CH641757A5 - O-Alkylated hydroxylamines and process for the preparation thereof - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich demgegenüber auf neue mehrfunktionelle O-Alkylhydroxylamine, erhältlich durch Verknüpfung der pharmakophoren, in 3-Stellung funktionell substituierten 2-Hydroxypropylgruppierung mit dem Sauerstoffatom des Hydroxylamin-Moleküls.
Es wurde nämlich gefunden, dass die Umsetzung von N-geschützten Hydroxylaminen mit in 3-Stellung substituierten 1,2-Epoxypropylverbindungen einen überraschend einfachen präparativen Zugang zu den trifunktionellen Hydroxylaminen der allgemeinen Formel H2N-0-CH2-CH(0H)-CH2-X (i), worin
R2
X-OR1,-SR1 oder -n' .. ,
V
R1
50 a) Wasserstoff,
b) im Rest OR1 eine Aminogruppe,
c) Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder d) einen ein- oder zweikernigen Arylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis
55 zu 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Nitro-oder Cyangruppen substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und a) Wasserstoff,
b) Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 «0 C-Atomen, die gegebenenfalls mit Hydroxyl oder Alk-
oxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind,
c) Aralkyl oder Diarylalkyl, deren Alkylteil bis zu 4 C-Ato-me aufweist und gegebenenfalls mit Hydroxyl und deren ein- oder zweikernige Arylreste gegebenenfalls mit Alk-
65 oxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen substituiert sind,
d) ein- oder zweikerniges Aryl, das gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder Halogen substituiert ist,
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4
e) Hydroxyl, wenn der andere Rest Wasserstoff ist, oder beide zusammen mit dem Stickstoff,
f) einen 5 bis 7gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist und dessen C-C-Folge gegebenenfalls durch ein weiteres He-teroatom in Form von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen ist, wobei letzterer anstelle des Wasserstoffs auch Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Aralkyl oder Diarylalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil, wobei die ein- oder zweikernigen Arylreste mit Halogen substituiert sein können, oder ein- oder zweikerniges Aryl, das gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Ato-men, Halogen oder Hydroxyl substituiert ist, oder eine 3-Aminooxy-2-hydroxypropylgruppe als Substituenten tragen kann, oder g) einen 5gliedrigen, gegebenenfalls mit einem Benzol- oder Uracilring anellierten heteroaromatischen Ring, der bis zu 4 Stickstoffatome enthalten kann,
bedeuten, und ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit solchen organischen oder anorganischen Säuren, die die Herstellung nichttoxischer Salze erlauben, eröffnet.
In den vorstehendenDefinitionen können die Alkylreste R1, R2 und R3 jeweils geradkettig oder verzweigt sein. Die Reste R2 und R3 können ebenso wie die Arylreste R1, R2 und R3 sowie der Phenylsubstituent am zweiten N-Atom im gesättigten Ring —N-R2, R3 gemäss Bedeutung f) jeweils ein- oder mehrfach, z. B. bis zu dreifach, substituiert sein. Bei den Bedeutungen b) und c) ist das Hydroxyl zweckmässig vom Stickstoff durch wenigstens 2 C-Atome getrennt. Unter einem zweikernigen Arylrest wird das Naphthalin-Ringsystem verstanden.
Alle vorgenannten Halogenalkylreste weisen vorzugsweise 1 bis 2 C-Atome auf. Die neuen Hydroxylamine der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. In Abhängigkeit von der Konstitution des Substituenten X zeigen sie insbesondere blutdrucksenkende, aber auch bronchospasmolytische, antikonvulsive, analgetische, antiphlogistische, choleretische, harnsäuresenkende, anthelminthische und antimykotische Wirkung. Gleichzeitig stellen sie wichtige Ausgangsstoffe für die Synthese weiterer wertvoller Arzneimittel dar, z. B. für .die Herstellung von substituierten 0-(2-Hydroxypropyl)-al-doximen durch Umsetzung von 2-Formyl-5-nitroimidazolen oder l-Formyl-5-nitrofuran, wie sie in der deutschen Offenlegungsschrift 2 651 084 beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind O-alkylierte Hydroxylamine und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die Hydroxylamine sind mit den Merkmalen des Patentanspruches 1 und das Verfahren mit den Merkmalen der Patentansprüche 3 oder 5 definiert. Dies kann z. B. in der Weise erfolgen, dass man
A. ein Hydroxylamin-Derivat (Hydroximsäureester) der allgemeinen Formel c=n *- oh (ii)
R 0
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-CH2-R6 (III)
oder
B. ein O-alkyliertes Hydroxylamin-Derivat der Formel
" ^>e = N-0-CHo-Y ( IV) R50 2-
mit nucleophilen Verbindungen der Formel
HR6 (V)
zu den gemeinsamen Zwischenprodukten der Formel r.
