
641474
Beispiel 1:3,3"-Diacetylleucomycin-A5
Zu 10 g 9-Dichloracetyl-Leucomycin-As (RfA = 0,55, RfB = 0,11) gelöst in 250 ml trockenem Aceton wurden 11,5 ml trockenes Pyridin zugesetzt und anschliessend 9,5 ml Acetyl-chlorid und das Gemisch während 18 Stunden bei 50 °C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Eiswasser gegossen, durch Zusatz von wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt und zweimal mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 9,82g 3,2',3"-Triacetyl-9-dichloracetyl-Leucomycin-A5 (RfB = 0,62, Rfc = 0,35) in Form eines braungefärbten Pulvers als Hauptkomponente erhalten wurden.
Dieses Pulver wurde in 300 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst, während 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 2,2',3"-Triacetyl-Leucomycin-A5 (RfA = 0,67, RfB = 0,27, Rfc = 0,09) in Pulverform als Hauptkomponente erhalten wurde.
Das Pulver wurde in 300 ml Methanol gelöst, während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule chromatogra-phiert und mit Benzol-Aceton (7:1) eluiert. Die Fraktionen mit RfA = 0,59 wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert, wobei 875 mg des Produktes erhalten wurden.
RfA = 0,58, RfB = 0,15
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (M+ - 59), 768 (M+ - 87).
NMR (CDCb, 100 MHz): 1,43 (3"-Stellung: CH3), 2,02 (3"-Stellung: OAc), 2,29 (3-Stellung: OAc), 979 (CHO) ppm.
Das obige 9-Dichloracetyl-Leucomycin-A5 wurde nach dem Verfahren gemäss veröffentlichter japanischer Patentanmeldung Nr. 50-96584 hergestellt.
Beispiel 2:3"-AcetyI-Leucomycin-A3
Zu 2 g 2'-Acetyl-Leucomycin-A3 gelöst in 10 ml trockenem Dichlormethan wurden 0,7 ml trockenes Pyridin und 0,7 ml Dichloracetylchlorid unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt und das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anschliessend wurden 10 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das pH durch Zusatz von 1 N HCl auf 2 eingestellt. Nach der Trennung der wässerigen Schicht wurde die Dichlormethanschicht mit Wasser gewaschen und anschliessend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Lösung im Vakuum zur Trok-kene verdampft, wobei 2'-Acetyl-9-dichloracetyl-Leucomy-cin-A3 erhalten wurde.
Dieses wurde in 10 ml trockenem Aceton gelöst und 2 ml Pyridin zu der Lösung zugesetzt. Nach Zusatz von 1,4 ml Ace-tylchlorid unter Kühlung und Rühren wurde das Rühren während 20 Stunden bei 50 °C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml Eiswasser zugesetzt und durch Zusatz von konzentriertem wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt, worauf der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und schliesslich vollständig getrocknet wurde. Das trockene Material wurde über eine Silicagelsäule unter Entwicklung mit Benzol-Aceton (18:1) chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, welche die Hauptkomponente enthielten, wurden im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 2',3"-Diacetyl-9-dichloracetyl-Leucomycin-A3 (RfB = 0,62, Rfc = 0,36) in einer Menge von 460 mg erhalten wurde.
Nach dem Auflösen dieses Produktes in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (10 ml) und Stehenlassen während 2 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst und während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (6:1) chromatographiert. Die eluierten Fraktionen mit RfA = 0,62 wurden gesammelt und im Vakuum getrocknet, um das Produkt zu ergeben. Ausbeute: 310 mg.
RfA = 0,62, RfB = 0,17
Masse (m/e): 869 (M+), 810 (M+ - 59), 768 (M+ - 101). Das oben genannte 2'-Acetyl-Leucomycin-A3 wurde nach dem Verfahren gemäss der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 53-7434 hergestellt.
Beispiel 3: 9,3"-Diacetyl-Leucomycin-A5
Zu 20 g Leucomycin-As (RfA = 0,38, RfB = 0,04, Rfc = 0,01) gelöst in 40 ml Essigsäureanhydrid wurden 17,4 g Natriumhydrogensulfat zugesetzt, das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und während 5 Stunden bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 400 ml Eiswasser gegeben und durch Zusatz von wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 22,4 g Pulver erhalten wurden. Dieses wurde über eine Silicagelsäule chromatographiert unter Eluierung mit Benzol-Aceton (9:1). Die eluierten Fraktionen mit RfA = 0,76 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 15,8 g 9,18,2'-Triace-tyl-3,18-0-cyclo-Leucomycin-A5 erhalten wurden.
RfA = 0,76, RfB = 0,50, Rfc = 0,22 Masse (m/e): 897 (M+), 810 (M+ - 87), 750 (M+ - 87, -
60).
NMR (CDCh, 100 MHz): 2,06 (2'-OAc), 2,10 (18-OAc), 2,20 (9-OAc) ppm.
Schmelzpunkt: 106 bis 111 °C (kein klarer Schmelzpunkt) UV: X max" = 235,2 m|i (e = 2,6 x 104)
5 g des derart erhaltenen Produktes wurden in 50 ml trok-kenem Äthylacetat gelöst und mit 5 ml trockenem Pyridin versetzt, worauf tropfenweise 4,0 ml Acetylchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zugesetzt wurden. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion bei 60 °C während weiteren 45 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 500 ml Eiswasser gegeben, das pH mit wässerigem Ammoniak auf 9,5 eingestellt und das Gemisch zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 5,06 g des Pulvers, welches 9,18,2',3"-Tetraacetyl-3,18-0-cyclo-Leucomycin-A5 (RfB = 0,71, Rfc = 0,46) erhalten wurden.
