DD235638A5 - Neue neuromuskulaere blockierungsmittel - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen neuromuskulaeren Blockierungsmitteln der Formel (1) die nuetzlich als Muskelentspannungsmittel in der Chirurgie sind. Die Mittel zeichnen sich durch raschen Wirkungseintritt, eine relativ kurze Wirkungsdauer und geringe Nebenwirkungen aus.
Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und ihre Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin als neuromuskuläre Blockierungsmittel mit kurzer Wirkungsdauer.
Bei der Anästhesie werden neuromuskuläre Blocker verwendet, um eine Entspannung des Skelettmuskels während der Operation und während der Intubation der Trachea zu bewirken. Neuromuskuläre Blockierungsmittel werden praktisch auf jedem Gebiet der Chirurgie verwendet.
Im allgemeinen werden zwei Arten von neuromuskulären Blockierungsmittel verwendet, nämlich nicht-depolarisierende und depolarisierende.
Die nicht-depolarisierenden Blockierungsmittel sind die langwirkenden Mittel d-Tubocurarin, Pancuronium, GaIlamin, Diallyltoxiferin, Toxiferin und die Mittel mit mittlerer Wirkungsdauer, Atracurium und Vecuronium.
Die ' depolarisierenden Mittel beinhalten Succinylcholin und Decamethoniurn. Alle herkömmlichen nicht-depolarisierenden Mittel, falls sie zur Erzeugung einer Entspannung des Skelettmuskels in der Chirurgie verwendet werden, besitzen eine lange Wirkungsdauer, d.h., 60 180 Minuten beim Menschen. Die herkömmlichen depolarisierenden Mittel, bewirken andererseits eine Muskelentspannung mit einer kürzeren Wirkungsdauer als die der
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nicht-depolarisierenden Mittel. So bewirkt z.B. Succinylcholin eine kurze Wirkungsdauer von etwa 5 bis 15 Minuten Muskelentspannung beim Menschen.
Die langwirkenden nicht-depolarisierenden Mittel haben inn erente Nebenwirkungen.
So können z.B. Gallamin und Pancuronium Tachykardie und d-Tubocurarin und Diallyltoxiferin Hypotonie verursachen. Die nicht-depolarisierenden Mittel mit mittlerer und langanhaltender Wirkungsdauer haben keinen schnellen Beginn der neuromuskulären Blockierung. Während man die nicht-depolarisierenden Mittel durch Anticholinesterasemittel neutralisieren kann, kann dies die Gabe einer zweiten Droge erforderlich machen, die selbst eigene Nebenwirkungen, wie z.B. Bradykardie, Magenkrämpfe und Bronchorrhö aufweist. Um die eben genannten Nebenwirkungen der Anticholinesterasemittel zu vermeiden, kann ebenso eine dritte Droge, ein anticholinergisches Mittel, wie z.B. Atropin, gegeben werden.
Das einzige Mittel mit kurzer Wirkungsdauer, das zur Zeit zur therapeutischen Verwendung erhältlich ist, ist das depolarisierende Mittel Succinylcholin. Die depolarisierenden Mittel, nach Wissen der Anmelderin, haben keine pharmakologisehen Antagonisten und ihre Wirkung kann deshalb in Patienten, die in Schwierigkeiten kommen oder falls eine rasche Erholung gewünscht ist, nicht neutralisiert werden. Obwohl in den meisten Fällen keine Notwendigkeit besteht, die Wirkungen der polarisierenden Mittel zu neutralisieren, sind die Wirkungen der Succinylcholins in bestimmten Patienten sehr verlängert, aufgrund eines abnormalen Metabolismus des Mittels im Patienten.
Die depolarisierenden Mittel bewirken zunächst gemäß ihrer Wirkungsweise eine Kontraktion des Skelettmuskels und eine Stimulation der glatten Muskulatur wobei die folgenden Nebenwirkungen unter bestimmten Umständen hervorgerufen werden können: Erhöhter Innenaugendruck, Spannungen im Magen, Herzarrhythmien, Kaliumverlust und Muskel schmerz.
Diese durch die depolarisierenden Mittel hervorgerufenen Nebenwirkungen werden durch die nicht-depolarisierenden Mittel nicht hervorgerufen. Daher ist es naheliegend und wird seit 25 Jahren von den Ärzten erkannt, daß ein neuromuskuläres Blockierungsmittel ,. das die kurze Wirkungsdauer der depolarisierenden Mittel mit den relativ geringen Nebenwirkungen und der pharmakologisehen Umkehrbarkeit der nicht-depolarisierenden Mittel kombinieren würde, von-Vorteil wäre.
Es ist daher das Ziel und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindung zu schaffen, die die eben genannten besseren pharmakologischen Eigenschaften ohne die gleichzeitig auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindung der Formel (1) starke neuromuskuläre Blockierungsmittel mit relativ kurzer Wirkungsdauer, d.h., etwa 10 Minuten in Affen, darstellen. Diese Verbindung wirken auf eine nicht-depolarisierende Weise, sind pharmakologisch reversibel und weisen einen relativ raschen Wirkungsbeginn auf, ein Merkmal, das von großer Wichtigkeit bei
Not falloperationen darstellt. .
Entsprechend der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungfinder Formel (1) zur Verfügung gestellt:
CH3(
(D
In der X ein Anion ist.
OCH, OCH,
OCH,
OCH,
Die Verbindungen der Formel (1) enthalten ein chirales Zentrum am C(I) und C(I1 ) Kohlenstoffatom der Isochinolinium Hälften und können daher entweder in der R oder in der S Konfiguration in jedem Zentrum vorliegen. Die R Konfiguration erhält" man daher unter Verwendung von (-)-5'-Methoxylaudanosin, auch als (R)-" (-)-5' -Methoxylaudanosin bezeichnet, dessen Herstellung im Abschnitt der Ausführungsbeispiele beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel (1) mit der R Konfiguration in beiden chiraleh Zentren sind im wesentlichen frei von nachteiligen Nebenwirkungen bei Dosierungen,- die in der Klinik eingesetzt werden, während die entsprechenden enantiomeren Verbindungen, wie z.B., die Verbindungen, die die S Konfiguration an beiden Zentren aufweisen, leicht nachteilige kardiovaskuläre Wirkungen auslösen, wie z.B. solche, die mit der Histaminausschüttung bei klinisch nützlichen Dosierungen verbunden sind.