"^C=N-0-CHo-ClI-CHo-R
r5o ? f ,2
"Oll (VI)
umsetzt, aus diesen die Schutzgruppe =
R^Ò
als R4-C00R5 hydrolytisch abspaltet und die Produkte der Formel (I) entweder in Form der freien Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, wobei in den obigen Formeln
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder gegebenenfalls mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder Halogen substituiertes höchstens zweikerniges Aryl,
Rs geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen,
16 die oben für X angegebenen Bedeutungen hat oder für -C-H=C ^ steht,
Y die Gruppen C H,, - CH-oder Z-CH„-CH~ und nS / 2 1
XCT OH
Z Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung bedeuten.
Die Synthese der Verbindung gemäss Formel (I), in der X die Gruppe-0-NH2 darstellt, führt über das beiderseitig geschützte Zwischenprodukt der Formel u A
R C = îî-0-CII -CH-CH -0-H=C"" B 5 / 2 i 2 \ 5
r o OH o ir
(VII)
da man in diesem speziellen Fall als Ausgangssfoffe (III) bzw. (V) N-geschützte Hydroxylamin-Derivate mit der Gruppe
-0-N=CR4 1 5
für X einsetzen muss.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind Alkyl-ester mit 1 bis 4, vorzugsweise I oder 2 C-Atomen in der Alkoxygruppe, wie der Benzhydroximsäuremethylester und insbesondere der Acethydroximsäureäthylester, die sich nach literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Imidoestern und: Hydroxylamin leicht herstellen lassen [siehe z. B. J. Houben und E. Schmidt, Ber. dt. Chem. Ges. 46, 3619(1913)].
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Als Ausgangsverbindungen der Formel
Y-CH2-R« (III)
kommen vorzugsweise 2,3-Epoxypropyl-Derivate in Frage, die grösstenteils literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren, z.B. aus Epihalogenhydrinen, insbesondere Epichlorhydrin, und den nucleophilen Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart basischer Mittel leicht herstellbar sind. Die ebenfalls als Ausgangsverbindungen geeigneten 2-Propanole Z—CH2-CH(OH)-CH2-X lassen sich prinzipiell auf demselben Wege, jedoch unter Ausschluss basischer Kondensationsmittel, aus Epoxyden wie Epichlorhydrin, Epibromhydrin und 2,3-Epoxypropylbenzolsulfonat, -to-luolsulfonat, -4-brombenzolsulfonat oder -methansulfonat herstellen.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfin-dungsgemässen Verbindungen (I) besteht jedoch in der Umsetzung in der deutschen Offenlegungsschrift 2 651 085 beschriebenen 0-(2,3-Epoxypropyl)-hydroximsäureester der Formel (IV) mit Alkoholen, Thiolen (Mercaptanen), Phenolen, Thiophenolen, Aminen oder 5-gliedrigen, aromatischen StickstofF-Heterocyclen der Formel (V) gemäss Verfahrensvariante B. Besonders bewährt haben sich hierbei unter anderem die 0-(2,3-Epoxypropyl)-benzhydroximsäurealkyl-ester oder -acethydroximsäurealkylester mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atomen in der Alkoxygruppe, z. B. der O-(2,3-Epoxypropyl)-benzhydroximsäuremethylester und vor allem der 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureäthylester.
Unter den einsetzbaren Aminen entsprechend Formel (V) kommen als gesättigte cyclische Verbindungen unsub-stituierte oder solche Verbindungen in Betracht, die bis zu 4 Alkylreste tragen, vorzugsweise Pyrrolidin, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin, Piperidin, 2,6-Dimethylpiperidin, 2,2,6,6-Te-tramethylpiperidin, Hexamethylenimin oder Verbindungen, die noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten, das zweckmässig durch wenigstens zwei C-
R2
Atome vom Stickstoffatom der Gruppe -N -
N R^
getrennt ist, wie Morpholin, Thiamorpholin, Tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxyd, Piperazin und Homopiperazin, wobei das zweite Stickstoffatom des Rings, z. B. des Piperazin-rings in 4-Stellung, anstelle von Wasserstoff z.B. auch die in den Beispielen 47 bis 62 aufgeführten Substituenten tragen kann.
Geeignete 5gliedrige, aromatische, gegebenenfalls anel-lierte Stickstoff-Heterocyclen stellen das Pyrrol, Indol, Pyra-zol, Indazol, Imidazol, Benzimidazol, Triazol, Benztriazol, Tetrazol, Carbazol und Xanthine, wie Theophyllin, dar.
