CH658660A5 - 3-0-acyl-4''-deoxydesmycosin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH658660A5
CH658660A5 CH521/84A CH52184A CH658660A5 CH 658660 A5 CH658660 A5 CH 658660A5 CH 521/84 A CH521/84 A CH 521/84A CH 52184 A CH52184 A CH 52184A CH 658660 A5 CH658660 A5 CH 658660A5
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CH
Switzerland
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deoxydesmycosin
acetyl
deformyl
group
hydroxyl
Prior art date
Application number
CH521/84A
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English (en)
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Tatsuro Fujiwara
Kazuyo Ohta
Takao Hirano
Original Assignee
Toyo Jozo Kk
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 3-O-Acyl-4' '-deoxydesmycosin-Derivate und deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel I:
19 20
ch,
3 r— r2 ho n(ch3)2
oco-r,
45
50
55
(I)
in welcher
R! Niederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-niederalkyl, R2 Wasserstoff oder -CHO und R3 Wasserstoff oder Hydroxyl ist,
oder deren nicht-toxische Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxylgruppe in 3-Stellung einer Verbindung der Formel III:
(I)
in welcher
Rt Niederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl 60 oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-niederalkyl, R2 Wasserstoff oder -CHO und R3 Wasserstoff oder Hydroxyl ist,
sowie deren nicht-toxische Salze.
Eine vorliegende Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur 65 Herstellung der Verbindungen der Formel I oder deren nichttoxischen Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Hydroxylgruppe in 3-Stellung einer Verbindung der Formel III:
658 660
R40 N(CH3)2
10
(III)
in welcher
R5 Wasserstoff oder -OR4 bedeutet, worin R4 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist, und
R2 dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, mit einer Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der Formel IV:
ri-cooh
(iv)
30
in welcher R! dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, in einem inerten organischen Lösungsmittel acyliert und die Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe entfernt.
Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate oder Phosphate, und Salze organischer Säuren, wie Acetate, Propionate, Tartrate, Citrate, Succinate, Malate, Asparate oder Glucamate. Andere nicht-toxische Salze können ebenfalls verwendet werden.
Die neue Verbindung der Formel I weist eine stärkere antibakterielle Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien auf als bekannte macrolide Antibiotika, wie Erythromycin und Tylosin und weist auch eine äquivalente Stärke an antibakterieller Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien auf im Vergleich zu Erythromycin, und kann daher für die klinische Anwendung von grossem Nutzen sein. Die Antibiotika sind ferner nützlich als 40 Futterzusätze und als Wachstumsstimulantien.
Das Ausgangsmaterial der Formel III, welches in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein Zwischenprodukt , bei welchem die Hydroxylgruppe in 2'-Stellung und 4'-Stellung, oder die Hydroxylgruppe in 2'-Stellung nicht an der Reaktion zur Herstellung einer Verbindung der Formel II teilnimmt:
CU
x2 HO
4' ,4' '-Dideoxydesmycosin mittels [(C6H5)3P]3RhCl in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels unter Erhitzen, wenn R2 und R3 beide Wasserstoff bedeuten (j apanische Patentanmeldung No. 56-211648 [japanische veröffentlichte Patentanmeldung No. 58-121299)].
Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind niedere Alkanoyl-gruppen, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, oder halogeniertes Acetyl, wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl oder Tri-fluoracetyl, vorzugsweise Acetyl.
Das Ausgangsmaterial der Formel III, in welcher die Hydroxylgruppe in 2'- und 4'-Stellung, oder in 2'-Stellung beispielsweise durch Acetyl geschützt ist, kann wie folgt hergestellt werden:
(1) 2' ,4'-Di-0-acetyl-4'-deoxydesmycosin (ein Zwischenpro-
15 dukt für 4"-Deoxydesmycosin wie oben erwähnt), ein Ausgangsmaterial der Formel III, in welcher R2 -CHO und R3 Hydroxyl bedeutet, wird hergestellt durch 2' ,4'-Di-0-acetylierung des Deoxydesmycosins, 4"-0-Trifluormethansulfonylierung, 4"-Jodierung und De-4"-jodierung davon (japanische veröffent-
20 lichte Patentanmeldung No. 154197).
(2) 2'-0-Acetyl-4' ,4' '-di-deoxydesmycosin (ein Zwischenprodukt für 4' ,4"-Di-deoxydesmycosin), ein Ausgangsmaterial der Formel III, in welcher R2-CHO und R3 Hydroxyl bedeutet, wird hergestellt, indem Tylosin2'-0-acetyliert, 4'-demycarosy-liert, 4"-0-acetyliert, 4'-0-trifhiormethansulfonyliert, 4'-jodiert, de-4'-0-acetyliert, 4"-0-trifluormethansulfonyliert, 4"-jodiert und de-4' ,4' '-dijodiert wird (japanische veröffentlichte Patentanmeldung No. 57-154197).