Daher stellen die Verbindungen der Formel (1), in denen die Konfiguration an beiden, dem C(I) und dem C(I1I C-Atom
der R_ Konfiguration entspricht, eine bevorzugte Unterklasse dar.
Die Verbindungen der Formel (1) können auch eine alkenische Doppelbindung enthalten und können deshalb entweder in der E oder in der Z_ Konfiguration vorliegen, z. B. in der E_ Konfiguration. Außerdem können die Substituenten in jedem der quartären Stickstoffatome entweder in der R_ oder der £ Konfiguration vorliegen. Als Resultat gibt es für jedes der geometrischen Isomere (E oder Z) der vorzugsweisen Unterklasse der Verbindungen der Formel (1), in der die Konfiguration am C(I) und am C(I1 ) C-Atom die R_ Konfiguration darstellt, drei Diast er eomere, nämlich die RR~RR. RS-RjS und RR-RS Konfigurationen. Das RS-RR Diastereomere ist äquivalent dem RR~R_S_ Diastereomeren. Deshalb gibt es insgesamt sechs Diastereomere. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf diese sechs Diastereoisomeren, als einzelnes und als Mischung.
Innerhalb^ jeder Gruppe^ der Diastereomeren, sind die wirksamsten jene, die die R-S-RjS und die R_S-RR Konfiguration aufweisen und sie sind überraschenderweise wirksamer als die RR-RR Diastereomeren. Jedoch ist die ^bevorzugte Ausführungsform innerhalb des Bereiches der Formel (1), hinsichtlich der Wirksamkeit und der Herstellungskosten nicht irgendein einzelnes Diastereomeres sondern die Mischung von allen drei Diastereomeren'. In einer derartigen Mischung ist es vorzuziehen, daß die RS-RS und RR-RS Diastereomeren zusammen den größeren Anteil bilden, insbesondere größer als 70 % oder sogar 80 % oder 90 % (w/w). Tatsächlich ist es besser, daß die Mischung aus 1 bis 15 % (w/w) des RR-RR Diastereomeren, von 38 bis 50 % (w/w) des RR-RS Diastereomeren und von 40 bis 56 % (w/w) des RS-RS Diastereomeren besteht.
Da die pharmakol ogi sehe Aktivität der erf indungsgernäßen Verbindungen im Di-Kation liegt, ist die Natur des Anions X~ relativ unwichtig, obwohl es für therapeutische Zwecke für den Empfänger dieser Verbindungen pharmazeutisch akzeptabel sein soll. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Anionen sind Iodid, Mesylat , Tosylat, Bromid, Chlorid, Hydrogensulfat, Sulfat/2, Phosphat/3, Hydrogenphosphat/2, Acetat, Benzolsulphonat , Hemisuccinat, Succinat/2, Maleat, Naphtalinsulphonat und Propionat. Die pharmakol ogi sch akzeptablen Salze zusammen mit den Salzen die weniger akzeptabel sind, sind bei der Isolierung und/oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich und die nicht akzeptablen Salze sind gleichfalls verwendbar, da sie in akzeptable Salze durch bekannte Techniken, aus dem Stand der Technik, überführt werden können.
Die Verbindungen der Formel (1) werden.als· neuromuskuläre Blockierungsmittel in Verbindung. mit der Chirurgie oder bei der Intubation der Trachea als herkömmliche parent erale Verabreichung verwendet, z.B. dujrch intramuskuläre oder intravenöse Gabe als Lösung. Dementsprechend wird durch die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Erzeugung einer Muskelentspannung in einem Säugetier zur Verfügung gestellt, die aus der Applikation einer effektiven neuromuskulären Blockierun^mittelmenge der Verbindung der Formel (1) an ein Säugetier besteht. Als Alternative wird eine Verbindung der Formel (1) zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zur Verfügung gestellt, insbesondere, zur Erzeugung einer Muskelentspannung in Säugetieren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden verschiedenen Versuchsobjekten, wie z.B. Affen und Menschen und anderen Säugetie-
ren appliziert um eine neuromuskuläre Blockade zu erzielen. Die Dosis für jede Art der Versuchsobjekte ist aufgrund der Eigentümlichkeiten der entsprechenden Art unterschiedlich. Jedoch beträgt eine geeignete Menge, als intravenöse Gabe oder einer Dosis der Verbindungen der Formel (1) um Paralyse in Säugetieren zu erreichen, 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht, besser 0,025 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht. Diese Zahlen basieren auf dem Gewicht des Di-Kations, das den aktiven Bestandteil darstellt. Die Dosierung zur intramuskulären Applikation ist zwei bis viermal höher als für die intravenöe Verabreichung eingesetzt wird. Die Verbindungen dieser Erfindung sind durch Verwendung von herkömmlichen Anticholinesterasemittein, wie z.B. Neostigmin und Edrophonium neut ral i sierbar und weisen die Nebenwirkungen, die mit den herkömmlichen nicht-depolarisierenden Mitteln verbunden sind, nicht auf.