Die Alkylierungsreaktionen nach Verfahrensvarianten A und B werden zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lö-sungs- oder Verteilungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 200 °C, vorzugsweise zwischen 50 C und der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels, entweder in Gegenwart basischer Mittel, z.B. Alkali- oder Erdalkalihy-droxide, -carbonate, -hydride und -alkoholate oder organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin und Chinolin, oder aber unter Einsatz der aus den Hydroximsäureestern gemäss Formel (II) bzw. den Alkoholen, Thiolen, Phenolen, Thiophenolen und Stickstoff-Heteroaromaten entsprechend der Formel (V) gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalisalze durchgeführt, wobei die Reaktionszeiten von 1 Stunde bis zu einigen Tagen betragen können.
Als gegenüber den Reaktionspartnern inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise wasserfreie Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Iso-butanol, Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahy-drofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylform-amid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrame-thylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, Dime-thylsulfoxid oder Acetonitril, und ausserdem auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln in Frage.
Sowohl bei der Umsetzung der Hydroxylaminderivate (II) mit Epoxyden der Formel (III) gemäss Verfahrensvariante A als auch bei der Addition von Thiolen, Phenolen, Thiophenolen und Stickstoff-Heteroaromaten der Formel (V) an die Oxirane (IV) entsprechend Verfahrensweise B bewährt sich das Arbeiten in Dimethylformamid unter Zusatz von Triäthylamin als Katalysator bei Temperaturen zwischen 50 und 100 °C besonders gut, wobei die Reaktionspartner in äquimolaren Mengen oder mit einem leichten Überschuss des Alkylierungsmittels angewendet werden.
Demgegenüber erfolgt die Alkylierung A von (II) mit den 2-Propanolen der Formel (III) vorteilhaft unter Einsatz der Alkali- oder Erdalkalihydroximate in alkoholischer Lösung bei Siedetemperatur.
Die Aminolyse der Oxirane (IV) mit Aminen der Formel (V) gemäss Verfahrensweise B wird vorzugsweise durch 1-bis 5stündiges Kochen in höher als Methanol siedenden Alkoholen wie n-Propanol (Kp. 97 °C) oder Isopropanol (Kp. 82 °C) ohne Zusatz einer weiteren Base durchgeführt, wobei sich speziell im Falle primärer Amine ein Einsatz im Überschuss bis zur 4fachen stöchiometrischen Menge empfiehlt.
Im allgemeinen ist eine Isolierung der reinen Zwischenverbindungen der Formeln (VI) und (VII), die nach den Verfahrensvarianten A oder B erhalten werden, für die anschliessende hydrolytische Eliminierung der jeweiligen Schutzgruppe nicht erforderlich. Sie kann aber gewünsch-tenfalls durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck oder in vereinzelten Fällen auch durch Kristallisation erfolgen. Die so isolierten und analytisch charakterisierten Zwischenprodukte (VI) sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Die hydrolytische Spaltung wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen in wässriger, wässrig-alkoholischer oder wässrig-ätherischer Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 120 °C, vornehmlich von 60 bis 110 °C, durchgeführt, wobei die Reaktionszeit in der Regel zwischen wenigen Minuten und einigen Stunden beträgt. Besonders geeignet sind verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure. Dabei bieten die O-alkylierten Hydroximsäureester der Formel (VI) den Vorteil, dass sich ihre Schutzgruppe als Carbonsäureester R4-COOR5 unter besonders milden Reaktionsbedingungen schnell, schonend und quantitativ abspalten lässt.
Die Isolierung der neuen Verfahrensprodukte kann entweder in Form der stabilen freien Basen oder vorzugsweise als nichttoxische Säureadditionssalze erfolgen. Hierfür geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Bromwasserstoffsäure und insbesondere Salzsäure, ferner Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Glukon-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Benzolsulfon- und Cyclohexylamidosulfon-säure.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel (I) verfügen aufgrund der Propanolr(2)-Struktur über ein Chi-ralitätszentrum und können somit in der optisch aktiven D-oder L-Form vorliegen. Die Erfindung betrifft daher sowohl die enantiomeren Verbindungen als auch deren racemische Gemische.
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Zur Darstellung der reinen Antipoden kann man entweder bei den Umsetzungen gemäss Verfahrensweisen A und B von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel (III) bzw. (IV) ausgehen oder aber die nach einer der beiden Verfahrensvarianten erhaltenen Racemate mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze einer optisch aktiven Säure, in die Enantiomeren aufspalten.