Dieses Pulver wurde in 150 ml Äthanol gelöst und mit 11,5 ml 5%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung versetzt und während 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Nach dem Waschen der Lösung mit Wasser wurde das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst, während 18 Stunden am Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene verdampft. Der derart erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule chromatographiert, unter Eluierung mit Benzol-Aceton (10:1). Die eluierten Fraktionen, welche RfA = 0,67 aufwiesen, wurden im Vakuum getrocknet, um das Produkt zu ergeben. Ausbeute: 1,26 g RfA = 0,67, RfB = 0,28
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (M+ - 59), 768 (M+ - 87). NMR (CDCh, 100 MHz): 1,43 (3"-CH3), 2,03 (3"-OAc), 2,03 (9-OAc), 9,91 (CHO) ppm.
Beispiel 4: 3"-Acetyl-Leucomycin-A3
In Beispiel 3 wurde Leucomycin-As ersetzt durch 9-Di-chloracetyl-Leucomycin-A5 um 18,2'-Diacetyl-9-dichlorace-tyl-3,18-0-cyclo-Leucomycin-As (14,7 g) zu erhalten. RfA = 0,79, RfB = 0,51, Rfc = 0,22
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
t>5
641474
22
NMR (CDCh, 100 MHz): 2,06 (2'-OAc), 2,11 (18-OAc), 6,38 (9-COCHCh) ppm.
Zu 1 g der obigen Verbindung, gelöst in 10 ml trockenem Äthylacetat, wurden 1,5 ml y-Collidin zugesetzt und anschliessend tropfenweise 0,72 ml Acetylchlorid unter Rühren und Eiskühlung. Anschliessend wurde das Rühren bei 60 °C während 20 Stunden und bei 70 °C während weiteren 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde in 60 ml Chloroform gelöst, mit 0,1 N-NC1, Wasser, gesättigter Natri-umbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Drück eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule (20 g) chromatographiert unter Eluierung mit Benzol-Aceton (15:1). Die eluierten Fraktionen mit Rfß = 0,74 wurden zur Trockene verdampft, um 604 mg 18,2',3"-Triacetyl-3,18-0-cyclo-9-dichlor-acetyl-Leucomycin-As zu ergeben (RfB = 0,74, Rfc = 0,51).
Die derart erhaltene Verbindung wurde in 10 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst, während 20 Stunden stehen gelassen und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst, während 15 Stunden am Rückfluss erhitzt und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der derart erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule (10 g) chromatographiert, unter Eluierung mit Ben-zoI-Aceton (3:1). Die Fraktionen mit RfA = 0,45 wurden im Vakuum konzentriert, wobei 450 mg des Produktes erhalten wurden.
RfA = 0,45, RfB = 0,10
Masse (m/e): 813 (M+), 754 (M+ - 59), 726 (M+ - 87).
NMR (CDCh, 100 MHz): 1,43 (3"-CHa), 2,02 (3"-OAc), 9,88 (CHO) ppm.
Beispiel 5:3,4"-Diacetyl-3"-butyl-Leucomycin-V
Zu 2 g 2'-Acetyl-Leucomycin-A5, gelöst in 20 ml trockenem Dichlormethan, wurden 0,46 ml trockenes Pyridin sowie 960 mg p-Nitrobenzoylchlorid zugesetzt und bei Zimmertemperatur während 15 Stunden reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann zu 10 ml Wasser gegossen, mit 1 N -HCl auf pH 2 eingestellt, die wässerige Schicht abgetrennt und die Dichlormethanschicht zuerst mit Wasser und anschliessend mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trockenen der Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde sie im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei fast quantitativ 2'-Acetyl-9-p-nitrobenzoyl-Leucomy-cin-As erhalten wurde. Zu dieser Verbindung, gelöst in 20 ml trockenem Pyridin, wurden 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und die Reaktion während 3 Tagen bei 100 °C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 20 ml Chloroform gelöst. 10 ml Wasser wurden zugesetzt, das pH durch Zusatz von 1 N -HCl auf 2 eingestellt und die abgetrennte Chloroformschicht zuerst mit Wasser und anschliessend mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, sodann durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung versetzt, über Nacht stehen gelassen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst, über Nacht am Rückfluss erhitzt und im Vakuum zur Trok-kene verdampft. Der derart erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Entwicklung mit Benzol-Aceton (6:1) chromatographiert. Das Eluat mit RfA = 0,58 wurde im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu erhalten.
Ausbeute: 225 mg.
RfA = 0,58, Rfß = 0,17.
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (M+ - 59), 768 (M+ - 87).
Das obige 2'-Acetyl-Leucomycin-A5 wurde nach dem Verfahren hergestellt, welches in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 53-7434 beschrieben ist.
Beispiel 6:4"-Acetyl-3"-isovaleryl-Leucomycin-U
Zu 2 g 2'-Acetyl-Leucomycin-A3, gelöst in 20 ml trockenem Dichlormethan, wurde 0,43 ml trockenes Pyridin sowie 896 mg p-Nitrobenzoylchlorid zugesetzt und das Gemisch während 3 Tagen bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Zum Reaktionsgemisch wurden 10 ml Wasser zugesetzt das pH durch Zusatz von 1 N -HCl auf 2 eingestellt, die wässerige Schicht abgetrennt und die Dichlormethanschicht zuerst mit Wasser, dann mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Nach dem Trok-ken über Natriumsulfat wurde die Lösung zur Trockene verdampft, um 2'-Acetyl-9-p-nitrobenzoyl-Leucomycin-A3 zu erhalten. Dieses wurde in 20 ml trockenem Pyridin gelöst, mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 3 Tagen bei 100 °C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, mit 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser versetzt, der pH der wässerigen Schicht auf 2 eingestellt und die wässerige Schicht abgetrennt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschliessend mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und sodann im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst, während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend im Vakuum konzentriert. Der derart erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst, während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule chromatographiert und mit Benzol-Aceton (7:1) entwickelt, und die eluierten Fraktionen mit RfA = 0,60 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um das Produkt zu ergeben.