Die Verbindungen der Formel (1) sind deshalb nützlich zur Erzeugung einer kurz dauernden neuromuskulären -Blockade beim Menschen ebenso wie in anderen Säugetieren und die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung dieser Blockade beim Menschen durch intravenöse Injektion einer Dosis von 0,01 bis 0,5 mg/kg. Es sollte vo-rausgesetzt werden, daß das Profil der neuromuskulären Blockade in einem Säugetier, wie z.B. einem Esel ähnlich ist dem im Menschen, wobei die Verbindungen der Formel (1) als kurz wirkende Mittel in Affen untersucht wurden.-
Obwohl es für Verbindungen der Formel (1) möglich ist, sie wie die meisten aktiven Stoffe zu applizieren, ist es besser, sie in Form einer pharmazeutischen Zubereitung anzuwenden, insbesonders in Form einer pharma-
zeutischen Zubereitung für die parenterale Verabreichung. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung, die aus einer Verbindung der Formel (1) wie vorhin
definiert und einem pharmazeutisch akzeptablen Trägestoff besteht.
Im bevorzugten Fall, in dem die pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Gabe vorliegt, kann die Zubereitung eine wässrige oder nicht wässrige Lösung oder ein Emulsion in einer pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeit oder eine Mischung von Flüssigkeiten sein, die bakteriostatisehe Mittel, Antioxidationsmittel, Puffer, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch akzeptable Zusätze enthalten. Als Alternative können die Verbindungen als lyophi1isierte Feststoffe zur Rekonstitut ion mit Wasser (für die Injektion), Dextrose oder Salzlösungen vorliegen. Üblicherweise liegen diese Zubereitungen in Form einer Einheitsdosis, wie z.B. als Ampullen oder Wegwerfinjektionsbestecke vor oder sie liegen in Form einer Vielfachdosis, wie z.B. als Flasche, aus der die entsprechende Dosis entnommen werden kann, vor; alle diese Zubereitungen sollten steril sein. Die entsprechende Einheitsdosis zur Erreichung einer neuromuskulären Blockade für erwachsene Menschen (150 lbs oder 70 kg) beträgt 0,5 bis 30 mg, am besten 3,5 bis 15 mg.
Die Verbindungen der Erfindung können, wenn es gewünscht wird, in Verbindung mit den depolarisierenden Mitteln, wie vorhin aufgeführt, appliziert werden.
Eine geeignete pharmazeutische, parenterale Zubereitung zur Applikation an Menschen wird vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/ml der Verbindungen der Formel (1) dieser Erfin-
dung in Lösung oder ein Vielfaches davon für Mehrfachdosisflaschchen enthalten.
Eine einfache und bevorzugte Zubereitung ist eine Lösung der Verbindung der Formel (1) in Wasser oder in einer Dextroselösung, die einfach durch Lösen der Verbindung in . pyrogenfreiem Wasser oder in Wasser mit Dextrose hergestellt werden kann, mit oder ohne Konservierungsmittel und Sterilisation der Lösung oder durch Lösen der sterilen Verbindung in py rogenfrei en, .sterilen Wasser oder in einer sterilen Dextroselösung unter aseptischen Bedingungen.
Die Verbindungen der Formel (1) können auch als Infusion einer Dextroselösung oder einer Salzlösung, wie z.B. Ringer's Lösung in Form eines Tropfes appliziert werden.
Die Verbindungen können auch in anderen'Lösungsmittein (üblicherweise ein mit Wasser gemischtes Lösungsmittel} wie z.B. Alkohol, Polyethylenglycol und Dimethyl, solphox id, appliziert werden. Sie können auch intramuskulär (in JForm eines Tropfes, falls notwendig) als eine Suspension oder Lösung gegeben werden.
Die Verbindungen der Formel (1) kann man durch Kuppeln einer Verbindung der Formel 02):
OCH3
OCH3
(2)
CH3O
40 -
In der X wie vorhin definiert ist und Y Hydroxy, Chlor, Brom, Iod oder Tosyloxy sein kann, mit einer Verbindung der Formel (3):
ZOCCH0CH0CH=CHCH0CH0COz (3)
in der Z Hydroxy, Chlor, Brom oder C._. Alkylcarbonyloxy, vorzugsweise Chlor bedeutet, herstellen
Die Kupplung zwischen den Verbindungen der Formel (2) und (3) kann auf herkömmlichem Wegeerfolgen, z.B., durch Rühren einer Lösung der Verbindungen in der die Verbindung der Formel (2) im Überschuß vorliegt, in einem Lösungsmittel, wie z.B., 1,2-Dichlorethan. bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur.
Die geometrische Konfiguration der Verbindung der Formel (1), die sich aus der Kupplung zwischen den Verbindungen der Formel (2) und (3) ergibt, entspricht der geometrischen Konfiguration der Verbindung der Formel (2). Um deshalb eine Verbindung der Formel (1) zu erhalten mit, angenommen, der E-Konfiguration sollte die Verbindung der Formel (2) ebenfalls die E-Konfigurat ion aufweisen.
Die Verbindung der Formel (1), wie sie aus der Kupplung zwischen den Verbindungen der Formeln (2) und (3) erhalten wird, liegt üblicherweise in der Form einer Mischung der optischen Isomeren, in der die RS-RS und die RR~R_S Isomeren zusammen den größeren
Teil der. Mischung ausmachen^ vor . FaI Is gewünscht, kann
44 -
man ein oder mehrere Diostereomere aus der Mischung, unter Verwendung herkömmlicher Techniken, z.B. chromatographischer Techniken, abtrennen*
Die Verbindung der Formel (2) kann man durch Reaktion einer Verbindung der Formel (4):
(4)
CH3O ^S^ ^OCH3 OCH3
mit einer Verbindung der Formel (5) herstellen,
X - (CH2)3-OH (5)
in der X einem Anion entspricht· X , wie vorhin definiert ist und gegebenenfalls das Anions X
der erhaltenen Verbindung der Formel (2) in ein weiteres Anion umwandelt.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (4·) und (5) wird vorzugsweise nach herkömmlicher Technik durchgeführt, z.B. unter Rückfluß in einem LÖsungsmi tt el/ wie z.B. 2-Butanon in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat.
