CH641679A5 - Mittel zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie auf basis von antioestrogenen und antigonadotrop wirkenden antiandrogenen. - Google Patents

Mittel zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie auf basis von antioestrogenen und antigonadotrop wirkenden antiandrogenen. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie auf Basis von Antiöströgenen und antigonadotrop wirkenden Antiandrogenen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die AntiÖstrogene zu Antiandrogenen in einem Gew.-Verhältnis von Antiöstrogen zu Antiandrogen von 2:1 bis 1:10 in dem Mittel enthalten sind.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrösserung der Prostata, die von der sogenannten «inneren» Prostata ihren Ausgang nimmt. Die Beschwerden sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der Harnröhre zurückzuführen. Die Blasenentleerung ist erschwert, und es kommt zu Restharnretentionen. Ohne operativen Eingriff kann es zu Harnstoffvergiftungen kommen.
Bislang ist eine medikamentöse Behandlung dieser sehr häufigen Erkrankung bei älteren Männern kaum möglich. Die für diesen Zweck benutzten Phyto-Präparate, wie z.B. ß-Sitosterin, Mischungen aus verschiedenen Pflanzenextrakten und Kombinationen aus Pflanzenextrakten mit dem neu-tropen Spasmolytikum Azoniaspirochlorid erwiesen sich in einer einjährigen Studie als unwirksam. Zwar empfanden die Patienten unter der Therapie eine Besserung der Miktions-symptomatik, eine Rückbildung der hyperplastischen Prostata wurde jedoch nicht erzielt.
Auch Hormone können bei der Behandlung der Prostatahyperplasie Anwendung finden. Von diesen Substanzen ist insbesondere das Depot-Gestagen Gestonoroncapronat zu nennen. Im Vergleich mit den Phyto-Präparaten wird mit Gestonoroncapronat eine bessere Wirkung erzielt. Die vor der Behandlung verlängerte Miktionsdauer wird deutlich verkürzt und der maximale Flowwert (Urinfluss in der Zeiteinheit) verbessert. Eine deutliche Reduktion der Adenomgrösse ist aber auch hier nicht festzustellen.
In der US-Patentschrift 3 423 507 wird die Behandlung der Prostatahypertrophie mit den gestagen und antiandrogen wirkenden Estern des 6-Chlor-17-hydroxy-Ia,2a-methy-
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lenpregna-4,6-dien-3,20-dions (Cyproteronestern) beschrieben. Es hat sich jedoch gezeigt, dass auch unter dieser Behandlung nur eine teilweise Rückbildung der Hyperplasie eintritt.
Bei der Prostatahyperplasie kommt es zu einer Vermehrung vor allem des fibromuskulären Anteils der Prostata (In-terstitium). Als Ursache kann u.a. eine Verschiebung des Östrogen/Androgen-Verhältnisses zugunsten der Östrogene angesehen werden. In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, dass bei älteren Männern die Serumtestosteron-konzentrationen abfallen; gleichzeitig nimmt der Anteil an SHBG (sex hormone binding globuline, spezifisches Transportprotein für Steroide) zu, so dass die biologische Verfügbarkeit an Androgenen noch weiter abnimmt.
Bei den bekannten Labortierspezies tritt nur bei älteren Hunden spontan eine Prostatahyperplasie auf, die mit den Veränderungen durch die Prostatahyperplasie beim Manne vergleichbar ist. Auch beim Hund kommt es zu einer Vermehrung vor allem des fibromuskulären Anteils der Prostata. Experimentell lässt sich auch bei jüngeren Hunden das Krankheitsbild durch Behandlung mit einem Östrogen oder Östrogen/Androgen-Gemisch erzeugen. Eigene Versuche zeigten, dass die zusätzliche Behandlung mit einem Antiandrogen (Cyproteronacetat) zur völligen Atrophie des Drü-senparenchyms führt, die Vermehrung des Interstitiums jedoch nicht beeinflusst wird.