(3) 2' ,4'-Di-0-acetyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin (ein Zwischenprodukt für 19-Deformyl-4"deoxydesmycosin), ein Ausgangsmaterial der Formel III, in welcher R2 Hydroxyl und R3 Hydroxyl bedeutet, wird hergestellt durch 2' ,4'-Di-0-acetylie-rung, 4' '-O-trifluormethansulfonylierung, 4"-Jodierung und De-4' '-jodierung von 19-Deformyldesmycosin (japanische veröf-
35 fentlichte Patentanmeldung No. 56-55 399), welches erhalten wird durch Deformylierung von Desmycosin mit [(C6Hs)3P]3RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen (japanische veröffentlichte Patentanmeldung No. 58-13596).
(4) 2'-0-Acetyl-19-deformyl-4'-4"-di-deoxydesmycosin (ein Zwischenprodukt für 19-Deformyl-4' ,4"-di-deoxydesmycosin), ein Ausgangsmaterial der Formel III, in welcher R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff bedeutet, wird hergestellt durch Deformylierung mit [(C6H5)3P]3RhCl von 2'-0-Acetyl-4' ,4"-di-deoxydes-
25
43 mycosin (japanische veröffentlichte Patentanmeldung No. 57-154197) in einem inerten organischen Lösungsmittel unter
N(CH3}2
0 —
in welcher R2und R3 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, und welche 4"-Deoxydesmycosin ist, wenn R2 -CHO und R3 Hydroxyl bedeutet (japanische veröffentlichte Patentanmeldung No. 57-154197); oder welche 19-Deformyl-4"-deoxydesmycosin ist, wenn R2 Wasserstoff und R3Hydroxyl bedeutet (japanische veröffentlichte Patentanmeldung No. 58-3596), oder welche 19-Deformyl-4' ,4 "-dideoxydesmycosin ist, ein deformyliertes
Erhitzen [japanische Patentanmeldung No. 56-211648 (japanische veröffentlichte Patentanmeldung No. 58-121299)].
Das oben erwähnte inerte organische Lösungsmittel ist vor-50 zugsweise ein Lösungsmittel aus der Benzolreihe, wie z.B. Benzol. Die Deformylierungsreaktion erfolgt unter Rückflussbedingungen des inerten organischen Lösungsmittels. Die Reaktionsbedingungen können mittels Silicagel-Dünnschichtchroma-tographie (TLC) oder HPLC kontrolliert werden, und nach 55 Beobachtung des Verschwindens von 2'-0-Acetyl-4' ^"-di-deoxydesmycosin, kann die Reaktion angebrochen werden. Die Extraktion des Produktes aus dem Reaktionsgemisch kann durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches in Wasser, Einstellen des pH auf einen Wert von 8 bis 9,5 durch Zusatz von wässrigem (II) 60 Ammoniak und Extrahieren mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, erfolgen.
In der vorliegenden Erfindung wird die Hydroxylgruppe in 3-Stellung der obigen Verbindung der Formel III acyliert (im folgenden gelegentlich einfach als 3-Acylierung bezeichnet), 65 wobei die obige Carbonsäure der Formel IV als solche oder als reaktionsfähiges Derivat als Acylierungsmittel verwendet wird.
Beispiele von Carbonsäuren der Formel IV sind niedere Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobut-
658 660
tersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, oder gegebenenfalls substituierte Benzoesäure und gegebenenfalls substituierte Phe-nyl-niedere-fettsäure, wie Phenylessigsäure, 2-Phenylpropion-säure, 3-Phenylpropionsäure, 2-Phenylbuttersäure oder 2-Phe-nylisovaleriansäure. Der Benzolring der obigen Benzoesäuren und Phenylniederfettsäuren kann gegebenenfalls durch z. B. 1 bis 3 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenoder Nitrogruppen substituiert sein.
Die oben genannten reaktionsfähigen Derivate bedeuten ein Acylierungsmittel, welches üblicherweise für die Acylierung von Hydroxylgruppen in der organischen Chemie verwendet werden. Beispielsweise können Säurehalogenide, wie ein Säurebromid und Säurechlorid, Säureanhydride, gemischte Anhydride, aktivierte Ester oder Säureazide verwendet werden. Ein Kondensationsmittel, z.B. bekannte Diimide, wie N,N'-Cyclohexylcarbo-diimid (DCC), N-Cyclohexyl-N'-d-(morpholyl-4)-äthylcarbodii-midoderN-Äthyl-N'-dimethylaminopropyl-carbodiimid,N,N'-Carbonyl-bisimidazol oder Isoxazoliumsalze können ebenfalls zur 3-Acylierung bei der direkten Acylierung mit Carboxylsäu-ren eingesetzt werden.