η -
Vorzugsweise ist X in der Verbindung der Formel (5) Jod, wobei die Verbindung in situ aus der entsprechenden Verbindung der Formel (5), in der X Chlor ist, und Natruimiodid gebildet wird.
Im bevorzugten Fall, in dem X in der Verbindung der Formel (5) Jod ist, ist das Anion X in der Verbindung der Formel (2), die man aus der Reaktion zwischen den Verbindung der Formel (4) und (5) erhält ein Iodidanion. In diesem Fall ist es vorzuziehen, daß Iodidanion der erhaltenen Verbindung der Formel (2) anschließend in ein pharmazeutisch akzeptables Anion, wie z.B. in ein Chloridanion , unter Verwendung herkömml icher „ Techniken zu überführen .
Die Verbindungen der Formeln (3), (4) und (5) sind im Handel erhältlich oder können durch Anwendung eines publizierten Verfahrens zur ihrer Herstellung/ erhalten werden'oder durch Anwendung eines analogen Verfahrens zu einem publizierten Verfahren zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (2) stellen andererseits neue Zwischenverbindungen der Anwendung in der Herstellung der Verbindungen der Formel (1) dar und sind deshalb ein Teil der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung wird anschließend unter Hinweis auf spezifische Ausführungsformen beschrieben.
Alle verwendeten Lösungsmittel und Chemikalien waren von p.a. Qualität und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Analytische HPLC, wurde, wenn nicht anders ange —
führt, auf einer Whatman Partisi 1 1Ow (25 cm χ 4,6 mm) Säule unter Verwendung einer 20 μΐ Probenschleife durchgeführt. Die verwendete mobile Phase war Methanol: E thy Iac et at :Trifluoressigsäure !Schwefelsäure: 61,1: 3 8°,
:0,3:0,l, mit einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min. Die Aufzeichnung erfolgte bei 280 nm. Obwohl die Retentionszeiten (RT) . variieren ist die Reihenfolge der Elution folgende:
Verbindungen
RT
(E)-(1R,2R)-2-[3-[(7-Carboxyheptanoy1)oxyIpropyl]-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isochinolinium
Chlorid ' " 150 see
(E)-(1R,2S)-2-[3[(7-Carboxyheptanoyl)oxy]propyl]-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isochinolinium
Chlorid . 203 see
cis-1,2,3,Ii-Tetrahydro-2-L(3-hydroxypropyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)
isochinolinium Chlorid 250 see
trans-1,2,3, 4-Tetrahydro-2-( 3-hydroxypropyl) -6,7-dimethoxy-2-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)
isochinolinium Chlorid 315 see
2,2'[(E)-4-Octendioylbis(oxytrimethylen )]bis[1R,2R-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-diraethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isochinolinium] dichlorid
'357 see
(E)-( 1R, 1 'R,2R,2'S)-2,2'-[il-Octen dioylbis(oxytri-
methylen )Tbis[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyoxy-2-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isochinolinium]
dichlorid 519 see
2,2'-[(E)-4-Octendioylbis(oxytrimethylen ) ]bis[( 1R,2S)-1f2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isochinolinium] dichlorid
751 see
Alle Diester wurden zu konstantem Gewicht, bei 0,1 rim Hg Druck und Räumtemperatur, getrocknet. Die Drehungen wurden auf einer, von flüchtigen Bestandteilen freien, Basis berechnet.
Beispiel 1: 2,2'[(E)-^-Octendiovlbis(oxvtrimethylen ) 1bis[(trans)· 1,2,3, M-tetrahydro-6,7-dimethoxv-2-methyl,-1 -(3 > U, 5-trimethoxyfaenzvDisochinolinium] dichlorid
a. Verbindung A: trans-1,2,3,H-Tetrahydro-2-(3-hydroxypropyl)-6,7-dimethoxy-2-methy1-1-(3, ^, 5-trimethoxybenzy1) isoshinolinium chlor id (trans quaternäres Chlorid )
5'-Methoxylaudanosin (4,6 g), 3-Chlorpropanol (2,2 g), Natriumiodid (3,5 g) und Natriumcarbonat (0,3 g) wurden unter Rückfluß in 2-Butanon (45 ml) für 24 h erhitzt. Die weiße Suspension wurde heiß filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Gummi wurde .mit Diethylether zermahlen um überschüssiges 3-Iodpropanol zu entfernen. Das restliche Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhält einen amorphen Feststoff, der durch HPLC als 6,3/1, trans/cis
quaternäres Iodidsalz bestimmt wurde. Das Material wurde in Wasser (45 ml) gelöst, auf 0° C gekühlt und um das ausgefällte eis Isomere zu entfernen, filtriert. Die Umwandlung zum Chloridsalz erfolgte durch Chromatographie der trans angereicherten Flüssigkeiten durch eine mit Dowe)T 1-X8 Ionenaüstauscherharz (35 g) gepackte Säule. Das Eluans wurde im Vakuum konzentriert. Die Behandlung des restlichen Öls mit Aceton ergab das Chloridsalz als einen weißen Fest stoff. Durch Aufschlemmung des Feststoffs in
trockenem N ,N-Dimethylformamid (20 ml) bei 80° C für 10 Minuten wurden die letzten Spuren des eis Isomeren entfernt. Das Material wurde in heißem Aceton aufgeschlemmt um restliches N,N-Dimethylformamid zu entfernen und ergab nach Filtration 4,8 g (84 %) des quaternären Chlorids, das durch HPLC als 100 % trans Isomeres bestimmt wurde: Fp 212-213° C.
Die Bestätigung der trans Orientierung wurde durch Röntgen-Kri stal 1 st rukturananalyse des Perchlorsalzes der Verbindung A erhalten und in J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2067 (1982), berichtet.
Berechnet für C01-H0-NOXl: C, 62,30; H, 7,53; N, 2,90; Cl, 7,36.