Ausbeute: 190 mg.
RfA = 0,60, RfB = 0,16.
Masse (m/e): 896 (M+), 810 (M+ - 59), 768 (M+ - 101).
Beispiel 7:9,4"-Diacetyl-3"-butyl-Leucomycin-V
Zu 5,0 g des in Beispiel 3 erhaltenen 9,18,2'-Triacetyl-3,18-O-cyclo-Leucomycin-As, gelöst in 30 ml trockenem Pyridin, wurden 15 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und bei 100°C während 39 Stunden reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zu 500 ml Wasser zugesetzt, welches wässerigen Ammoniak enthielt (pH 9,5) und zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 5,05 g des Pulvers zu erhalten, welches 9,18,2',4"-Tetraacetyl-3"-butylyl-3,18-O-cyclo-Leucomycin-V als Hauptkomponente enthielt.
Rfß = 0,73, Rfc = 0,50.
Masse (m/e): 939 (M+), 880 (M+ - 59), 852 (M+ - 87).
Zu diesem Pulver, gelöst in 150 ml Äthanol, wurden 11,5 ml 5%ige wässerige Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 45 Stunden stehen gelassen und anschliessend bei 70°C während 12 Stunden. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 150 ml Chloroform gelöst, und diese Lösung zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 4,73 g des Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde in 50 ml Methanol gelöst, während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule chromatographiert unter Entwicklung mit Benzol-Aceton (10:1), und die eluierten Fraktionen RfA = 0,66 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um das Produkt zu ergeben.
Ausbeute: 2,12 g.
RfA = 0,66, Rfß = 0,28.
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (M+ - 59), 768 (M+ - 87).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
23
641 474
NMR (CDCh, 100 MHz): 1,44 (3"-CHj), 2,02 (9-OAc), 2,15 (4"-OAc), 9,90 (CHO) ppm.
Beispiel 8: 4"-Acetyl-3"-butyryl-Leucomycin-V
In Beispiel 3 wurde Leucomycin-A3 ersetzt durch 9-Chlor-acetyl-Leucomycin-As, um 18,2'-Diacetyl-9-chloracetyl-3,18-0-cyclo-Leucomycin-A5 zu erhalten.
Ausbeute: 74%.
RfA = 0,78, RfB = 0,50, Rfc = 0,22.
NMR (CDCh, 100 MHz): 2,07 (3H,2'-OAc), 2,12 (3H, 18-OAc), 4,31 (2H, 9-COCH2CI) ppm.
Zu 5 g der obigen Substanz, gelöst in 15 ml Essigsäureanhydrid wurden 3,5 g Kaliumcarbonat zugesetzt und das Gemisch während 26 Stunden bei 900 C und während weiteren 6 Stunden bei 100°C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser gegossen, durch Zusatz von wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt und zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 5,07 g Pulver zu erhalten. Das Pulver wurde über eine Silicagelsäule chromatographiert unter Eluierung mit Benzol-Aceton (16:1). Die Eluate mit RfB = 0,72 wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert, um 2,47 g 18,2',4"-Triacetyl-3"-butylyl-9-chloracetyl-3,18-0-cyclo-Leucomycin-V zu erhalten (RfB = 0,72, Rfc = 0,47), welches in 60 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung aufgelöst, bei Zimmertemperatur während 17 Stunden stehen gelassen und im Vakuum zur Trockene verdampft wurde. Der Rückstand wurde in 60 ml Methanol gelöst und während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und über eine Silicagelsäule chromatographiert, unter Entwicklung mit Benzol-Aceton (4:1). Die eluierten Fraktionen mit RfA = 0,45 wurden gesammelt und zur Trockene verdampft, um das Produkt zu ergeben.
Ausbeute: 1,72 g.
RfA = 0,45, RfB = 0,10.
Masse (m/e): 813 (M+), 754 (M+ - 59), 726 (M+ - 87).
NMR (CDCh, 100 MHz): 1,44 (3"-CH3), 2,16 (4"-OAc), 9,93 (CHO) ppm.
Beispiel 9: 3"-Acetyl-SF-837
Zu 4,0 g SF-837-Substanz, gelöst in 40 ml Aceton wurden 2,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und das Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 400 ml Eiswasser zugegeben, durch Zusatz von 7%igem wässerigem Ammoniak auf pH 8,5 eingestellt und zweimal mit 200 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 4,15 g (Ausbeute: 98,6%) von 2'-Acetyl-SF-837-Substanz (RfA = 0,66, RfB = 0,33) erhalten wurden.
Zu dieser Substanz, gelöst in 40 ml Aceton wurden 1,34 ml trockenes Pyridin und tropfenweise 1,07 ml Dichloracetyl-chlorid unter Kühlung zugesetzt, und das Gemisch sodann während 1 Stunde und 20 Minuten unter Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 400 ml Eiswasser zugesetzt und mit 7%igem wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und im Vakuum vollständig getrocknet, um 4,13 g des Pulvers von 2'-Acetyl-9-dichloracetyl-SF-837-Substanz(RfA = 0,83, RfB = 0,71, Rfc = 0,45) zu erhalten.