Die oben genannte 3-Acylierung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Beispiele bevorzugter organischer Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethyl-acetamid, Chloroform, Dichlormethan und Pyridin. Bei der Acylierung werden, wenn Säuren gebildet werden, vorzugsweise tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin, Isochinolin, N-Methylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin oder Tri-benzylamin zugesetzt. Die Acylierungsreaktion erfolgt bei Zimmertemperatur und kann auch bei erhöhten Temperaturen bis 50 bis 60 °C durchgeführt werden. Der Reaktionsverlauf kann mittels TLC oder HPLC verfolgt werden, und die Reaktion kann abgebrochen werden, sobald das Verschwinden des Ausgangsmaterials der Formel III beobachtet wird.
Die Isolierung des Reaktionsproduktes der Formel V:
2
in welcher R2, R4 und R5 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, kann durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch und Extrahieren mit einem mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichloräthan, Methylisobutyl-5 keton, Äthylacetat oder Butylacetat bei pH 8 bis 9,5 erfolgen.
Die weitere Reinigung kann, falls erforderlich, nach demselben Verfahren durchgeführt werden, wie oben im Zusammenhang mit dem Ausgangsmaterial der Formel III beschrieben.
io Die Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in 2'- und 4'-Stellung oder für die Hydroxylgruppe 2'-Stellung des Reaktionsproduktes der Formel V, insbesondere der Acetyl-gruppe, kann durch Erhitzen in einem gegebenenfalls Wasser enthaltenden niederen Alkohol erfolgen. Beispiele geeigneter 15 niederer Alkohole sind Methanol oder Äthanol, wobei Methanol bevorzugt wird. Die obige Reaktion kann durch TLC oder HPLC verfolgt werden, und die Reaktion kann abgebrochen werden, wenn die Verbindung der Formel V verschwindet.
Die Isolierung der Verbindung der Formel I aus dem Reak-20 tionsgemisch kann durch Abdestillieren des niederen Alkohols und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Methylisobutylketon, Äthylacetat oder Butylacetat bei 25 pH 8 bis 9,5 durchgeführt werden. Die weitere Reinigung kann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, aktiviertem Aluminiumoxid oder einem Adsorptionsharz erfolgen.
Die minimalen inhibierenden Konzentrationen (MIC) der 30 Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt. In diesen Tabellen bedeutet *klinische Isolate von gegen Erythromycin, Oleandomycin und 16-gliedrige makrolide Antibiotika resistente Stämme (gegen makrolide beständige Bakterien der Gruppe A).
35 Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Die Rf-Werte in den Beispielen wurden, falls nicht anders spezifiziert, durch TLC mit den folgenden Trägern und Entwicklern gemessen:
Träger: Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 6OF254, Artikel 5715.
Entwickler:
a: Chloroform-Methanol-konzentriertes Ammoniumhydroxid (150:10:1)
b: Benzol - Äceton (3:1).
43 v '
OCH,
(V)
50
Tabelle I MIC (|if/ml)
Verbindung
R3
OH
OH
OH
OH
OH
OH
R,
-CHO
-CHO
-CHO
-CHO
-CHO
-CHO
Testorganismen
Ri
-COCH3
-COCH2CH3
-CO(CH2)CH3
-COCH:CH(CH3):
-COQH5
-COCI
Staphylococcus aureus ATCC 6538P
0,4
0,4
0,4
0,4
0.2
0,1
Staphylococcus aureus MS353
0,2
0,2
0.4
0,4
0,2
0.2
Staphylococcus aureus MS353 C36
0.2
0,2
0,2
0,4
0,2
0,1
Staphylococcus aureus MS353 AO;
>100
12,5
25
>100
50
>100
Staphylococcus aureus 0119*
100
25
25
>100
>100
>100
Staphylococcus aureus 0127*
>100
12,5
25
>100
>100
>100
Staphylococcus epidermidis sp-al-1
0,1
^0,05
ë0,05
0,1
0,1
=0,05
Streptococcus pyogenes N.Y.5
=0,05
â0.05
=0,05
§0.05
â0.05
go,i
Streptococcus pyogenes 1022"
50
12,5
12,5
>100
25
-
Streptococcus faecalis 1501
0.8
0,4
0,2
0,.i
1.6
0.4
5
Tabelle I MIC (uf/ml) (Fortsetzung)
658 660
Verbindung R3 OH OH OH OH OH OH
R, -CHO -CHO -CHO -CHO -CHO -CHO
Testorganismen R, -COCH3 -COCH2CH3 -CO(CH,)CH3 -COCH2CH(CH3), -COC6H5 -COCH2QH5