Gefunden: C, 62,35; H, 7,52; N, 2,91; Cl, 7,32. ·
b. Verbindung B : Cis-1,2 T 3 T4-Tetrahydro-2-(3-hvdroxvpropvl)-6,7-dimethoxy-2-methvl-1-(3,M,5-trimethoxvbenzvl·) isochinoliniumiodid (eis quaternäres Iodid )
5'-Methoxylaudanosin (47 g) und 3-Iodpropanol (45 g) wurden in Acetonitril (500 ml) für 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der erhaltene Gummi wurde mit Diethylether vermählen um überschüssiges 3-Iodpropanol zu entfernen. Lösungsmittelreste wurden im Vakuum entfernt und man erhält ein' oranges öl, daß durch HPLC als 3/1, trans/cis quaternäres Iodidsalz bestimmt wurde. Das Öl wurde in Aceton (200 ml) gelöst und bei -5° C für 18 h gekühlt.
Der Feststoff, wurde abfiltriert und für 2 h bei 50° C getrocknet, wobei man 37,1 g eines quaternären Iodidgemisches (3:1 trans:cis, mit HPLC) erhielt. Der Feststoff wurde mit Wasser (200 ml) gelöst, filtriert und ergab 10,5 g des gereinigten, eis quaternären Iodids. Rekristallisation aus Acetonitril ergab 7,7 g (11 %) eines weißen, kristallinen Feststoffes: Fp 142 bis 144° C.
Die Bestätigung der eis Orientierung wurde mittels Röntgen-Kristallstrukturanalyse der Verbindung B erhalten und im J. Chem. Soc, Ibid. berichtet.
Berechnet für C„,H„RNORI H9O: C, 50,80; H, 6,4-2; N,
Io ob b
Δ
Gefunden: C, 50,74; H, 6,51; N, 2,34.
c. Verbindung C : 2,2'[(E)-M-Octend ioylbis(oxytrimethylen )1bis f t rans 1-1,2,3,4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-2-niethvl-1 -(3,4,5-trimethoxybenzyDisouhinolinium] di chlor id
Trans-N-3-Hydroxypropy 1-5'-nßthoxylaudanosiniumchlorid (100 % trans, mittels HPLC, 5,9 g) wurden in 80 ml 1,2-Dichlorethan bei etwa 70° C gelöst. (E )-4-Octen-1,8-disäurechlorid (1,2 g) (K. Sisido, K. Sei, H. Nozaki ; 3_^ Org. Chem., 19 62, 27, 1981) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 72 h gerührt . Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und man erhält einen amorphen Feststoff, der in 1 % wässriger Natriumchloridlösung suspendiert wurde. Die Suspension wurde auf pH 8,0
AT
mit 1 % Natriumhydroxid eingestellt und mit Chloroform extrahiert (3 χ 200 ml). Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde wiederum in einer 1 %igen wässrigen Natriumchloridlösung suspendiert und das Neutralisations-Extraktionsverfahren wurde, wie vorhin, wiederholt. Die vereinigten Chloroformanteile wurden über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethanol gelöst und durch Abdampfen zum Schäumen gebracht, und weiters zu einem konstanten Gewicht im Hochvakuum (0,5 mm Hg) eingeengt. Der weiße Feststoff (2,8 g, 41 %) würde als 59 % rein, mittels HPLC, gefunden. .
Berechnet für C .-H0nN0O1 .CL0 5.1 H0O: C, 58,44; H, 7,63;
Oo oll js 14 < I
N, 2, 21; Cl, 5,95.
Gefunden: C, 58,17; H, 7,34; N, 2,35; Cl, 6-,07V*-1;
Beispiel 2: (+-)trans, trans-2,2'-(Z)-4-0ctend ioylbis(oxytrimethylen))
bis (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methvl-1-(3,4,'5^ trimethoxybenzyl) isochinol in iumdi Chlorid, Verbindung D
Trans-N-3-Hydroxypropy1-5'-methoxylaudanosinchlorid (Verbindung A, 100 % trans mit HPLC, 5,88 g) wurde in 80 ml 1,2-Dichlorethan bei 70° C suspendiert und (£)~ 4-Octen-1,8,-disäurechlorid wurde zugegeben
(A. Manzocci, F. Astori, E. Sontaniello; Synthesis, 1983, 324. Das Disäurechlorid wurde wie in Beispiel 1 hergestellt). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zum
Schäumen konzentriert und zwischen Wasser (65 ml) und Nitromethan (15 ml) aufgeteilt. Der wässrige Anteil wurde mit Diethylether gewaschen und mit Natriumchlorid (1,6 g) behandelt. Die Salzlösung wurde mit Chloroform (40 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde zu einem Gummi konzentriert und anschließend in 2,5 % wässriger Natriumchloridlösung (65 ml) gelöst. Der pH wurde auf 9,0 mit 0, IM Natriumhydroxid gebracht und die wässrige Lösung wurde mit Chloroform (40 ml·) extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit 5 % wässrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, filtriert und bis zum Rückstand unter vermindertem Druck eingedampft. Der Feststoff wurde in Ethanol (95 %) gelöst und bis zum Schäumen unter vermindertem Druck eingedampft. Der Schaum wurde zu einem konstantem Gewicht im Vakuum (0,5 mm Hg) gebracht und ergab 4,0 g (57 %) der Verbindung D (92,2 % mit HPLC ) .
Berechnet für c 58 H 80 N 2 oi4C1 2 5'8 H20: C' 57'78; H« 7'69-N, 2,33; Cl, 5,89.
Gefunden: C, 57,83; H, 7,66; N, 2,33; Cl, 5,89.