Die neuen Hydroxylamine der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung hypertoner Zustände, Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, als Wirkstoff enthalten. Die Präparate können oral und parenteral appliziert werden. Geeignete feste oder flüssige galeni-sche Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägermittel seien z.B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyäthylenglykcle und Lösungsmittel genannt.
Eine besondere Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen entsprechend Formel (I) sowie deren Salze liegt in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, wie beispielsweise Diuretika, Saluretika, a- und insbesondere ß-Sympatholytika, Tranquillantien, gefasserweitern-den Mitteln und anderen Antihypertensiva.
Pharmakologische Prüfung
Die Blutdruckwirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen (I) wurde tierexperimentell an normotonen Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts in Natrium-Pentobar-bital-Narkose (35-40 mg/kg i.p.) nachgewiesen.
Während des Versuchs lagen die Tiere auf einem auf 37 °C beheizten Operationstisch und atmeten spontan durch s einen Trachealtubus. Zur Aufhebung der Blutgerinnung erhielten sie 2 mg/kg Heparin i.v.
Die Applikation der Testsubstanzen erfolgte a) intravenös (i.v) in wässriger Lösung über einen Polyvinylchlorid-Katheter in die Vena femoralis. Die Applika-
io tionszeit betrug immer 30 sec,
b) intraduodenal (i.d.) in Form von Carboxymethylcellulo-se-Suspensionen über einen Polyvinylchlorid-Katheter in das Duodenum.
Gemessen wurden folgende kardiovaskuläre Grössen: 15 1. p = mittlerer arterieller Blutdruck in mm Hg über einen Polyvinylchlorid-Katheter und einen elektronischen Druck-Aufnehmer der Fa. Statham,
2. Herzfrequenz [min ~I] mittels eines EKG (Elektrokardiogramms) (II. Extremitätenableitung) durch Auszählen
20 der R-Zacken,
3. dp/dtmax [mm Hg-sec~mit Hilfe eines Differenzierers. Die wichtigsten Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 1
zusammengefasst.
Als Vergleichspräparat diente das auf dem Markt befind-25 liehe Antihypertensivum Prazosin [l-(4-Amino-6,7-dimeth-oxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazinhydrochlorid], dessen Blutdrucksenkung von einer unerwünschten Tachykardie begleitet ist. Demgegenüber zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen eine Bradykardie 30 und entlasten damit das Herz. Die pressorische Reaktion auf exogen zugeführte Katecholamine wird von ihnen nur massig gehemmt, während das Vergleichspräparat eine vollständige Blockade der a-Rezeptoren hervorruft, die sich in einer Umkehr der Adrenalin-Reaktion ausdrückt. 35 In Übereinstimmung hiermit zeigen die Verbindungen der Formel (I) an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens keine, Prazosin hingegen eine dem Phontol-amin vergleichbare, starke a-sympathikolytische Wirkung.
Tabelle 1 Blutdrucksenkende Wirkung
Verbindung Dosis Applikations- *n maximale Senkung des Zeitspanne bis zum aus in art mittleren arteriellen Erreichen des Aus
Beispiel mg/kg Blutdrucks in % gangswertes in Min.
2
30
i.d.
2
-27
63
50
2
-32
52
10
3
i.v.
3
-11
8
6
3
-16
14
20
i.d.
4
-19
37
30
2
-24
>100
50
6
-37
> 55
12
20
i.d.
2
-18
66
50
2
-43
118
13
3
i.v.
2
-14
9
6
2
-19
16
20
i.d.
2
-18
70
50
2
-33
> 45
15
3
i.v.
2
-28
7
6
2
-33
2fr
20
i.d.
2
-25
36
50
2
-34
68
19
3
i.v.
2
-15
5
6
2
-20
16
10
i.d.
1-
-31
>110
20
I
-37
>120
7
Tabelle 1 (Fortsetzung)
641 757
Verbindung Dosis Applikations- *n maximale Senkung des Zeitspanne bis zum aus in art mittleren arteriellen Erreichen des Aus
Beispiel mg/kg Blutdrucks in % gangswertes in Min.
19
30
1
-50
85
50
2
-48
>100
39
6
i.v.
2
-30
33
50
6
i.v.
2
-52
40
53
3
i.v.
2
-40
55
6
2
-45
> 45
20
i.d.
2
-38
170
50
2
-41
178
54
3
i.v.
3
-42
> 75
6
2
-42
> 70
56
6
i.v.
2
-48
>115
20
i.d.
2
-45
>220
58
3
i.v.
1
-47
65
6
1
-52
150
20
i.d.