Zu 1 g 2'-Acetyl-9-dichloracetyl-SF-837-Substanz, gelöst in 10 ml trockenem Äthylacetat, wurden 1,5 ml y-Collidin sowie tropfenweise unter Eiskühlung 0,73 ml Acetylchlorid zugesetzt. Das Rühren wurde während 2 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt und anschliessend während 48 Stunden bei 70 °C. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Eiswasser gegossen, durch Zusatz von 7%iger wässeriger Ammoniaklösung auf pH 5,7 eingestellt und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Aceton gelöst, 100 ml Eiswasser zugesetzt und durch Zusatz von wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 verbracht. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 850 mg des Produktes erhalten wurden. Diese wurden über eine Silicagelsäule chromatographiert unter Entwicklung mit Benzol-Aceton (20:1). Das Eluat mit Rfc = 0,71 wurde im Vakuum konzentriert, um 550 mg 2',3"-Diacetyl-9-dichloracetyl-SF-837-Substanz (RfB = 0,87, Rfc = 0,71) zu erhalten.
Die derart erhaltene Verbindung wurde in 10 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung gelöst, während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, im Vakuum zur Trockene verdampft, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst und bei 70 °C über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (5:1) chromatographiert. Das Eluat mit RfA = 0,58 wurde im Vakuum konzentriert, wobei 420 mg des Produktes erhalten wurden.
RfA = 0,58, RfB = 0,22
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (M+ - 59), 782 (M+ - 73).
NMR (CDCh), 100 MHz): 1,43 (3"-CH3), 2,01 (3"-Ac), 2,57 [3'-N(CH3)2], 3,58 (4)-CH3), 9,72 (CHO) ppm.
Beispiel 10: 3-Acetyl-3"-propionyl-Leucomycin-A5
In Beispiel 2 wurde 2'-Acetyl-Leucomycin-A3 ersetzt durch 2'-Acetyl-Leucomycin-A5, um 2'-Acetyl-9-dichlorace-tyl-Leucomycin-As zu erhalten.
Zu 2 g 2'-Acetyl-9-dichloracetyl-Leucomycin-A5, gelöst in 10 ml trockenem Aceton wurden 1,6 ml trockenes Pyridin und ferner unter Eiskühlung 1,3 ml Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch während 2,5 Stunden bei 45 °C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml Eiswasser gegossen, durch Zusatz von wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und zur Trockene verdampft, um 2,02 g 3,2"-Diacetyl-9-dichloracetyl-Leucomycin-A5 zu erhalten.
RfA = 0,84, Rfß = 0,67, Rfc = 0,36.
Zu 1,5 g des derart erhaltenen 3,2"-Diacetyl-9-dichlorace-tyl-Leucomycin-Aä, gelöst in 15 ml trockenem Dioxan wurden 2,26 ml y-Collidin sowie 1,39 ml Propionylchlorid unter Kühlen zugesetzt und das Gemisch während 44 Stunden bei 100°C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Eiswasser gegossen und mit 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit verdünntem wässerigem Ammoniak gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol aufgelöst und über eine Silicagelsäule chromatographiert, unter Eluierung mit Benzol-Aceton (25:1). Das Eluat mit Rfc = 0,74 wurde zur Trok-kene verdampft, wobei 562 mg 3,2"-Diacetyl-9-dichloracetyl-3"-propionyl-Leucomycin-A5 erhalten wurden.
RfB = 0,83, Rfc = 0,74.
NMR (CDCh, 100 MHz): 1,43 (3"-CH3), 2,03 (2'-Ac), 2,29 (3-Ac), 2,46 [3'-N(CH3)2], 3,52 (4-OCH3), 6,04 (9-COCHCh), 9,76 (CHO) ppm.
Das obige Produkt wurde in 10 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung gelöst und während 1 Stunde stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst, während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol gelöst und über eine Silicagelsäule chromato-
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graphiert, unter Eluierung mit Benzol-Aceton (10:1). Die Fraktionen RfA = 0,57 wurden im Vakuum zur Trockene verdampft und ergaben 420 mg des Produktes.
RfA = 0,57, RfB = 0,19.
Masse (m/e): 869 (M+), 796 (M+ -73), 782 (M+ - 87) s NMR (CDCh, 100 MHz): 1,44 (3"-CH3), 2,30 (3-Ac), 2,60 [3'-N(CH3)2], 3,59 (4-OCH3), 9,75 (CHO) ppm.
Beispiel 11:3-Acetyl-3"-propionyl-Leucomycin-A5
In Beispiel 10 wurde das 2'-Acetyl-9-dichloracetyl-Leuco- 10 mycin-As ersetzt durch 2'-Acetyl-9-chloracetyl-Leucomy-cin-As, wobei 400 mg des Produktes erhalten wurden.
Das obige 2'-Acetyl-9-chloracetyl-Leucomycin-As wurde durch Acetylierung von 9-Chloracetyl-Leucomycin hergestellt, welches nach dem Verfahren gemäss der veröffentlich- 15 ten japanischen Patentanmeldung Nr. 50-96584 erhalten worden war, in 2'-Stellung (2'-Acetylierung), wie sie in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 53-7434 beschrieben ist.