Beispiel- 3: (E)-( 1R,TR)-2,2'-C4-Qctendioylbis(oxvtriinethvlen ) Ibis-Ei ,2,3,4-tetrahvdro-6,7-dirnethoxv-2-rnethyl-1-(3,4,5-trimethoxvbenzyl)isochinolinium] dichlor id
(Verbindung G) a. Verbindung E: (R)-(-)-5'-Methoxylaudanosin
Zu (±)-5'-Methoxylaudanosin (46,4 g) in Methanol (240 ml) .wurde (-)-Dibenzoylweinsäuremonohydrat (45,2 g) zugegeben. Die Mischung wurde zum Kochen erwärmt, auf
H.
5° C für 16 h gekühlt und das (SJ-(-)-5'-Methoxy-
laudanosindibenzo y 1 t art rat sal ζ (35,6 g, -80 %) wurde filtriert und verworfen. Die Stammlaugen wurden mit konzentrierten wässrigen NaOH alkalisch gemacht und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde zwischen HO (200 ml) und Diethylether (2 χ 150 ml) aufgeteilt. Die Etherphase wurde getrocknet und zu einem Öl eingedampft (24,9 g). Zum Öl. in Methanol (128 ml ); wurde (+)-Dibenzoylweinsäuremonohydrat (26,6 g) zugegeben. Die Mischung wurde zum Kochen erwärmt und auf 5° C für 16 h abgekühlt. Die Kristalle wurden gesammelt und aus Methanol rückkristallisiert bis eine konstante spezifische Drehung von[ctj^ = +17,7° (1 % EtOH) erzielt wurde. Die Ausbeute von (R)-(+)-5'-Methoxylaudanosindibenzoyl t art rat als weiße Kristalle betrug 29,4 g (66 %). Ein Teil des Salzes (15,0 g) in Methanol (200 ml), wurde mit konzentrierter wässriger NaOH basisch gemacht. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser (220 ml) und Diethylether (2 χ 200 ml) aufgeteilt. Die vereinigten Etherschichten wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben 7,2 g (92 %) von (R)-(-)-5'-Methoxylaudanosin als ein öl.
b. Verbindung F: (R )-(-)-5'-Methoxylaudanosin (7,2 g) 3-Chlorpropanol (3,5 g), Natriumiodid (5,6 g) und Natriumcarbonat (0,5 g) wurden in 2-Butanon (125 ml) für 16 h unter Rückfluß erhitzt. Die weiße Suspension wurde heiß filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Gummi wurde mit heißem Ethylacetat behandelt um überschüs-
ίο
siges 3-Iodpropanol zu entfernen, in 200 ml Methanol gelöst und durch eine Säule, gepackt mit Dowex^ 1-X8 Ionenaustauscherharz (60 g, Chlorid Form) geschickt. Das Eluat wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und ergab das quaternäre Chloridsalz (8,4 g) als einen amorphen Feststoff. Das Material wurde mittels HPLC als 2,3/1 Gemisch der trans/cis Diastereomeren bestimmt.
c. Verbindung G: N-3-Hydroxypropyl-l-(R)-5'-Methoxylaudanosinchlorid (2.3/1, trans/cis mit HPLC, 2,5 g)
x· wurde in 60 ml 1,2-Dichlorethan bei etwa 70° C gelöst.
(E_)-4-Octen-l, 8-disäurechl orid (0,5 g) (K. Sisido, K. Sei, und H. Nozaki , J . Org. Chem. , 1962, _2_7, 2681) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 19 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und man erhielt einen amorphen Feststoff, der in Chloroform (25 ml) gelöst und mit 5 % wässriger Natriumchloridlösung (3 χ 35 ml) gewaschen wurde um nicht reagierte quaternäre Salze zu entfernen. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, im Vakuum eingedampft und ergab einen amorphen Feststoff. Die Säureesterverunreinigungen wurden im wesentlichen durch Waschen mit heißem 2-Butanon entfernt. Verbleibendes Lösungsmittel wurde durch Ein-
J dampfen im Vakuum entfernt und der erhaltene amorphe
Feststoff wurde in Methanol gelöst, filtriert und lydphilisiert und ergab 1,9 g von (E )-(IR , 11R )-2 , 2 ' -\\- O et endioylbi s (oxy t rime thy 1 en )J bi s /l, 2 , 4 , 3-t et rahydro-6 , 7-dime thoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzy1)isochinolinv dichlorid, Verbindung G, die mittels HPLC als 44,6 % RS_-RS (trans-trans) Diester, 42,4 % RR-RS (cis-trans) Diester, 7,5 % RR-RR (cis-cis) Diester, 4,0 % RS (trans) Säureester und 1,5 % RR (eis) Säureester be —
stimmt wurde.ld = -62,7° (1,9 % in
Berechnet für C ..,H0nN0O1 .» 2CL · 4H0O : C , 59,44; H, 7,57;
Oo ö U 4 14 Z
N, 2,39; Cl, 6,05.
Gefunden: C, 59,36; H, 7,60; N, 2,36; Cl, 5,99.
Beispiel 4: Chromatograph!sehe Trennung der einzelnen Komponenten der Verbindung G
a. Ein Waters HPLC/System 500A (Waters Associates, Milford, MA 01757) ausgestattet mit zwei Si 1icagelkartuschen, in Tandemstellung, wurde für diese Trennung verwendet. Die Säulen wurden in der mobilen Phase voräquilibriert (Ethanol/Methanol/Tetramethylammoniumchlorid:600/400/1) und das Diestergemisch (Verbindung G, 5g) in Ethanol (25 ml) wurde auf die Säule aufgebracht. Das System wurde mit 13,2 1 der mobilen Phase, die in 66 Fraktionen (200 ml) gesammelt wurde, eluiert. Die Fraktionen wurden mittels der analytischen HPLC analysiert und wie folgt vereinigt:
b . Verbindung H:
(E)-(IR, TR,2R>2'R)-2,2'-[4-Octendioylbis(oxytrimethyl
en )]bis[1,2,3,^-tetrahvdro-6,7-dirnethoxv-2-methyl-1--(3,M,5-trimethoxybenzvlHsochinoliniumi di chlor id
Die Fraktionen 26-30 wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (200 ml) behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 % wässrigem Natriumchlorid gewaschen und zu einem Öl, unter verminderten Druck, eingeengt. Das Öl wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und zu ,
0 β . .