In autoradiographischen Studien an menschlichem Prostatahyperplasiegewebe konnte ferner gezeigt werden, dass nur das Drüsenepithel (Parenchym) ein Zielorgan für Androgene ist, nicht aber das Interstitium. Ausserdem wurde gefunden, dass Fibroblastenkulturen aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron etwa 7- bis 9mal stärker zu Östrogenen aromatisieren als Fibroblastenkulturen, die aus gesundem Prostatagewebe stammen.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel für den Mann zu entwickeln, das zu einer Rückbildung sowohl des epithelialen als auch des fibromuskulären Anteils der Prostata führt, wobei eine vermehrte Sekretion von Androgenen zu vermeiden ist.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man ein Mittel zur Verfügung stellt, welches ein Antiöstrogen und ein antigonadotrop wirkendes Antiandrogen in einem Gewichtsverhältnis von Antiöstrogen zu Antiandrogen von 2:1 bis 1:10, vorzugsweise 2:1 bis 1:2, enthält.
Antiöstrogen und Antiandrogen können sowohl kombiniert in einer einheitlichen Applikationsform als auch getrennt in zwei verschiedenen Applikationsformen angewendet werden.
Als für die im erfindungsgemässen Mittel verwendbaren geeignete AntiÖstrogene kommen alle gebräuchlichen AntiÖstrogene in Betracht. Sie können etwa in gleichen Mengen eingesetzt werden wie die bereits im Handel befindlichen AntiÖstrogene, das heisst die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise etwa 5 bis 100 mg. Als AntiÖstrogene seien beispielsweise genannt:
Tamoxifen = (Z)-2-[p-(I,2-DiphenyI-l-butenyl)-phenoxyJ-
N,N-dimethyläthylamin,
Nafoxidin = l{-2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-l-naphthyl)-phenoxy]-äthyl}-pyrrolidin, hydrochlorid und Mer 25 = l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-(p-methoxyphenyl)-l-phenyläthanol.
Als antigonadotrop wirkende Antiandrogene sollen gemäss vorliegender Erfindung vorzugsweise Steroide verstanden werden, die antiandrogene und gestagene Eigenschaften beiszten und unter folgende allgemeine Formeln I und II fallen:
10
15
OR,
(I)
worin
Rj und R2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide 20 gemeinsam eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Methylengruppe,
R3 den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung H,OR4 mit 25 R4 in der Bedeutung von Wasserstoff, Acyl oder Alkyl, X j ein Wasserstoff- oder Chloratom und X2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Alkylgruppe bedeuten.
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(II),
worin
R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemein-45 sam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und A-B
50
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R-^-O.
X.
.-CH.
17a oder
17
, O-R
17a wobei
R3 und R4 den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen, bedeuten.
Unter der Bezeichnung Acylrest sollen insbesondere die 65 Reste der in der Steroidchemie zur Veresterung sekundärer und tertiärer Hydroxygruppen gebräuchlichen Säuren verstanden werden. Bevorzugt sind aliphatische Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Essigsäure,
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4
Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure usw. Die Ester der Essigsäure Acetylreste sind besonders bevorzugt.
Unter Alkyl sollen bevorzugt Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden werden, wobei die Methylgruppe insbesondere bevorzugt ist.
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die 17-Ester von zum Beispiel
6-Chlor-17-hydroxy-la,2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion,
6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 6-Chlor-17-hydroxy-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion, 6-Chlor-3i;, 17-dihydroxy-1 a,2a-methylen-pregna-4,6-dien-20-on,
6-Chlor-3 ^-methoxy-17 -hydroxy-1 a,2a-methylen-pregna-
4,6-dien-20-on, 6-Fluor-17-hydroxy-la,2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion,
17-Hydroxy-la,2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dionund 4,6-Dichlor-17-hydroxy-la,2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 6-Chlor-17-hydroxy-la,2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-
dion-acetat (Cyproteronacetat) und 6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Chlormadinonacetat).