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Beispiel 12: 9-Acetyl-3"-propionyl-Leucomycin-A5
10 g 9,18,2'-Triacetyl-3,18-0-cyclo-Leucomycin-A5, erhalten nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3, wurden in 100 ml Äthylacetat gelöst, mit 16 ml Y-Collidin versetzt und dem Gemisch ausserdem 9,69 ml Propionylchlorid unter Kühlen 25 zugesetzt und das Gemisch während 4 Tagen bei 70 °C gerührt. 200 ml Chloroform wurden zum Reaktionsgemisch zugesetzt und die Chloroformschicht zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen und einmal mit 200 ml verdünnter wässeriger Ammoniaklösung. Die Chloroformschicht wurde sodann 30 durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol gelöst und über eine Silicagelsäule chromatographiert unter Eluierung mit Benzol-Aceton (17:1). 35
Die Fraktionen mit RfB = 0,75 wurden im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 4,02 g 9,18,2'-Triacetyl-3,18-0-cyclo-3"-propionyl-Leucomycin-A5 (RfB = 0,75, Rfc = 0,56) erhalten wurden.
Die erhaltene Substanz wurde in 40 ml mit Ammoniak 40 gesättigter Methanollösung gelöst, während 17 Stunden stehen gelassen und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft. 45
Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (7:1) chromatographiert. Fraktionen mit RfA = 0,67 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 3,1 g des Produktes erhalten wurde. RfA = 0,67, RfB = 0,33, Rfc = 0,13 50
Masse (m/e): 869 (M+), 796 (M+ -73), 783 (M+ -87) NMR (CDCh, 100 MHz): 1,42 (3"-CH3), 2,00 (9-Ac), 2,54 [3'-N(CH3>], 3,53 (4-OCH3), 9,84 (CHO) ppm.
Beispiel 13: 3"-Propionyl-Leucomycin-As 55
5 g 18,2'-Diacetyl-9-dichloracetyl-3,18-0-cyclo-Leucomy-cin-As, erhalten gemäss Beispiel 4, wurden in 50 ml trockenem Dioxan gelöst, mit 7,5 ml trockenem y-Collidin versetzt und anschliessend dem Gemisch tropfenweise 4,5 ml Propionylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt, worauf das Gemisch 60 bei 90 °C während 20 Stunden gerührt wurde. 500 ml Benzol wurden sodann zugesetzt, die Benzollösung zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und einmal mit 500 ml verdünntem wässerigem Ammoniak. Die Benzollösung wurde durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und im 03 Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 5,1 g Pulver erhalten wurde. Dieses Pulver wurde über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (18:1) chromatographiert. Fraktionen mit Rfß = 0,78 wurden gesammelt und zur Trockene verdampft, wobei 2,8 g 18,2'-Diacetyl-9-dichloracetyl-3,18-0-cyclo-3"-propionyl-Leucomycin-A5 erhalten wurden.
Die Umkristallisation erfolgte aus Benzol-n-Hexan und ergab farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 177 bis 179 °C.
Diese Kristalle wurden in 50 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung gelöst, während 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und im Vakuum zur Trockene verdampft.
Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst, während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol gelöst und über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (6:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit RfA = 0,47 wurden zur Trockene verdampft und ergaben 2,1 g des Produktes.
RfA = 0,47, Rfß = 0,14
Masse (m/e): 827 (M+), 754 (M+ - 73), 740 (M+ - 87)
NMR (CDCh, 100 MHz): 1,44(3"-CH3), 2,57 [3'-N(CH3>], 3,56 (4-OCH3), 9,86 (CHO) ppm.
Beispiel 14: 3"-Butyryl-Leucomycin-As
Zu 5 g 18,2'-Diacetyl-3,18-0-cyclo-9-dichloracetyl-Leuco-mycin-A5, erhalten gemäss Beispiel 4, gelöst in 50 ml trockenem Dioxan, wurden 7,51 ml trockenes y-Collidin zugesetzt und anschliessend unter Eiskühlung 5,37 ml Butylylchlorid zugesetzt und das Gemisch während 16 Stunden bei 90 °C gerührt. 500 ml Benzol wurden zum Reaktionsgemisch zugesetzt, die Benzolschicht zweimal mit Wasser und einmal mit 500 ml verdünnter wässeriger Ammoniaklösung gewaschen. Die Benzolschicht wurde sodann durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (20:1) chromatographiert. Fraktionen Rfc = 0,65 wurden vereint und im Vakuum zur Trok-kene verdampft, wobei 2,72 g 18,2'-Diacetyl-3,18-0-cyclo-9-dichloracetyl-3"-butyl-Leucomycin-As erhalten wurden.
Rfß = 0,80, Rfc = 0,65
NMR (CDCb, 100 MHz): 1,43 (3"-CH3), 2,06 (2'-Ac), 2,11 (18-Ac), 2,48 [3'-N(CH3)2], 3,46 (4-OCH3), 6,36 (9-COCHCh)
Schmelzpunkt: 196 bis 198°C (umkristallisierte farblose Kristalle aus Benzol - n-Hexan).
Das obige Produkt wurde in 20 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung gelöst, während 16 Stunden stehen gelassen und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst, während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (6:1) chromatographiert. Fraktionen mit RfA = 0,48 wurden zur Trockene verdampft, wobei 1,7 g des Produktes erhalten wurden.
RfA = 0,48, Rfß = 0,15
Masse (m/e): 841 (M+), 754 (M+ - 87).
NMR (CDCb, 100 MHz): 1,42 (3"-CH3), 2,57 [3'-N(CH3>], 3,55 (4-OCHs), 9,84 (CHO) ppm.
