CH641754A5 - Mit radioaktivem halogen markierte fettsaeuren und ein verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 18F-markierte Fettsäuren bzw. 18F-Monocarbonsäuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Möglichkeit, den Metabolismus von Fettsäuren im Herzmuskel in vivo zu untersuchen, ist mit a-halogenierten Fettsäuren, die mit 34mCl, 77Br und 123J markiert waren, sowie mit co-77Br- oder ©-123J-markierten Fettsäuren gezeigt worden (siehe H.-J. Machulla et al., «Préparation, Quality Control and Stability of1 'C-, 34mCl-, 77Br- and 123I-Label-led Fatty Acids for Heart Muscle Metabolism Studies»,
Proc. XIV. International Annual Meeting of the Society of Nuclear Medicine, Berlin, Sept. 15-18, 1976). Die Ergebnisse führten zur klinischen Anwendung von 17-123I-Heptade-cansäure für die in vivo Diagnose von myokardialen Stoffwechselstörungen - (siehe Ch. Freundlieb et al., «Use of 17-123I-labelled Heptadecanoic Acid for Non-Invasively Mea-suring Myocardiac Metabolism», Proc. XV. International Annual Meeting of the Society of Nuclear Medicine, Groningen, Sept. 13-16,1977).
Die analogen 18F-markierten Säuren wurden möglicherweise wegen der stärkeren Toxizität - insbesondere bei gerader Anzahl von Kohlenstoffatomen - für solche Myo-carduntersuchungen bislang offensichtlich nicht in Betracht gezogen, wofür auch die innerhalb der Reihe der ©-Chlor-, co-Brom- und ©-Jod-markierten Säuren günstigste (maximale) Aufnahme der jodierten Verbindungen durch den Herzmuskel ein Grund sein mag.
Überraschenderweise hat sich jedoch gezeigt, dass die Maximalaufnahme der ©-F-Fettsäuren noch über derjenigen der co-Jod-Fettsäuren liegt: so konnte mit co-18F-Heptadecansäure eine rasche, bei 40% der injizierten Dosis, bezogen auf das standardisierte Gramm-Herz, liegende Maximalaufnahme durch den Herzmuskel festgestellt werden.
Diese günstige Maximalaufnahme, deren Ausmass mit derjenigen von l-1 ^-markierten Fettsäuren vergleichbar ist, wird von einer für radiografische Untersuchungen erwünschten verzögerten Elimination begleitet, so dass sich die co-18F-markierten Fettsäuren insgesamt als besonders vorteilhaft für Myocarduntersuchungen erweisen.
Der stärkeren Allgemeintoxizität der fluorierten Verbindungen kann durch die Anwendung praktisch trägerfreier Präparate ohne weiteres begegnet werden.
Speziell für radiografische Untersuchungen sind die ©-18-Fettsäuren besonders geeignet, da 18F ein Positronenstrahler ist und die rasche und gute Maximalaufnahme im Verein mit der verzögerten Abgabe optimale Untersuchungsbedingungen bietet, die mit den bislang bekannten, unterschiedlichen Präparaten nicht erreicht werden konnten.
Die Halbwertzeit des 18Fluor von 110 min gestattet eine Verteilung von 18F-markierten Verbindungen bis in eine Entfernung von einigen 100 km. Auch in dieser Hinsicht sind die mit 18F markierten, ©-fluorierten Fettsäuren den 1 ^-markierten Verbindungen für die Anwendung in der Positronenemissionstomographie von Organen, insbesondere des Herzmuskels, überlegen.
Zwar wird bereits von G.D. Robinson in den «Proc. Symp. New Devel. Radiopharm. Labelled Comp.», Kopenhagen, Bd. I, IAEA Wien: S. 423 (1973), angeregt, in a-Stel-lungmit 18F substituierte Fettsäuren mit bis zu 14 C-Ato-men wie 2-18Fluorhexanat und 2-18Fluortetradecanat, unter anderem als Mittel für Myocard- Untersuchungen einzusetzen. Ferner wird die Herstellung von entsprechenden a-18F-markierten Fettsäureestern von H.M. A. Karim und G. Stöcklin im J. Lab. Comp. Radiopharm, 13 (1977) 519, beschrieben.
Die mit solchen a-18Fluor-Fettsäuren bei Herzmuskeluntersuchungen erzielten Maximalanreicherungen sind jedoch geringer als die der entsprechenden Chlor-, Brom- oder Jodverbindungen, so dass keinesfalls mit einer besonders günstigen Wirkungsweise der ©-Fluorfettsäuren bei Herzmuskeluntersuchungen gerechnet werden konnte, wie sie nun überraschenderweise ermittelt wurden.