2
-40
>200
Beispiele
Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalyse sowie anhand der IR-und 1H-NMR-Spektren bewiesen.
1 a) 0-(2,3-Dihydroxypropyl)-acethydroximsäureäthyl-ester
(siehe Formel (VIII), Tabelle 3 Gemäss Verfahrensweise A gibt man zu einer Lösung von 23 g (1 Grammatom) metallischem Natrium in 500 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 103,1 g (1 Mol) Acethydroximsäureäthylester, rührt 30 Minuten nach und tropft dann 188,8 g (1,7 Mol) 3-Chlorpropan-l,2-diol hinzu, wobei die Temperatur bis auf etwa 45 °C ansteigt. Nach dreistündigem Erhitzen unter Rückftuss lässt man erkalten, filtriert vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck des öligen Rückstandes liefert 114 g (64,5% der Theorie) der obigen Verbindung, Siedepunkt (0,1 mm Hg) 34 °C C7H15N04 (MG = 177,2).
1 b) 0-(2,3-Dihydroxypropyl)-hydroxylamin-hydro-chlorid (siehe Tabelle 2)
88,6 g (0,5 Mol) dieses Esters werden zwecks Abspaltung der Schutzgruppe in Form von Essigsäureäthylester mit 500 ml 2n Salzsäure versetzt und 15 Minuten unter Rück-fluss erhitzt. Nach dem Erkalten dampft man die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Isopropanol um, wobei 67,1 g (93,4% der Theorie) der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 87-88 °C erhalten werden. C3H10ClNO3 (MG = 143,6) Analyse:
Ber.: C 25,10 H 7,02 Cl 24,69 N 9,76% Gef.: C 25,38 H 7,20 Cl 24,78 N 9,55%
2a) 0-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyI)-acethydroximsäure-äthylester (siehe Formel (IX), Tabelle 3)
Ensprechend Verfahrensweise A löst man 51,5 g (0,5 Mol) Acethydroximsäureäthylester in 250 ml Dimethylform-amid, fügt 7 ml Triäthylamin hinzu und versetzt unter Rühren mit 82,5 g (0,55 Mol) l-Phenoxy-2,3-epoxypropan. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 50 °C gerührt, wobei man nach 24 Stunden weitere 7,5 g (0,05 Mol) des Epoxyds hinzugibt. Nach dem Abdestillieren des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man durch 25 fraktionierte Destillation des öligen Rückstandes unter vermindertem Druck 108,5 g (85,7% der Theorie) der obigen Verbindung. Siedepunkt (0,07 mm Hg) 127-129 °C; Schmelzpunkt 41-43 °C; nD20 = 1,5109, Ci3Hi9N04 (MG = 253,3)
30 Analyse:
Ber.: C 61,64 H 7,56 H 5,53%
Gef.: C 61,86 H 7,60 N 5,44%
2b) 0-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin-hy-35 drochlorid
(siehe Tabelle 2)
81,3 g (0,32 Mol) des obigen Esters werden in 320 ml 2n Salzsäure dispergiert und 15 Minuten unter kräftigem Rühren und Rückfluss erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht, 40 die nach dem Erkalten unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft wird. Durch Umkristallisieren des kristallinen Rohprodukts (70 g = 100% der Theorie) aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung erhält man 66,8 g (95% der Theorie) der obigen 45 Verbindung, die sich ab 138 °C unter Gasentwicklung zersetzt. C9H14C1N03 (MG = 219,7)
Analyse:
Ber.: C 49,21 H 6,42 Cl 16,14 N 6,38% Gef.: C 49,09 H 6,24 Cl 16,20 N 6,46%
50
3. 0-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-hydroxyl-amin-hydrochlorid (siehe Tabelle 2)
Nach Verfahrensweise B versetzt man eine Lösung von 16,3 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlorphenol und 10,1 g (0,1 Mol) Tri-55 äthylamin in 100 ml Dimethylformamid mit 15,9 g (0,1 Mol) 0-(2,3-EpoxypropyI)-acethydroximsäureäthylester und rührt das Reaktionsgemisch 40 Stunden lang bei 95-100 °C. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand einer fraktionierten Destilla-60 tion unter vermindertem Druck unterworfen, wobei man 26,2 g (81,3% der Theorie) 0-[3-(3,4-DichIorphenoxy)-2-hy-droxypropyll-acethydroximsäureäthylester vom Siedepunkt (3 mm Hg) 178-180 °C erhält. Zur Freisetzung des Hydroxylamins wird das Destillat (81,3 mMol) in 100 ml 2n 65 Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, die abgekühlte Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
641757
8
Ausbeute: 16,4 g (70% der Theorie); Schmelzpunkt: 152 °C (unter Zersetzung). CeH12Cl3NÓ3 (MG = 288,6)
Analyse:
Ber.: C 37,46 H 4,19 Cl 36,86 N 4,85%
Gef.: C 37,43 H 4,29 Cl 36,42 N 4,83%
4. 0-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin-dihy-drochlorid (siehe Tabelle 2)
Gemäss Verfahrensweise B werden 15,9 g (0,1 Mol) O-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroximsäureäthylester in 165 ml Äthanol gelöst, mit 166 ml einer mit NH3-Gas angereicherten wässrigen Ammoniaklösung (hergestellt durch Einleiten von NH3-Gas in 140 ml 25%ige Ämmoniaklösung unter Eiskühlung bis zu einem Gesamtvolumen von 166 ml) versetzt und in einem abgeschlossenen Druckgefäss 17 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Vor dem Öffnen der Apparatur kühlt man auf —30 °C herunter, lässt das Ammoniak teilweise bei Raumtemperatur entweichen und dampft den Rest zusammen mit dem Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der ölige Rückstand wird zur Eliminierung der Schutzgruppe mit 150 ml 2n Salzsäure versetzt und 15 Minuten bei Siedetemperatur gerührt. Danach lässt man erkalten, entfernt die überschüssige Säure unter vermindertem Druck und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung um.