Beispiel 15:4"-Acetyl-3,3"-dipropionyl-Leucomycin-V
1 g 2'-Acetyl-SF-837-Substanz, erhalten gemäss Beispiel 9, wurden in 10 ml trockenem Dichlormethan gelöst, 0,23 ml trockenes Pyridin zugesetzt und anschliessend 480 ml p-Nitrobenzoylchlorid, und das Gemisch sodann bei Zimmertemperatur während 17 Stunden gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine gleiche Menge Wasser zugesetzt, das Gemisch gut gerührt und die Dichlormethanschicht abgetrennt und mit 10 ml Wasser und anschliessend mit 10 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Entwässern mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Lösung zur Trockene verdampft, wobei 2'-Acetyl-9-p-
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nitrobenzoyl-SF-837-Substanz (Rfß = 0,72, Rfc = 0,44) erhalten wurde. Diese Substanz wurde in trockenem Pyridin gelöst, 1,2 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und das Gemisch während 3 Tagen bei 90 °C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 10 ml Chloroform gelöst, welche Lösung mit 10 ml verdünnter Salzsäure, 10 ml Wasser und schliesslich 10 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Die Lösung wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand in einer kleinen Menge Benzol gelöst und über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (20:1) chromatographiert. Das Haupteluat wurde im Vakuum konzentriert und in 15 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst, bei Zimmertemperatur während 2 Tagen stehen gelassen, im Vakuum zur Trockene verdampft, mit 20 ml Methanol versetzt und während 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und über eine Silicagelsäule chromatographiert unter Eluierung mit Benzol-Aceton (7:1). Das Eluat mit RfA = 0,56 wurde zur Trockene verdampft und ergab 280 mg des Produktes.
RfA = 0,56, RfB = 0,18
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (M+ - 59), 782 (M+ - 73).
Beispiel 16:3"-Butyryl-4"-propionyl-Leucomycin-V
5 g 18,2-Diacetyl-9-dichloracetyl-3,18-0-cyclo-Leucomy-cin-As, erhalten gemäss Beispiel 4, wurden in 30 ml trockenem Pyridin gelöst, mit 15 ml Propionsäureanhydrid versetzt und während 40 Stunden bei 100°C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen, durch Zusatz von wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt und zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, und schliesslich im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 5,13 g Pulver erhalten wurden. Dieses Pulver wurde über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (18:1) chromatographiert. Das Eluat mit Rfc = 0,63 wurde zur Trockene verdampft, wobei 1,5 g 18,2'-Diacetyl-3"-butylyl-3,18-0-cyclo-9-dichlor-acetyl-4"-propionyl-Leucomycin-V erhalten wurden.
Diese Substanz wurde in 30 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung gelöst, während 16 Stunden stehen gelassen und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst, während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (6:1) chromatographiert. Eluate mit RfA = 0,46 wurden gesammelt, im Vakuum zur Trockene verdampft und ergaben 1,2 g des Produktes.
RfA = 0,46, Rfß = 0,22
Masse (m/e): 827 (M+), 754 (M+ -73), 740 (M+ - 87).
NMR (CDCh, 100 MHz): 1,43 (3"-CH3), 2,57 [3 - N(CH3)2], 3,54 (4-OCH3), 9,87 (CHO) ppm.
Beispiel 17: 3"-Isovaleryl-Leucomycin-A5
Zu 5 g 2'-Acetyl-Leucomycin-As, gelöst in 25 ml trockenem Dichlormethan, wurden 1,64 ml trockenes Pyridin und anschliessend tropfenweise 1,77 ml Dichloracetylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt und während 1 Stunde gerührt. Kaltes Wasser wurde sodann zum Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der Dichlormethanschicht mit Hilfe von wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei quantitativ 2'-Acetyl-3,9-dichloracetyl-Leucomycin-A5 erhalten wurde.
Zu 5 g des obigen Produktes, gelöst in 50 mg trockenem Dioxan, wurden 7,87 ml y-Collidin zugesetzt und anschliessend tropfenweise 6,62 ml Isovalerylchlorid unter Kühlung und anschliessend das Gemisch während 80 Stunden bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml kaltes Wasser gegossen und zweimal mit 400 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde durch Zusatz von wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst, 20 ml gesättigte ammoniakalkalische Methanollösung zugesetzt und das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml kaltes Wasser gerührt, zweimal mit 400 ml Benzol extrahiert, die Benzolschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde wiederum über eine Silicagelsäule unter stufenweiser Eluierung mit Benzol-Aceton (15:1, 7:1 und 5:1) chromatographiert. Die Hauptfraktionen wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 1,25 g rohes 2'-Acetyl-3"-isovaleryl-Leucomycin-A5 erhalten wurden. Dieses wurde in 20 ml Methanol gelöst, während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde wiederum über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (9:1) chromatographiert. Fraktionen mit RfA= 0,48 wurden gesammelt und zur Trok-kene verdampft, wobei 830 mg des Produktes erhalten wurden.
RfA = 0,48.
Masse (m/e): 855 (M+), 768 (M+ -87), 754 (M+ - 101).
NMR (CDCh, 100 MHz): 1,42 (3"-CH3), 9,89 (CHO)
ppm.
Beispiel 18: 3"-Acetyl-Leucomycin-Ai
Zu 5 g 2'-Acetyl-Leucomycin-Ai, gelöst in 25 ml trockenem Dichlormethan, wurden 1,64 ml trockenes Pyridin und anschliessend tropfenweise unter Eiskühlung 1,77 ml Dichloracetylchlorid zugesetzt und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 25 ml kaltem Wasser gegossen und mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei die quantitative Menge an 2'-Acetyl-3,9-dichloracetyl-Leucomycin-Ai erhalten wurde.