Streptococcus agalactiae 1020
0,1
0,1
0,1
g0,05
0,2
0,1
Sarcina lutea ATCC 9341
g0,05
g0,05
^0,05
g0,05
â0,05
â0,05
Micrococcus flavus ATCC 10240
=0,05
SO,05
g0,05
â0,05
g0,05
g0,05
Corynebacterium diphtheriae P.Y.8
-
-
âO,05
=0,05
-
g0,05
Bacillus subtilis ATCC 6633
0,2
0,1
0,1
0,2
0,1
0,1
Escherichia coli NIHJ-JC2
>100
>100
>100
>100
>100
>100
Escherichia coli B
>100
100
>100
>100
>100
>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
25
25
25
25
25
25
Salmonella typhosa H901
>100
>100
>100
>100
>100
>100
Salmonella enteritidis Gaertner
>100
>100
>100
>100
>100
>100
Shigella flexineri type 3a
50
50
50
50
100
50
Shigella sonnei E33
>100
>100
>100
>100
>100
>100
Proteus vulgaris OX19
25
50
50
50
50
50
Serratia marcescens
>100
>100
>100
>100
>100
>100
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095
>100
50
>100
>100
>100
>100
Tabelle II MIC (jxg/ml)
Verbindung r3
oh oh oh oh
ri h
h h
h
Erythro
Tylosin
Testorganismen r;
-coch3
-coch2ch3
-COQH5
-coch2c6hs mycin
Staphylococcus aureus ATCC 6538P
0,4
0,4
0,2
0,1
0,2
0,8
Staphylococcus aureus MS353
0,2
0,4
0,2
0,1
0,2
0,8
Staphylococcus aureus MS353 C36
0,2
0,2
0,1
0,1
>100
0,4
Staphylococcus aureus MS353 AO*
>100
>100
>100
>100
>100
>100
Staphylococcus aureus 0119*
>100
>100
>100
>100
>100
>100
Staphylococcus aureus 0127*
>100
>100
>100
>100
>100
>100
Staphylococcus epidermidis sp-al-1
0,1
0,1
g0,05
=0,05
0,2
0,4
Streptococcus pyogenes N.Y.5
0,1
0,1
=0,05
g0,05
g0,05
0,1
Streptococcus pyogenes 1022*
>100
>100
>100
>100
>100
Streptococcus faecalis 1501
3,1
3,1
1,6
3.1
0,2
0,8
Streptococcus agalacticae 1020
0,8
0,4 >
0,2
0,4
g0,05
0,2
Sarcina lutea ATCC 9341
g0,05
g0,05
g0,05
g0,05
g0,05
g0,05
Micrococcus flavus ATCC 10240
g0,05
g0,05
g0,05
g0,05
0,1
g0,05
Corynebacterium diphtheriae P.Y.8
-
-
-
g0,05
=0,05
g0,05
Bacillus subtilis ATCC 6633
0,1
0,1
0,2
0,2
0,1
0,2
Escherichia coli NIHJ-JC2
>100
>100
>100
>100
100
>100
Escherichia coli B
>100
100
>100
>100
>100
>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
25
12,5
25
12,5
6,3
50
Salmonella typhosa H901
>100
>100
>100
>100
100
>100
Salmonella enteritidis Gaertner
>100
>100
>100
>100
100
>100
Shigella flexineri type 3a
>100
100
>100
25
12,5
50
Shigella sonnei E33
>100
>100
>100
>100
100
>100
Proteus vulgaris OX19
100
100
100
100
50
>100
Serratia marcescens
>100
>100
>100
>100
100
>100
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095
>100
>100
>100
>100
100
>100
Beispiel 1 3-0-Acetyl-4' '-deoxydesmycosin Essigsäureanhydrid (56,0 jü, 5 Äquivalente) und 4-Dimethyl-aminopyridin (3 mg, 0,2 Äquivalente) wurden zu 2' ,4'-Di-0-acetyl-4' '-deoxydesmycosin (100 mg), gelöst in Pyridin, zugesetzt und bei 55 °C während 3,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, durch Zusatz von wässrigem Ammoniumhydroxid auf pH 8 bis 9 eingestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Chloroformschicht im Vakuum eingeengt, um rohes3,2'-4'-Tri-0-acetyl-4"-deoxydes-mycosin zu ergeben. Das Produkt wurde in einer kleinen Menge
Chloroform gelöst und über eine Säule aus Silicagel (10 g, Merck, Artikel 9385) gegeben und mit Benzol - Aceton (16:1 bis 8:1) eluiert. Fraktionen, welche ein Rfb = 0,4 aufwiesen, wurden 60 gesammelt und im Vakuum konzentriert, wobei ein gereinigtes Produkt (44,0 mg) erhalten wurde. Das in Methanol (5 ml) gelöste Produkt wurde während 16 h auf 55 °C erhitzt, um 2,4'-Di-O-acetyl zu entfernen und im Vakuum getrocknet, um 3-0-Acetyl-4"-deoxydesmycosin (37,2 mg) zu ergeben. 65 TLC: Rfa = 0,32 (4"-Deoxydesmycosin Rfa = 0,32)
NMR (100 MHz, CDCI3) Ô ppm; 1,81 (s., 12-CH3), 2,12 (s., -COCHj), 2,50 (s., -N(CH3)2), 3,40 (s., 3"-OCH3), 3,46 (s., 2"-OCH3), 4,20 (d.,H-l'),4,63 (d.,H-l"), 4,85 (t. d„ H-15),
658 660
5,15 (d. d.,H-3), 5,95 (d., H-13), 6,24 (d., H-10), 7,40 (d., H-ll), 9,64 (s., CHO) Mass (CI); 798 (MH+), 738 (MH+-CH3COOH, 174.