Ausbeute: 9,2 g (51,4% der Theorie); Schmelzpunkt 155-156 °C (unter Zersetzung) C3H12C12N202 (MG =179,1)
Analyse:
Ber.: C 20,13 H 6,76 Cl 39,60 N 15,65%
Gef.: C 20,23 H 6,87 Cl 39,61 N 15,66%
Die freie Base dieser Verbindung ist unter vermindertem Druck ohne Zersetzung destillierbar: Siedepunkt (0,04 mm Hg) 100-103 °C.
5. 0-[3-(4-Morpholinyl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamin-dihydrochlorid (siehe Tabelle 2)
Gemäss Verfahrensvariante B erhitzt man eine Lösung von 79,6 g (0,5 Mol) 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethydroxim-säureäthylester und 43,6 g (0,5 Mol) Morpholin in 300 ml n-Propanol 4 Stunden unter Rückfluss, lässt erkalten, destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 750 ml 2n Salzsäure und kocht die Mischung 15 Minuten lang unter kräftigem Rühren. Danach wird unter vermindertem Druck eingedampft und das feste Rohprodukt aus Methanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert.
Ausbeute: 112,7 g (90,5% der Theorie); Schmelzpunkt 178-180 °C (unter Zersetzung), C7Hj 8C12N203 (MG = 249,1)
Analyse:
Ber.: C 33,75 H 7,28 Cl 28,46 N 11,24%
Gef.: C 33,54 H 7,46 Cl 28,34 N 11,04%
Zu derselben Verbindung gelangt man durch analoge Umsetzung äquimolarer Mengen Morpholin und 0-(2,3-
Epoxypropyl)-benzhydroximsäuremethylester mit einer Ausbeute von 98% der Theorie.
Die freie Base des Dihydrochlorids ist ebenfalls in kristalliner Form isolierbar. Sie besitzt nach dem Umristallisie-5 ren aus Diisopropyläther einen Schmelzpunkt von 80-81 °C, C7H16N203 (MG =176,2).
Analyse:
Ber.: C 47,71 H 9,15 N 15,90%
io Gef.: C 47,96 H 9,35 N 15,99%
6. 0-[3-(l-Imidazolyl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamin-
dihydrochlorid (siehe Tabelle 2)
Entsprechend Verfahrensweise B versetzt man eine Lö-15 sung von 127,4 g (0,8 Mol) 0-(2,3-Epoxypropyl)-acethy-droximsäureäthylester und 54,5 g (0,8 Mol) Imidazol in 500 ml Dimethylformamid mit 15 ml Triäthylamin und rührt das Gemisch 35 Stunden bei 80 °C. Das nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Öl wird in 20 500 ml 4 n Salzsäure gelöst und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthanol um.