Zu 5 g des obigen Produktes, gelöst in 50 ml trockenem Äthylacetat, wurden unter Eiskühlung 9,4 ml y-Collidin und anschliessend 4,6 ml Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch während 72 Stunden bei 70 °C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml kaltes Wasser gegossen und zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure (pH 2) gewaschen, sodann mit Wasser und schliesslich mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung, anschliessend durch wasserfreies Natriumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst, mit 10 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml kaltes Wasser gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Eluierung mit Benzol-Aceton (8:1) chromatographiert, und das Eluat konzentriert, um 1,4 g rohes Pulver von 2',3"-Diacetyl-Leucomycin-Ai zu erhalten. Dieses rohe Pulver wurde in 20 ml Methanol gelöst, während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde wiederum über eine Silicagelsäule chromatographiert unter Eluierung mit Benzol-Aceton (6:1). Das Eluat mit RfA = 0,46 wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, um 716 mg des Produkes zu ergeben.
RfA = 0,46.
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Masse (m/e): 827 (M+), 768 (M+ - 59), 726 (M + - 101).
NMR (CDCh, 100 MHz): 1,43 (3'"-CH3), 2,00 (3"-OAc), 9,89 (CHO) ppm.
Beispiel 19: 3"-Acetyl-Leucomycin-A5
Zu 65 g 2'-Acetyl-Leucomycin-As, gelöst in 300 ml trockenem Dichlormethan wurden 44 ml trockenes Pyridin zugesetzt und 39 ml Trimethylchlorsilan und das Gemisch anschliessend während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter Wasser gegossen und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 0,1 N HCl, dann mit Wasser und schliesslich mit 3%igem wässerigem Ammoniak gewaschen, mit wässerfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 69 g rohes 2'-Acetyl-3,9-di-(trimethylsilyl)-Leucomycin-A5 erhalten wurden.
Die obige Substanz wurde in 200 ml trockenem Äthylace-tat gelöst, mit 227 g Tribenzylamin versetzt und ferner unter Eiskühlung mit 51 ml Acetylchlorid und das Gemisch sodann während 40 Stunden bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter Wasser gegossen, durch Zusatz von wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt und mit 1 Liter Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum konzentriert, um 2',3"-Diacetyl-3,9-di-(trimethylsi-lyl)-Leucomycin-A5 zu erhalten, in welchem kleine Mengen an 18,2',3"-Triacetyl-3,9-di-(trimethylsilyl)-17-dehydro-Leucomycin-As und eine grosse Menge an Tribenzylamin enthalten war. Zu diesem Produkt wurden 250 ml Ammoniak gesättigte Methanollösung unter Eiskühlung zugesetzt und während 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter Wasser gegossen und mit 1 Liter Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 600 ml kaltem Methanol gelöst und vom unlöslichen Tribenzylamin abfiltriert. Das Filtrat wurde während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft, um 69 g trockenes 3"-Acetyl-3,9-di-(trimethylsilyl)-Leucomycin-A5 zu erhalten.
Die Substanz wurde in 250 ml eines Gemisches aus Essig-säure-Tetrahydrofuran-Wasser (3:1:2) gelöst und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde 1 Liter Chloroform zugesetzt und mit 3%igem wässerigem Ammoniak gewaschen. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 64 g rohes 3"-AcetyI-Leucomycin-As erhalten wurden, welche in einer kleinen Menge Benzol gelöst und über eine Silicagelsäule chromatographiert wurde. Die Eluierung erfolgte stufenweise mit Benzol-Aceton (10:1 bis 8:1 bis 6:1). Jede Fraktion wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel geprüft und die Fraktionen RfA = 0,45 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 45,5 g (Ausbeute: 70,0%) des gereinigten Produktes zu erhalten.
RfA = 0,45, RfB = 0,10.
Masse (m/e): 813 (M+), 754 (M+ - 59), 726 (M+ - 87).
Potenz: 2850 y/mg (verglichen mit Standard-Leucomy-cin).
Beispiel 20: 3"-Propionyl-Leucomycin-As
Zu 65 g 2'-Acetyl-Leucomycin-A5, gelöst in 300 ml trockenem Dichlormethan, wurden 44 ml trockenes Pyridin und 39 ml Trimethylchlorsilan zugesetzt und das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter Wasser gegossen und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 0,1 N HCl, dann mit Wasser und schliesslich mit 3%iger wässeriger Ammoniaklösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 70 g rohes 2'-Acetyl-3,9-di-(trimethylsilyl)-Leucomycin-A5 erhalten wurde.