Gegenstand der Erfindung sind mithin end- oder mittelständig mit 18F markierte Fettsäuren mit Ausnahme der a-18F-Fettsäuren.
Speziell die gegebenenfalls auch ungesättigten, geradkettigen Monocarbonsäuren mit grösserer Kettenlänge - insbesondere mit etwa 10 bis 20 C-Atomen, die in ©-Stellung oder in mittlerer Position monofluoriert wurden, sind als geeignet anzusehen.
Aus der vorgenannten Gruppe wurden insbesondere die ©-fluorierten C1S- bis C18-Alkansäuren untersucht, ebenso die in 9- bzw. 10-Stellung monofluorierte, ein Isomerengemisch darstellende (9/10)-18-Fluorostearinsäure als mittelständig I8F-markierte Säure. Dabei wurden gute Maximalaufnahmewerte erzielt.
Besondere Bedeutung kommt im Hinblick auf die Toxizität fluorierter Verbindungen einem Herstellungsverfahren mit trägerarmer und gleichzeitig schneller Synthese und Reinigung zu, das innerhalb von höchstens zwei Halbwertzeiten abgeschlossen sein sollte (siehe auch Karim und Stöcklin, loc. cit. S. 520).
Bezüglich der toxischen Eigenschaften weisen endständige 18F-markierte Fettsäuren mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen günstigere Eigenschaften auf als die geradzahligen Verbindungen. Bei Applikation der trägerfreien oder trägerarmen Verbindung unterhalb der kritischen Konzentrationswerte ist die Toxizität von untergeordneter Bedeutung, so dass sich eventuell auftretende Anrei-cherangs- oder Blockierungsmechanismen beobachten lassen könnten.
Die Herstellung der neuen 18F-markierten Fettsäuren erfolgt durch Umsetzung von 18F-haltigem Kaliumfluorid mit einem Ester der entsprechenden Bromfettsäure unter Halogenaustausch, wonach das Produkt hydrolysiert wird. Für
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kinetische Untersuchungen des Herzmuskelstoffwechsels wird zweckmässigerweise ein Produkt verwendet, das mit Hilfe der Hochdruckflüssigkeitschromatographie gereinigt worden ist.
Vorzugsweise wird die Reaktion in wasserfreiem Acet- 5 amid durchgeführt. Der Austausch von Brom gegen 18Fluor in organischen Verbindungen unter Verwendung von K18F in wasserfreiem Acetamid ist an sich bekannt (siehe J.P. de Kleijn et al, «K18F from Reactor-Produced Fluorine-18. Synthesis of Ethyl-2-Fluoropropionate-18F and 4-Toluene-sulfonyl Fluoride-18F», Radiochem. Radional. Letters 23, (1975) 139).
Vorzugsweise wird ein K18F verwendet, welches durch Zusatz von KF zu 18F-haltigem H20 erhalten worden ist.
Die Erfindung ist im nachstehenden durch bevorzugte Ausführungsbeispiele erläutert.
Herstellungsbeispiel
Die Herstellung von co-18F-Palmitinsäure, co-18F-Hep-tadecansäure und (9/10)-18F-Stearinsäure aus den entsprechenden Bromfettsäuren erfolgte in jeweils analoger Weise und wird daher nachfolgend gemeinsam beschrieben.
Zu 18F-haltigem Wasser, das durch 3He-Bestrahlung von 10 ml H20 gemäss der Kernreaktion 160(3He,P)18F erhalten worden war, wurde 1 mg Kaliumfluorid zugesetzt. Die Lösung wurde durch Destillation auf ein Volumen von circa 200 |il eingeengt und dann mit Hilfe einer Mikroliter-Spritze in eine 3 ml-Brechsiegelampulle aus Quarz übergeführt. In dieser wurde die Lösung an einer Vakuumapparatur unter leichtem Erwärmen und anschliessendem Erhitzen bis zum Erreichen eines Vakuums von 10" 6 bar zur Trockene eingedampft.
Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit 20 mg Brom-Fettsäuremethylester (dessen Säureanteil der herzustellenden 18F-Fettsäure entsprach) und 100 mg Acetamid (aus Benzol umkristallisiert) versetzt. Die Ampulle wurde evakuiert und verschlossen (abgeschmolzen) und dann 1 Stunde unter Bewegung im Ölbad auf 150 °C erhitzt. Die anschliessende Verseifung des Esters erfolgte (nach Öffnen des Brechsiegels) durch halbstündiges Kochen in 2 ml methanolischer Kalilauge (5 N) unter Rückfluss. Der Ampulleninhalt wurde durch Auswaschen mit 10 ml Wasser in ein Schüttel-gefäss von ca. 60 ml Volumen überführt. Nach Ansäuern der Lösung mit 3 ml Schwefelsäure (1:6) wurde das Produkt dreimal mit n-Heptan (1 x 10 ml, 2 x je 5 ml) bei 80 °C extrahiert, wobei die Phasen durch Zentrifugieren getrennt wurden. Die vereinigten Heptanfraktionen wurden zur Trok-
kene eingedampft, mit ca. 2 ml Eluens aufgenommen und erwärmt, worauf die 18F-Fettsäure mit Hilfe der Hochdruck-flüssigkeitschromatographie (HPLC) abgetrennt wurde.