25 Ausbeute: 129 g (70,1% der Theorie); Schmelzpunkt 132 °C; C6H13C12N302 (MG = 230,1)
Analyse:
Ber.: C 31,32 H 5,70 Cl 30,82 N 18,26% 30 Gef.: C 31,01 H 5,92 Cl 30,56 N 18,04%
7. 1,3-Bis-aminooxy-2-hydroxypropan-dihydrochlorid
(siehe Tabelle 2)
Zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Grammaton) Natrium in 35100 ml wasserfreiem Methanol gibt man bei Raumtemperatur 10,3 g (0,1 Mol) Acetydroximsäureäthylester, rührt 30 Minuten nach und destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck ab. Das so erhaltene Natriumsalz wird in 100 ml trockenem Dioxan suspendiert und unter kräftigem Rühren 40 tropfenweise mit 15,9 g (0,1 Mol) 0-(2,3-Epoxyproypl)-acet-hydroximsäureäthylester versetzt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in Wasser, neutralisiert die alkalische Lösung mit 2n Salz-45 säure und extrahiert das l,3-Bis-(l-äthoxy-äthyliden-aminooxy)-2-hydroxypropan der Formel (VII) (R4 = CH3 und R5 = C2H5) mit Essigsäureäthylester. Durch Eindampfen des über Natriumsulfat getrockneten Extraktes unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, so der nach Aufnahme in 100 ml 2n Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertein Druck und Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung liefert 10 g (52% der Theorie) 55 der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 155-156 °C. C3H12C12N203 (MG =195,1).
Analyse:
Ber.: C 18,47 H 6,-20 Cl 36,35 N 14,36% 60 Gef.: C 18,86 H 6,48 Cl 36,37 N 14,07%
Analog lassen sich auch die übrigen in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen nach Verfahrensvariante A und/oder B herstellen:
641757
Tabelle 2 Beispiele gemäss Formel
H2N-0-CH2-CH-CH2-X (I) OH
Beispiel X
Verfahrens- isoliert als Schmelz- oder weise Siedepunkt
(mmHg) C
OH-
0-
A A
1 HCl 1 HCl
87-88
138 (Zers.)
Cl Cl
0-
1 HCl
152 (Zers.)
H,N-
2 HCl
155-156 (Zers.)
r~x w
B
2 HCl Base
178-180 (Zers.) 80- 81
N^\
H2N-0-CH3-(CH2)3-0-
B
A/B A
2 HCl
2 HCl Base
132
155-156 97-101(0,2)
Base 1 HCl
65- 67 (Zers.) 193-194 (Zers.)
10
ci-fYo.
1 HCl
170-172
11
-Cl
1 HCl
154-155
12
Cl
7 ^
-ci
1 HCl
160
13
ii-,c^
t>0'
1 HCl
165-167
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
10
Tabelle 2 (Fortsetzung)
X
Verfahrensweise isoliert aus
Schmelz- oder
Siedepunkt
(mmHg)°C
1 HCl 119-120
ciy-fyo-
1 HCl 140-142
CH3°;rv
CHjO-V Vo-
CHyO^^
B
I HCl 176
cf,
B
1 HCl 159-160 (Zers.)
dp ü°-
1 HCl 178-179
NC~V V-O-
I HCl 167
O
1 HCl 120-121
-NH-C,H,
B
Base
Ol
'C2H5
•N
vc2H
B
Base 80 (0,3)
-N
■chn-ch0-ch0-ch_ c d d. >
CHj-CHg-CHg-CHj
B
2 HCl Öl
/CH,
-NII-CH
ch,
B
2 HCl 155-157 (Zers.)
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
11
641
Tabelle 2 (Fortsetzung)
X
Verfahrensweise isoliert aus
Schmelz- oder Siedepunkt (mm Hg)' C
chy \ 3
-nh-c-ch, I 5 cii3
B
Base 2 HCl
102(0,5) 188
•nh—
Base
Öl
-n
.ch2-ch2-oii 'ch2-ch2-oh
B
Base 145 (0,5)
-hh-ch-c chv oc2h5 j
2 HCl stark hygroskopisch
-nh-ch-ch« l *
CKj
// \
B
2 HCl 141-142 (Zers.)
^CH3 OH __ "n * l /t\
ch
I
cil ch
■o
B
2 HCl stark x I C2H5OH hygroskopisch
-kh-ch b
2 HCl 179-180 (Zers.)
-nh-ch2-ch2-^-ócii.