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Beispiel
6-Chlor-17aß-acetoxy-17aa-methyl-la,2a-methylen-D-
homo-4,6-androstadien-3,17-dion und 6-Chlor-l 7a-acetoxy-17ß-methyl-1 a,2a-methylen-D-homo-4,6-androstadien-3,17a-dion.
Die antigonadotrop wirkenden Antiandrogene werden in der Regel in Mengen von etwa 5 bis 100 mg pro Tag verabreicht.
Die Wirkstoffe können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Ge-schmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden. Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale, insbesondere intramuskuläre Applikation sind ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl-oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzyl-benzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Beispiel 1 Zusammensetzung einer Tablette: 20,0 mg 6-Chlor-17-hydroxy-la,2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (Cyproteronacetat) s 20,0 mg (Z)-2-[p-( 1,2-Diphenyl-1 -butenyl)-phenoxy]-N,N-dimethyläthylamin (Tamoxifen)
120,5 mg Lactose 59,5 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 io 2,0 mg Aerosil
0,5 mg Magnesiumstearat 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch Cyproteronacetat und i5 Tamoxifen mit jeweils der Hälfte der oben ange gebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepresst werden.
Beispiel 2
m Zusammensetzung einer Tablette:
10,0 mg 6-Chlor-17-hydroxy-lct,2a-methylen-pregna-4,6-
dien-3,20-dion-acetat (Cyproteronacetat) 10,0 mg (Z)-2-[p-(l,2-Diphenyl-l-butenyl)-phenoxy]-N,N-dimethyläthylamin (Tamoxifen)
m 130,5 mg Lactose 69,5 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg Magnesiumstearat 30 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch Cyproteronacetat und Tamoxifen mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer 35 Zweischichtentablette gepresst werden.
Beispiel 3
Zusammensetzung einer öligen Lösung: 50,0 mg Cyproteronacetat 40 50,0 mg Tamoxifen 353,4 mg Rizinusöl 618,6 mg Benzylbenzoat 1072,0 mg à 1 ml
Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt. Cyproteronacetat und Tamoxifen können auch mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt in zwei Kammern abgefüllt werden.

Claims (6)

641679 PATENTANSPRÜCHE
1-phenyläthanol enthält.
1. Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie auf Basis von AntiÖstrogenen und antigonadotrop wirkenden Antiandrogenen, dadurch gekennzeichnet, dass AntiÖstrogene zu Antiandrogenen in einem Gew.-Verhältnis von Antiöstrogen zu Antiandrogen von 2 : 1 bis 1: 10 enthalten sind.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Antiöstrogen (Z)-2-[p-(l,2-Diphenyl-l-butenyl)-phen-
oxy]-N,N-dimethyläthylamin, l{-2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-l-naphthyl)-phen-
oxy]-äthyl}-pyrrolidin, hydrochlorid und/oder l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-(p-methoxyphenyl)-
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Antiöstrogen (Z)-2-[p-(l,2-Diphenyl-l-butenyl)-phen-oxy]-N,N-dimethyläthylamin enthält.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Antiandrogen Verbindungen der Formel
I 3
C=0
—OR
x.
X
worin
Rj und R2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Methylengruppe,
R3 den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung H,0R4 mit R4 in der Bedeutung von Wasserstoff, Acyl oder Alkyl, Xj ein Wasserstoff- oder Chloratom und X2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Alkylgruppe bedeuten, oder der Formel
(II)
X
worin
R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe,
X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und A-B
r3-°\ .-""'S ?
C--^ C
0 CII_\ ^0-RZl il wobei
R3 und R4 den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen, bedeuten, enthält.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Chlor-17-hydroxy-la, 2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat als Verbindung gemäss Formel I enthält.
6. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat als Verbindung gemäss Formel I enthält.
CH346479A 1978-04-17 1979-04-11 Mittel zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie auf basis von antioestrogenen und antigonadotrop wirkenden antiandrogenen. CH641679A5 (de)

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