Gute Trennergebnisse wurden dabei mit der Phasenumkehr-Chromatographie unter folgenden Bedingungen erreicht:
Chromatograph: Waters; Säule: Waters, (i-NH2 Bon-dapak 30 x 0,4 cm; Eluens: n-Heptan/CH3COOH = 998/2, 3 ml/min.
Im Falle der 17-18F-Heptadecansäure wurde dabei eine radiochemische Ausbeute von 30 + 2% erzielt. Ausgehend von einer 18F-Produktion in einem Kompaktzyklotron durch Bestrahlung von Wasser, können somit spezifische Aktivitäten von > 10 mCi/mg erzielt werden. Bei der Herstellung der co-18F-Palmitinsäure wurden ähnliche Ausbeuten erzielt. Die radiochemische Ausbeute der (9/10)-18F-Stearinsäure lag bei 4%.
Pharmakologische Untersuchungen
Für die Tierexperimente (an Mäusen) wurde das Eluat im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, das Produkt in Humanserumalbuminlösung aufgenommen, die Lösung filtriert und ein aliquoter Teil in die Schwanz vene der Tiere injiziert.
Im Tierexperiment (mit NMRI-Mäusen) wurde mit 16-18F-Hexadecansäure, 17-18F-Heptadecansäureund (9/10)-18F-Stearinsäure ein rascher Anstieg der 18F-Aktivität im Herzmuskel festgestellt, die schon innerhalb von etwa 2 Minuten ihr Maximum von ca. 40%/g Herz erreichte. Anschliessend erfolgte eine zunächst rasche und dann langsamere Elimination (entsprechend einer Eliminierungshalb-wertzeit von 2 bis 6 beziehungsweise 18 bis 51 Minuten).
Der Aktivitätsverlauf lässt sich unter Zugrundelegen der ß-Oxidationstheorie von Fettsäuren so deuten, dass die Fettsäure nach ihrer schnellen Extraktion durch den Herzmuskel zunächst zu Acetyl-Coenzym A und einer niedermolekularen 18F-Carbonsäure abgebaut wird.
Neben der Anreicherung im Herzmuskel lässt sich die 18F-Aktivität auch in den Organen Leber, Lunge, Nieren, Magen, Darm und Blut nachweisen. Die ebenfalls bei den drei genannten Fettsäuren beobachteten unterschiedlichen Aktivitäten im Oberschenkelknochen deuten auf verschiedene Metabolisierungs- und Ausscheidungsmechanismen hin.
Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Zusammenstellung von Vergleichsergebnissen, die mit den erfindungsgemässen 18F-Fettsäuren einerseits und bekannten analogen Verbindungen anderseits erhalten wurden. Die Messwerte in Spalte 2 der Tabelle sind auf das individuelle Herz bezogen.
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Fettsäure Max. Anreiche- Zeitpunkt der Eliminierungshalbwertszeit [min]
rung in % der maximalen Aninjizierten Dosis reicherung [min] schnelle Eli- langsame Eli-pro Herz mination mination l-[n C]-Palmitinsäure
3,8
+
1,0
16-123J-Palmitinsäure
3,3
±
0,4
17-123 J-Heptadecansäure
3,9
+
0,4
17-7 7 Br-Heptadecansäure
2,2
±
0,6
17-34mCl-Heptadecansäure
2,1
+
0,6
16-18 F-Palmitinsäure
4,3
±
1,3
17-18F-Heptadecansäure
4,8
+
0,8
9/10-18F-Stearinsäure
4,2
±
0,9
2-123J-Stearinsäure
1,4
+
0,1
2-7 7Br-Stearinsäure
1,4
+
0,3
2-34mCl-Stearinsäure
2,0
±
0,1
2-18F-Stearinsäure
1,3
+
0,1
0,25
0,4 + 0,1
33 + 6,5
0,5
2,4 + 0,5
33 + 6,6
0,25
2,1 + 0,4
25 + 5,0
0,5
0,6 ±0,1
36 + 7,2
0,25
0,9 + 0,2
23 + 4,7
0,25
3 +0,8
44+11
0,5
6 +1,5
18 + 6
0,5
4 +1
24 + 7
0,5-1
2 +0,4
13 + 2,7
1
1 +0,2
18 + 3,6
1
0,9 + 0,2
9+1,8
1
0,5 + 0,1
5 + 1,5
Man sieht deutlich die höhere Maximalaufnahme und die verzögerte Abgabe, insbesondere in der ersten Phase, der erfindungsgemässen Verbindungen.