Beispiel 2 3-0-Propionyl-4"-deoxydesmycosin In Beispiel 1 wurde Essigsäureanhydrid ersetzt durch Pro-pionsäureanhydrid (76,3 [il), um rohes 3-0-PropionyI-2',4'-di-0-acetyl-4"-deoxydesmycosin zu ergeben. Das Produkt, gelöst in einer kleinen Menge Chloroform, wurde über eine Säule aus Silicagel (10 g, Merck, Artikel 9385) geleitet und mit Benzol -Aceton (12:1 bis 8:1) eluiert. Fraktionen, welche Rfb = 0,45 aufwiesen, wurden gesammelt und im Vakuum getrocknet, um das gereinigte Produkt (57,1 mg) zu erhalten, welches nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, an der 2'-und 4'-Stellung von der Acetylschutzgruppe befreit wurde, um 3-0-Propionyl-4"-deoxydesmycosin (47,5 mg, Ausbeute: 49,1%) zu ergeben.
TLC: Rfa = 0,34
NMR (100 MHz CDC13) òppm; 1,81 (s., 12-CH3), 2,49 (s., N(CH3)2), 3,40 (s., 3"-OCH3), 3,46 (s., 2"-OCH3), 4,18 (d., H-l'), 4,63 (d„ H-l"), 4,84 (t. d., H-15), 5,20 (d. d„ H-3), 5,99 (d., H-13), 6,23 (d„ H-10), 7,41 (d., H-ll), 9,64 (s„ CHO) Masse (CI); 812 (MH+), 738 (MH+ -CH3CH2COOH), 174
Beispiel 3 3-0-Butyryl-4"-deoxydesmycosin In Beispiel 1 wurde das Essigsäureanhydrid ersetzt durch Buttersäureanhydrid (97,4 |xl), um rohes 3-0-Butyryl-2' ,4'-di-0-acetyl-4"-deoxydesmycosin (98,6 mg) zu erhalten.
Das Produkt wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst und über eine Säule aus Silicagel (10 g, Merck, Artikel 9385) geleitet und mit Benzol-Aceton (16:1 bis 8:1) eluiert. Fraktionen, welche Rfb = 0,47 aufwiesen, wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um gereinigtes Produkt (62,6 mg) zu erhalten, welches in Methanol (5 ml) gelöst und während 6 h auf 55 °C erwärmt wurde, worauf die Lösung im Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxid versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 3-0-Butyryl-4"-deoxydesmycosin (51,7 mg, Ausbeute: 52,6%) zu ergeben,
TLC; Rfa = 0,35
NMR (100 MHz, CDC13) ôppm; 1.81 (s., 3H, 12-CH3), 2,49 (s., 6H, N(CH3)2), 3,40 (s., 3H, 3"-OCH3), 3,46 (s., 3H, 2"-OCH3), 4,18 (d„ IH, H-l'), 4,63 (d., H, H-l"), 4,87 (d. t., IH, H-15) 5,20 (d. d., IH, H-3), 5,98 (d„ IH, H-13), 6,23 (d., IH, H-10), 7,40 (d„ IH, H-ll), 9,66 (s., IH, CHO)
Masse (CI); 8,26 (MH+), 808 (MH+-18), 738 (MH+-CH3CH2CH2COOH), 563,174
Beispiel 4 3-0-Isovaleryl-4"-deoxydesmycosin In Beispiel 1 wurde Essigsäureanhydrid durch Isovaleriansäu-reranhydrid (118 ul) ersetzt und die Reaktion während 5,5 h fortgesetzt, um rohes 3-0-Isovaleryl-2' ,4'-di-0-acetyl-4' '-deoxydesmycosin (98,1 mg) zu erhalten.