Zu dieser rohen Substanz, gelöst in 200 ml trockenem Dioxan, wurden 230 g Tribenzylamin zugesetzt und ferner unter Eiskühlung 65 ml Propionylchlorid, und das Gemisch während 24 Stunden bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter Wasser gegossen, durch Zusatz von wässerigem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt und mit 1 Liter Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und zur Trockene verdampft, wobei 2'-Acetyl-3,9-di-(trimethylsilyl)-3"-propionyl-Leuco-mycin-As erhalten wurde, welches kleine Mengen 2'-Acetyl-3,9-di-(trimethylsilyl)-18,3'-dipropionyl-17-dehydro-Leuco-mycin-As und eine grosse Menge Tribenzylamin enthielt. Zu diesem Produkt wurden 250 ml mit Ammoniak gesättigte Methanollösung zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter Wasser gegossen und mit 1 Liter Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in kaltem Methanol gelöst und vom unlöslichen Tribenzylamin abfil-triert. Das Filtrat wurde während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft, um das rohe 3,9-Dir(trimethylsilyl)-3"-propionyl-Leucomycin-A5 zu erhalten. Diese Substanz wurde in 250 ml eines Gemisches von Essigsäure-Tetrahydrofuran-Wasser (3:1:1) gelöst und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde 1 Liter Chloroform zugesetzt und mit 3%igem wässerigem Ammoniak gewaschen. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 60 g des rohen 3"-Propionyl-Leucomycin-A5 zu erhalten, welches in einer kleinen Menge Benzol gelöst wurde und über eine Silicagelsäule chromatographiert wurde. Die Eluierung erfolgte mit Gemischen von Benzol-Aceton (15:1 bis 10:1 bis 8:1). Jede Fraktion wurde durch Dünnschichtchromatographie aus Silicagel geprüft und die Fraktionen mit RfA = 0,57 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 52,5 g des gereinigten Produktes zu erhalten (Ausbeute: 79,4%).
RfA = 0,57, RfB = 0,14
Masse (m/e): 827 (M+), 754 (M+ -73), 740 (M+ - 87).
Potenz: 2850 y/mg (verglichen mit Standard-Leucomy-cin).
Beispiel 21: 3"-Acetyl-Leucomycin-A4 (3,3"-Diacetyl-Leuco-mycin-Aî)
Zu 30 g 2'-Acetyl-Leucomycin-As, gelöst in 150 ml trockenem Dichlormethan wurden 6 ml trockenes Pyridin unter Eiskühlung und 5,69 ml Trimethylchlorsilan zugesetzt und das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,1 N HCl, dann mit Wasser und schliesslich mit 3%iger wässeriger Ammoniaklösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 30,2 g rohes 2'-Acetyl-9-trimethylsilyl-Leucomycin-A5 zu erhalten.
Das obige rohe Material wurde in 50 ml trockenem Dioxan gelöst, mit 113 g Tribenzylamin und 25 ml Acetylchlorid versetzt und das Gemisch während 40 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter Wasser gegossen, mit wässeriger Ammoniaklösung auf pH 9,5 eingestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum konzentriert. Zum Rückstand wurden 50 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung zugesetzt und das
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Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1,5 Liter Wasser gegossen und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in 200 ml kaltem Methanol gelöst und vom unlöslichen Tribenzylamin abfiltriert. Das Filtrat wurde während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockene verdampft, um das rohe 3,3"-DiacetyI-9-trimethylsilyl-Leucomy-cin-As zu erhalten.
Dieses rohe Material wurde in 125 ml eines Gemisches von Essigsäure-Tetrahydrofuran-Wasser (3:1:1) gelöst und die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden sodann 500 ml
Chloroform zugesetzt und mit 3%iger wässeriger Ammoniaklösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 29,8 g rohes 3,3"-Diacetyl-Leuco-5 mycin-As erhalten wurden. Diese Substanz wurde in einer kleinen Menge Benzol gelöst, über eine Silicagelsäule geführt und stufenweise mit Benzol-Aceton (10:1 bis 8:1 bis 6:1) eluiert. Die Fraktionen wurden durch Silicageldünn-schichtchromatographie überprüft, und die Fraktionen mit 10 RfA = 0,58 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei 21,2 g (Ausbeute: 67,2%) des gereinigten Produktes erhalten wurden.
RfA = 0,58, RfB = 0,15
Masse (m/e): 855 (M+), 796 (M+ - 59), 768 (M+ - 87).
G
Claims (15)
- 6414742PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der FormelR"(I)in welcher Ri Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens einer der Reste Ri und R2 Wasserstoff ist, und einer der Reste R' und R" die Rj-Gruppe und der andere die R4-Gruppe bedeuten, in welcher R3 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R4 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, oder deren Salze.
- 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-30 zeichnet, dass die Verbindung die folgende Formel aufweist:CHOCIr)in welcher Ri Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei mindestens einer der Reste Ri und R2 Wasserstoff bedeutet, R3 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R4 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie deren Salze.
- 3. Verbindung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff darstellen oder deren Salze.
- 4. Verbindung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Propionyl, Butyryl oder Isovaleryl darstellt oder deren Salze.
- 5. Verbindung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Wasserstoff und R2 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen sowie deren Salze.
- 6. Verbindung nach Patentanspruch 5, dadurch gekenn-60 zeichnet, dass R4 die Butyryl- oder Isovalerylgruppe darstellt oder deren Salze.
- 7. Verbindung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri oder Rz Wasserstoff ist oder deren Salze.
- 8. Verbindung nach Patentanspruch 7, dadurch gekenn-03 zeichnet, dass R4 die Butyryl- oder Isovalerylgruppe darstellt oder deren Salze.
- 9. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel I" aufweist,641 474CI")in welcher Ri Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Ri und R2 Wasserstoff ist, R3 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R4 eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, oder deren Salze.
- 10. Verbindung nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff ist, sowie deren Salze.
- 11. Verbindung nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die Propionyl-, Butyryl- oder Isovalerylgruppe ist, oder deren Salze.
- 12. Verbindung nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Wasserstoff und R2 eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze.
- 13. Verbindung nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die Butyryl- oder Isovalerylgruppe ist, oder deren Salze.
- 14. Verbindung nach Patentanspruch 9, dadurch gekenn-25 zeichnet, dass Ri und R2 Wasserstoffatome sind, oder derenSalze.
- 15. Verbindung nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die Butyryl- oder Isovalerylgruppe bedeutet, oder deren Salze.30
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