OO ·
einem Schaum eingedampft (0,4 ζ)'{^}^- -33,6° (1,5 % in H2O); 1H NMR (CDCl3) aus TMS: i 6,64 (s, H5; 2H), 6,27 ( s , H 2 ' und 6 ' , 4H ) , 5 , 7 5 ( s , H 8 , 2Η ) .
Berechnet für c 58 H 80 N 2 Oi4C12' 3,7 H3O, 0,9 C2H5OH, 0,3(CH-) .N+Cl": C, 59,02; H, 7,88; N, 2,62; Cl, 6,61
Gefunden: C, 59,03; H, 7,83; N, 2,60;, Cl, 6,57
Verbindung H (10 mg) in 1 % wässriger Phosphorsäure (10 ml) wurde für 18 h bei 60 bis 70° C erhitzt und mittels HPLC analysiert. Das eis quaternäre Salz wurde unter Ausschluß des trans quaternären Salzes erhalten. Dies wurde durch Co-Injektionen mit der Verbindung A und mit der Verbindung B bestätigt.
(E)-(1R,1lR,2R(2lS)-2,2t-[4-Octend'ioylbis(oxytrimethylen )]bis [1,213^-tetrahvdro-6,7-dimethvoxy-2-methyl-1-(3,^,5-trimethoxybenzypiscchinoliniuro] dichlorid
Die Fraktionen 34—4 6 wurden vereinigt und das Produkt in einer analogen Weise zur Verbindung H, isoliert. Man erhielt daraus 2,0 g eines weißen Schaums: = -54,.0°
(1,5 % in H9O); 1H NMR (CDCI-) aus^TMS: 6,64 (s,H5,2EP), 6,4 2 und 6,2 5 (2s, H2' und 6',4H), 5,75 (s, H8, 2H). .
Berechnet für c 58 H 80 o l4 cl 2' 1^5 H20' 1>3 C2H5OH: C' 61> 28; H, 7,76; N, 2,36; , Cl , 6,01.
Gefunden: C, 61,32; H, 7,71; N, 2,36; Cl, 5,97
Verbindung I (10 mg) in 1 % wässriger Phosphorsäure . u (10 ml) wurde bei 60 bis 70° C für 18 h erhitzt und mittels HPLC analysiert..Gl eiche Mengen des eis und des _t_ran_s quaternär en s Salzes wurden gefunden. Dies wurde durch Co-Inj ekt ionen mit der Verbindung A und mit der Verbindung B bestätigt.
(E)-(IR,1'R,2S>2tS)-2t2'-[A-Octend ioylbis(oxytrimethyl en
trimethoxybenzyDisoGhinoliniumi dichlorid
:
Die Fraktionen 56-66 wurden vereinigt und das Produkt in einer, zur Verbindung H analcgen Weise isoliert.Man erhielt 0,9 g eines eierschalenweißen Schaums '(f^J D --76,7° 1,5 % in H3O ; 1H NMR (CDCl3) aus TMS: 6,64
(s, H5, 2H), 6,42 (s, H21 und 6', 4H), 5,7 6 (s, H8, 2H). Berechnet für C58H80N2O14Cl2, 3,3 H3O, 1,7 C2H5OH, 0,4 (CHg)4NCl: C, 59,02; H, 7,99; N, 2,63; Cl, 6,63
) Gefunden: C, 59,02; H, 7,99; N; 2,62; Cl, 6,64.
Verbindung J (10 mg) in 1 % wässriger Phosphorsäure (10 ml) wurde bei 60 bis 70° C für 18 h erhitzt und mittels HPLC analysiert. Das trans quaternäre Salz wurde beobachtet zum Ausschluß des eis quaternären Salzes. Dies wurde durch Co-Injektion mit der Verbindung A und mit der Verbindung B bestätigt.
Die hier durchgeführten Tests wurden von J. J. Savarese (Anesthesia und Analgesia, Vol. 52, Nr. 6, Nov.-Dez., (1973), beschrieben. Katzen wurden mit Alpha-Chloral öse (80 mg/kg) und Pentobarbital (10 mg/kg) i.p. anästhesiert. Affen erhielten Thiopental (35-40 mg/kg') i .m. gefolgt von Halothan (0,5 bis 10 % durch Inspiration), und Stickstoffoxid (60 %) und Sauerstoff (40 %) in einem nicht beatmenden System. Bei allen Tieren wurde die Trachea intubiert und die Ventilation bei 12-15 ml/kg, 18 bis 24 Atmungen pro Minute, kontrolliert. Tiere, die kein Inhalationsanästhetikum erhiel—
ten, wurden mit Raumluft ventiliert. Die linke Oberschenkelvene und Arterie wurden mit ^iner Kanüle zur Applikation der Droge bzw. zur Aufzeichnung des arteriellen Drucks versehen. Kurzwellige Stimuli wurden bei supramaximaler Spannung an den Peronealnerv bei 0,15 Hz appliziert und die hervorgerufenen Zuckungen des Musculus ibialis anterior aufgezeichnet. Muskel und Tiertemperatur wurden zwischen 35° und 38° C gehalten. Alle Aufzeichnungen erfolgten mit einem Grass Polygraph Rekorder. Die Ergebnisse aus diesen Versuchen sind in Tabelle I und in Tabelle II gezeigt.