Das Produkt, gelöst in einer kleinen Menge Chloroform, wurde über eine Säule aus Silicagel (10 g, Merck, Artikel 9385) geleitet und mit Benzol-Aceton (16:lbis 10:1) eluiert. Fraktionen mit Rfb = 0,47 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um gereinigtes Produkt (42,3 mg) zu erhalten. Das Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst und während 16 h auf 55 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit verdünntem wässri-gem Ammoniumhydroxid versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um rohes 3-O-IsovaIe-ryl-4' '-deoxydesmycosin (32,8 mg) zu erhalten. Das Produkt wurde über eine Säule aus Silicagel (2 g, Merck, Artikel 7747) geleitet und mit Chloroform - Methanol (50:1 bis 10:1) eluiert. 5 Die Fraktionen, welche Rfa = 0,36 aufwiesen, wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um das gereinigte Produkt (15,2 mg, Ausbeute: 5,2%) zu erhalten.
TLC; Rfa = 0,36
NMR (100 MHz, CDC13) ôppm; 1,80 (s., 3H, 12-CH3), 2,49 10 (s., 6 H, N (CH3)2), 3,39 (s., 3H, 3"-OCH3), 3,42 (s., 3H, 2"-OCH3), 4,17 (d., IH, H-l'), 4,62 (d., 1H, H-l"), 4,87 (d. t., IH, H-15), 5,17 (d. d„ 1H, H-3), 5,96 (d„ 1H, H-13), 6,23 (d„ 1H, H-10), 7,39 (d„ 1H, H-ll), 9,69 (s., 1H, CHO).
Masse (Cl): 840 (MH+), 738 (MH+-Isovaleransäure), 563, 15174.
Beispiel 5 3-0-Benzoyl-4' '-deoxydesmycosin
Benzoesäureanhydrid (134,7 mg, 5 Äquivalente) und 4-20 Dimethylaminopyridin (14,5 mg, 1 Äquivalent) wurden zu 2' ,4'-Di-0-acetyl-4"-deoxydesmycosin (100 mg), gelöst in Pyridin (1 ml), zugesetzt und bei 55 °C während 21 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, die wässrige Schicht mit wässrigem Ammoniumhydroxid auf pH 8 bis 9 eingestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Säule aus Silicagel (10 g, Merck, Artikel 9385) geleitet und mit Benzol -Aceton (20:1 bis 8:1) eluiert. Fraktionen, welche Rfb = 0,47 aufwiesen, wurden gesammelt undim Vakuum zur Trockene verdampft, um 3-0-Benzoyl-2' ,4'-di-0-acetyl-4"-deoxydesmy-cosin (33,5 mg) zu erhalten. Das Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst, während 16 h auf 55 °C erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit verdünntem wässrigem Ammoniumhydroxid gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 3-0-Benzoyl-4"-deoxydesmycosin (27,7 mg, Ausbeute: 27,1%) zu erhalten.
TLC; Rfa = 0,33 40 NMR (100 MHz, CDC13), ôppm; 1,83 (s., 12-CH3), 2,43 (s., N(CH3)2,3,39 (s., 3"-0CH3), 3,42 (s., 2' '-OCH3), 4,10 (d., H-l'), 4,61 (d., H-l"), 4,91 (t. d., H-15), 5,48 (d. d., H-3), 6,02 (d., H-13), 6,25 (d., H-10), 7,30-7,60 (m., 4H, H-ll, Phenyl-3, 4, 5-proton), 7,95-8,16 (Phenyl-2, 6-proton), 9,66 (s., CHO). 45 Masse (CI): 738 (MH^-QHGsCOOH), 174,123.
Beispiel 6 3-0-Phenylacetyl-4 "-deoxydesmycosin 50 N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (49,1 mg, 2 Äquivalente) und Phenylessigsäure (32,4 mg, 2 Äquivalente) und 4-Dimethylaminopyridin (14,5 mg, 1 Äquivalent) wurden zu 2',4'-Di-0-acetyl-4"-deoxydesmycosin (100 mg), gelöst in Dichlor-äthan (1 ml) zugesetzt und bei 55 °C während 16 h gerührt. Das 55 Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Dichlor-äthan gewaschen, das Filtrat und die Waschlösung sodann vereint und im Vakuum konzentriert, um rohes 3-O-Phenylacetyl-2',4'-di-0-acetyl-4"-deoxydesmycosin zu erhalten. Das Produkt wurde gereinigt durch präparative Silicagel-Dünnschichtchroma-cotographie (Merck, Artikel 5717,20x20 cm, eine Platte) unter Verwendung von Benzol-Aceton (4:1) als Entwickler. Der Fleck mit Rf = 0,35 wurde abgekratzt und mit Aceton eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, um das gereinigte Produkt zu erhalten, welches in Methanol (5 ml) 65gelöst, während 16 h auf 55 °C erhitzt und im Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit wässrigem Ammoniumhydroxid gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum kon
zentriert, um 3-0-Phenylacetyl-4"-deoxydesmycosin (40 mg, Ausbeute: 44,7%) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,38,
Masse (CI): 974 (MH+), 856 (MH+-18), 737 (MH+-137), 192, 174,159,137,127.