s
Claims (9)
1. End- oder mittelständig mit18F markierte Fettsäuren mit Ausnahme der a-18F-Fettsäuren.
2. C16-C18-Fettsäuren nach Anspruch 1.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren zur Herstellung von I8F-markierten Fettsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 18F-haltiges Kaliumfluorid mit einem Ester der entsprechend bromierten Fettsäure unter Halogenaustausch umgesetzt und das Produkt hydrolysiert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in wasserfreiem Acetamid durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, gekennzeichnet durch eine abschliessende Hochdruckflüssigkeitschromatographie zur Reinigung des Produktes.
6. Präparat für Aktivitätsaufnahmestudien an Organen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an lsF-markierter Fettsäure nach Anspruch 1.
7. Präparat nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer markierten Fettsäure aus der Gruppe 16-18F-Palmitinsäure, 17-18F-Heptadecansäureund (9/10)-18F-Stearinsäure.
8. Präparat nach Anspruch 6 oder 7, gekennzeichnet durch eine Humanserumalbuminlösung als Lösungsmittel.
9. Präparat nach Anspruch 6 für Myocarduntersuchun-gen.
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Families Citing this family (28)
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| FR2508902B1 (fr) * | 1981-07-02 | 1985-09-06 | Commissariat Energie Atomique | Procede de preparation extemporanee d'un acide gras injectable, marque a l'iode radioactif et preparation de derives iodes utilisables pour la mise en oeuvre de ce procede |
| US4524059A (en) * | 1983-01-28 | 1985-06-18 | The General Hospital Corporation | Fatty acid analogs |
| DE3424525A1 (de) * | 1984-07-04 | 1986-01-16 | Kernforschungsanlage Jülich GmbH, 5170 Jülich | Verfahren zur herstellung von (pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)8(pfeil hoch)f-alkyl- und arylverbindungen durch halogenaustausch |
| US4764358A (en) * | 1985-04-30 | 1988-08-16 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Radiolabeled dimethyl branched long chain fatty acid for heart imaging |
| JP4272259B2 (ja) * | 1995-12-01 | 2009-06-03 | モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 診断用イメージングのための脂肪酸アナログの立体異性体 |
| WO2000063416A2 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Duke University | F18-labeled oxa fatty acids and methods of making and using the same |
| WO2000063216A1 (en) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Duke University | F-18-labeled thia fatty acids and methods of making and using the same |
| DE60221287D1 (de) * | 2001-11-08 | 2007-08-30 | Atrium Medical Corp | Intraluminale vorrichtung mit einer ein therapeutisches-mittel enthaltenden beschichtung |
| WO2004093650A2 (en) * | 2003-04-17 | 2004-11-04 | The General Hospital Corporation | Method for monitoring blood flow and metabolic uptake in tissue with radiolabeled alkanoic acid |
| US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
| US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
| US20060067977A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Atrium Medical Corporation | Pre-dried drug delivery coating for use with a stent |
| US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
| EP1811935B1 (de) * | 2004-09-28 | 2016-03-30 | Atrium Medical Corporation | Wärmegehärtetes gel und herstellungsverfahren |
| US9592324B2 (en) * | 2006-11-06 | 2017-03-14 | Atrium Medical Corporation | Tissue separating device with reinforced support for anchoring mechanisms |
| US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
| US20090011116A1 (en) * | 2004-09-28 | 2009-01-08 | Atrium Medical Corporation | Reducing template with coating receptacle containing a medical device to be coated |
| US9801982B2 (en) * | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
| US20060083768A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-20 | Atrium Medical Corporation | Method of thickening a coating using a drug |
| US9427423B2 (en) * | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
| US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
| AU2006304590A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
| US9492596B2 (en) * | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
| US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
| US10322213B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-06-18 | Atrium Medical Corporation | Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
| US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
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- 1979-06-27 IT IT23905/79A patent/IT1121965B/it active
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| DE2828623A1 (de) | 1980-01-10 |
| GB2024222B (en) | 1983-01-19 |
| FR2429771B1 (de) | 1984-03-30 |
| GB2024222A (en) | 1980-01-09 |
| BE877344A (fr) | 1979-10-15 |
| FR2429771A1 (fr) | 1980-01-25 |
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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