Direkter Vergleich der Verbindung G (Mischung der Diastereomeren) und der Verbindung 1(RS-RS Diastereomere von G) in Katzen und im Rhesusaffen
| VERBINDUNG | . C Dosis | KATZEa | 56+12 | b Dauer | RHFRTTSAFFF.a | Dosis | %Blodden_ng | t.) | 27 | Dauer |
| (mg/kg i.v. | %Bloddenng | 78+10 | (min) | (mg/kg/" i.\ | 99 | (min) | ||||
| 3c) 0.04 ' | ,) | 79+4 | 10+2 | 0.02 | 83 | 6 | ||||
| G (Beispiel | 0.05 | 96+3 | 13+1 | 0.04 | 100 | 12 | ||||
| 4d) 0.04 | 12+2 | 0.02 | 11 | |||||||
| I (Beispiel | 0.05 | ,2*3 | 0.03 | 13 | ||||||
ο θ β ο > '
an = 3 für die Katze und η = 1 für den Affen.
Die Zeit von der intravenösen Injektion bis zu 95 % Erholung.
C Intravenöse Dosis, die eine 95 %ige neuromuskuläre Lähmung der Tibialis anterior Zuckung bewirkt, extrapoliert aus den Dosis-Wirkungskurven. Die ED_5 für den neuromuskuläre Blockierungsdosis wurde bestimmt, weil sie dem Ausmaß der muskulären Lähmung entspricht, die erforderlich ist um eine rasche und einfache Intubation durchzuführen, wenn die neuromuskulären Blockierungsmittel therapeutisch verwendet werden.
ED0,. Werte in Katzen^ (intravenös)
ED^c mg/kg
| Verbindung | Anzahl |
| C | 15 |
| D | 10 |
| G | 12 |
| ·., H | 5 |
| I | 12 |
| J | 15 |
0,093 + 0,005 0,086 + 0,010 , 0,057 + 0,005
> 0,40
0,054 + 0,004 0,054 + 0,005
Die Zeit von der intravenösen Injektion bis zu 95 %iger Erholung.
Tabelle I zeigt, daß in der Katze und im Rhesusaffen die Verbindung G und die Verbindung I die gleichen
neuromuskulären Blockierungsprofile aufweisen, mit Ausnahme, daß in beiden Spezies die Verbindung I mindestens 20 bis 25 % wirksamer ist als die Verbindung G.
Die Tabelle II zeigt die erforderliche Dosis um eine 95 %ige neuromuskuläre Blockade (ED0-) in den Tieren der
Versuchsgruppe für die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) zu erzeugen.
Beispiel B: Toxizität
Drei Gruppen von vier Beaglehunden wurden zweimal wöchentlich, über drei Wochen, mit einer Trägersubstanz enthaltend die Verbindung G mit dem fünfachen des ED1n-Wertes oder mit dem 15-fachen des ED._„ Wertes verabreicht .Jeder Behandlungsabschnitt bestand aus einer anfänglichen Bolusinjektion, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion über zwei Stunden. Alle Hunde wurden mit Pentobarbital anästhesiert und während der Behandlungen künstlich beatmet. Alle Hunde überlebten und es wurden keine nachteiligen Wirkungen beobachtet.
Injektion für 5 ml
Verbindung G 11,0 mg
HCl q.s. pH 4,8
Wasser (für Injektion) q.s. 5 ml
Der aktive Bestandteil, d.h., die Verbindung G1 wird in 4,8 ml Wasser (für dielnj ekt ion), gelöst, wässrige HCl wird zugegeben um den entsprechenden pH Wert zu erhalten und weiteres Wasser wird zugegeben um ein Gesamtvolumen von 5 ml zu erhalten. Die erhaltene Lö sung wird durch eine 2,2 μπι Membran filtriert und in Fläschc'hen oder Ampullen unter sterilen Bedingungen eiigefüllt Vorzugsweise wird die Zubereitung unter
Kühlung. (5 bis 10° C) bis zur Verwendung gelagert. Wahlweise kann man ein Konservierungsmittel um die Haltbarkeitsdauer zu vergrößern, zugeben.
Claims (9)
- Erf indungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1):,CCH.O 9 CH,OCH.,2 XOCH,CCH,( 1)in der X ein Anion darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (2):,OCH3Y(CHj)3QCH 3(2)CH3OOCH3in der X gleich ist wie vorhin definiert und Y Hydroxy, Chlor, Brom, Iod oder Tosyloxy sein kann, mit einer Verbindung der Formel (3) kuppeltZOCCH=CHCHin der Z Hydroxy, Chlor, Brom oder C.' Alkyl carbonyl oxy ist .
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konfiguration der Verbindung 1 an beiden C-Atomen, dem C(I) Atom und dem C(I' ) die ^-Konfiguration darst eilt.
- 3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen, die an die alkenische Doppelbindung gebunden sind in der ![-Konfiguration gebunden sind.
- 4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung das R£-RS oder das RR-FiS Diastereoisomere ist .
- 5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zentrale Doppelbindung der Verbindung 1 in der (E) oder in der (Z)- Konfiguration _vorl iegt .
- 6. Verfahren nach . Punkt -. 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das RS--RjS Diast ereomere handelt.
- 7. Verfahren nach Punkt . 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das RiS-ER Diast ereomere handelt.
- 8. Verfahren nach Punkt 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.
- 9. Verfahren nach Punkt if dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 1 ausgewählt wird aus:(E)-(1R,2R)-2-[3-[(7-Carboxyheptanoyl)oxy]propyl]-2-methyl-1-(3,U,5-trimethoxybenzyl)isochinoliriium
Chlorid ,3d(E)-(IR. TR.2R.2'S)-2,2'-til-0cceiid ioylbisfoxytrimechylen )]bis[1,2.3,ü-tecrahydro-6,7-dimethyoxy-2-dichlorid ,2,2'-[(E)-«-0ctendioylbis(oxytriniethylen ) ]bis( ( TR.2S)· 1,2,3,'4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-i-(3,i],5-trirnethoxybenzyDisochinoliniumj dichlcrid .
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20050718 |