Beispiel 7
3-0-Acetyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin
Essigsäureanhydrid (58 [il, 5 Äquivalente) und4-Dimethyl-aminopyridin (3 mg, 0,2 Äquivalent) wurden zu 2' ,4'-Di-0-
acetyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin (100 mg), gelöstin
Pyridin (1 ml), zugesetzt und bei 50 °C während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte wässrige Ammoniumhydroxidlösung gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Benzol - Äthanol (1:1) wurde zum Rückstand zugesetzt, um Pyridin durch aze-otrope Destillation zu entfernen, und die Lösung im Vakuum konzentriert, um 3,2',4'-Tri-0-acetyl-19-deformyl-4"-deoxy-desmycosin zu erhalten, welches durch präparative Silicagel-Dünnschichtchromatographie (Merck, Artikel 5717,20x20 cm, eine Platte) unter Verwendung von Benzol-Aceton (4:1) als Entwickler gereinigt wurde. Der Fleck mit Rf = 0,45 wurde gekratzt, mit Aceton extrahiert und im Vakuum zur Trockene verdampft, um das gereinigte Produkt zu erhalten. Das Produkt wurde in Methanol (10 ml) gelöst und während 16 h auf 55 °C erhitzt, dann im Vakuum zur Trockene verdampft, um 3-0-Acetyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin (55 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,50 (19-Deformyl-4' '-deoxydesmycosin Rfa + 0,46)
NMR (100 MHz, CDClj) ôppm; 1,80 (s., 3H, 12-CH3), 2,05 (s., 3H, -COCH3), 2,50 (s., 6H, -N(CH3)2), 3,39 (s., 3H, 3"-OCH3), 3,46 (s., 3H, 2"-OCH3), 4,18 (d., IH, l'-H), 4,62 (d., IH, 1"-H),4,90(m„ IH, 15-H),5,17(d. d„ 1H,3-H),5,93 (d., IH, 13-H), 6,21 (d., IH, 10-H), 7,31 (d., IH, 11-H)
Mass (CI); 770 (MH+), 710 (MH+-60), 190,174,159,127.
Beispiel 8
3-0-Propionyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin
In Beispiel 7 wurde Essigsäureanhydrid durch Propionsäure-anhydrid (76(il) ersetzt, um rohes 3-0-Propionyl-3' ,4'-di-0-acetyl-19-deformyl-4' '-deoxydesmycosin zu erhalten, welches durch präparatives Silicagel-TLC gereinigt wurde, wie in Beispiel 7 beschrieben. Das gereinigte Produkt wurde in Methanol (10 ml) gelöst und während 16 h auf 55 °C erhitzt und anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft, um 3-0-Propionyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin (47 mg) zu erhalten.
TLC; Rfa = 0,54
NMR (100 MHz, CDC13), ôppm; 1.79(s.,3H, 12-CH3),2,50 (s., 6H,-N(CH3)2), 3,40 (s„ 3H, 3"-OCH3), 3,46(s„ 3H, 2"-OCH3), 4,17 (d„ 1H, l'-H), 4,62 (d., 1H, 1"-H), 4,89 (m., IH, 15-H), 5,19 (d. d., IH, 3-H), 5,93 (d., 1H, 13-H), 6,21 (d., 1H, 10-H), 7,31 (d., 1H, 11-H)
Masse (CI); 784 (MH+), 710 (MH+-74), 190,174.159.127.
7 658 660
Beispiel 9
3-0-Benzoyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin Benzoesäureanhydrid (209 mg, 5 Äquivalente) und 4-Dime-thylaminopyridin (22,6 mg, 2 Äquivalente) wurden zu 2' ,4'-Di-
0-acetyl-19-deformyl-4' '-deoxydesmycosin (150 mg), gelöst in Pyridin (1,5 ml), zugesetzt und bei 55 °C während 21 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, die wässrige Schicht durch Zusatz von wässrigem Ammoniumhydroxid auf 10 pH 9 eingestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Säule aus Silicagel (Merck, Artikel 9385,10 g) geleitet und mit Benzol - Aceton (20:1 bis 12:1) eluiert. Fraktionen mit Rfb = 0,6 15 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 3-0-Benzoyl-2' ,4'-di-0-acetyl-19-deformyl-4' '-deoxydesmycosin (86,6 mg) zu erhalten. Das Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst und während 16 h auf 55 °C erhitzt, worauf es im Vakuum konzentriert wurde. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde 20 mit 7%igem wässrigem Ammoniumhydroxid gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 3-0-Benzoyl-19-deformyl-4' '-deoxydesmycosin (69,2 mg, Ausbeute: 45,0%) zu erhalten.
TLC; Rfa = 0,57 25 NMR (100 MHZ, CDC13), ôppm; 1,82 (s., 12-CH3), 2,44 (s., N(CH3)2), 3,39 (s., 3"-OCH3), 3,43 (s., 2"-OCH3), 4,12 (d„ H-l'), 4,61 (d„ H-l"), 4,91 (t. d., H-15), 5,53 (d. d., H-3), 5,98 (d., H-13), 6,24 (d., H-10), 7.36-7,57 (m., 4H, H-ll, Phenyl 3, 4, 5-Proton), 7,90—8,12 (m., Phenyl-2, 6-proton)
30 Masse (CI); 832 (MH+), 710 (Mff-QHsCOOH), 174,123.
Beispiel 10
3-0-Phenylacetyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin 35 In Beispiel 6 wurde 2' ,4'-Di-0-acetyl-4"-deoxydesmycosin durch 2' ,4'-Di-0-acetyl-19-deformyl-4' '-deoxydesmycosin ersetzt, um rohes 3-0-Phenylacetyl-2' ,4'-di-0-acetyl-19-defor-myl-4"-deoxydesmycosin zu erhalten, welches durch präparatives Silicagel-TLC (Merck, Artikel 5717,20x20 cm, eine Platte) 40 entwickeltmitBenzol-Aceton (3:1) gereinigt wurde. Der Fleck mit Rf = 0,6 wurde abgekratzt und mit Aceton eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, um das gereinigte Produkt zu erhalten, welches nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode deacetyliert wurde, um 3-0-Phenylacetyl-19-45 deformyl-4"-deoxydesmycosin (20 mg, Ausbeute: 19,2%) zu erhalten.
TLC; Rfa = 0,58
NMR (100 MHz, CDC13) ôppm; 1,78 (s., 12-CH3), 2,51 (s., N(CH3)2), 3,40 (s., 3"-OCH3), 3,46 (s.,2"-OCH3), 3,61 (s., -ÇHAH5), 3,90 (d., H-l'), 4,62 (d., H-l"), 4,89 (m., H-15), 5,17 (d. d., H-3), 5,91 (d., H-13), 6,20 (d., H-10), 7,27 (s., Phenylproton), 7,31 (d., H-ll)
Masse (CI); 846 (MH+), 709,192,174,159,137,127.
M

Claims (8)

  1. 658 660
    patentansprüche 1. Verbindung der Formel I:
    b 0 n ( ch„ ) r, 4 \ / o ^
    10 h,
    15
    (I)
    20
    m in welcher
    R5 Wasserstoff oder -OR4, worin R4 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist, und
    R2 dieselbe Bedeutung wie oben aufweist,
    mit einer Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon der Formel IV:
    in welcher
    Rx Niederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-niederalkyl, R2 Wasserstoff oder -CHO und R3 Wasserstoff oder Hydroxyl ist,
    oder deren nicht-toxische Salze.
  2. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Hydroxyl ist, oder ein nicht-toxisches Salz davon.
  3. 3-0-Butyiyl-4' '-deoxydesmycosin, 3-0-Isovaleryl-4"-deoxydesmycosin, 3-0-Benzoyl-4"-deoxydesmycosin, 3-0-Phenylacetyl-4"-deoxydesmycosin, 3-0-Acetyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin, 3-0-Propionyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin, 3-0-Benzoyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin oder 3-0-Phenylacetyl-19-deformyl-4"-deoxydesmycosin.
    3. Verbindung nach Patentanspruch 1, nämlich: 3-0-Acetyl-4' '-deoxydesmycosin, 3-0-Propionyl-4"-doxydesmycosin,
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    ri- CO OH
    (iv)
    25 .
    30
    35
    in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und die Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe entfernt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe eine niedere Alkanoylgruppe ist.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die niedere Alkanoylgruppe die Acetylgruppe ist.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Entfernung der Schutzgruppe in einem niederen Alkanol, welcher Wasser enthalten kann, unter Erhitzen erfolgt.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das niedere Alkanol Methanol ist.
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