B
2 HCl 157-158 (Zers.)
B
B
2 HCl 185-186 (Zers.)
2 HCl 168-170 (Zers.)
Beh
35
36
37
38
39
40
41
42
43
12
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verfahrensweise isoliert aus
Schmelz- oder
Siedepunkt
(mmHg)°C
*•$
„CH:
B B
Base Base
150(0,3) Fp. 50° C
-nh
CH-
.Y \
B
2 HCl 213-214 (Zers.)
CK,
>=/ •> CH,
b
2 HCl 200 (Zers.)
OCH-,
B
2 HCl 175-176 (Zers.)
-m\~" ^
B
2 HCl 175-176 (Zers.)
CF,
B
2 HCl 179-181 (Zers.)
-O
B
2 HCl 154 (Zers.)
-O
B
2 HCl Öl o
B
Base 1 HCl
110-112(0,2) 92
CH-
~N
Base 1 HCl
101 (0,03) 110-112
13
641 757
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Beispiel X
Verfahrensweise isoliert aus
Schmelz- oder
Siedepunkt
(mmHg)°C
ch
45 -N
ch
5
B
Base 1 HCl
120(0,2) 138-140
46
ch, HjCU-2
h,c
-V
ch,
B
2 HCl Ol
47 ^n.-"gh3
B
3 HCl 187 (Zers.)
/—\
48 -n n-ch--ch,-oh.
V_/ 2 2
B
3 HCl 115
x 1 H20
49 -n ,n-ch~
w 2
r\
B
3 HCl 184-185 (Zers.)
50 -n n-ch \ /
B
Fumarat 182-183 3 HCl ab 168 Zers.
51 -N n-ch
\—/■
B
3 HCl 166-168 (Zers.)
/~\ 52 -n k
\_y
3 HCl 178-179 (Zers.)
53
ch
/™\ y
-H ÎW'
\_y cil
B
2 HCl 152-154 (Zers.)
Bei;
54
55
56
57
58
59
60
61
62
14
Tabelle 2 (Fortsetzung)
X
Verfahrensweise isoliert aus
Schmelz- oder
Siedepunkt
(mmHg)°C
w- Y=/
och,
B
3 HCl 142 (Zers.)
x 1H20
-u ntf-y/"och,
v__y
B
3 HCl 153-155 (Zers.)
oc2h5
B
1 HCl 153-154 (Zers.)
-n ^ \ /
cf,
b
2HQ 197-198
*C»%J
Cl
B
2 HCl 177-178 (Zers.)
•n
/~a b
B
3 HCl 192-194 (Zers.)
3 HCl 182-184 (Zers.)
/ \ /T~\
H-p-on oh
2 HCl 178-179 (Zers.)
•n k-cîu-ch-ch--0-nïl, \ / 2 l 2 2 oh b
4 HCl 188-190 (Zers.)
-S
-n |
\^n
B
2 HCl 108-109
15
641757
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Beispiel X
Verfahrens- isoliert aus
Schmelz- oder
Siedepunkt
(mmHg)'C
64
"ïCTT>
f
CHj
B
so,h l > nh
153-154
65
B
I HCl Cyclamat
138-140 (Zers.) 122-123
66
-NHOH
B
2 HCl ab 54 Zers.
-OH (VIII)
■»<3
-NH-C,H,
-n
C2H5
" C2%
-n
<< C4H9
"cnH9
(ix)
?H3
-nh-c-ch*
I
ch3
Tabelle 3
Näher charakterisierte Zwischenverbindungen der Formel
Schmelz- oder Siedepunkt X (mmHg) in °C 35
34(0,1)
127-129 (0,07) 41- 43
66
98(0,5)
142-145 (0,5)
105-108 (0,2)
-nii-ch-c
40 I
' ch,
-nh-ch-ch.
45
Ail oc2h5
■O
<3
-NH~^ ^
50 v \_/ ch,—
60
-nh och.
r%
CF..
Schmelz- oder Siedepunkt (mmHg) in °C
148-150 (0,05)
167-170 (0,05)
148 (0,3)
173-176 (0,08)
138-141 (0,01)
-n
•ch2-ch2-0h ch2-ch2-oh
175-180 (0,5)
-nh-
/~V
ei
175-178(0,05)
641757
16
Tabelle 3 (Fortsetzung)
X
-O
Schmelz- oder Siedepunkt X (mmHg) in °C
105 <0,5)
ci-:„
-n
J0
Schmelz- oder Siedepunkt (mmHg) in °C
138 (0,3)
-n
CA
V
ch,
130-132(0,5)
111-115(0,5)
ck, 15 H3C4_2
20 ^ ch
134-136(0,5)
/ \
~n k-ch -ch2-0h 165(0,2)
25 \ /
Claims (13)
- 641 757
- 2 TOHRumsetzt, aus diesem die SchutzgruppeR50^c=Z Halogen oder eine reaktive Sulfonsäureestergrup-pierung bedeuten.2 / O\ 2 / ^ i -/0OHZ Halogen oder eine reaktive Sulfonsäureestergrup-pierung bedeuten.2. O-alkylierte Hydroxylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2 und R3 sowie der Phenylrest am zweiten N-Atom im 5- bis 7gliedrigen Ring f) bis zu 3fach substituiert sind.2PATENTANSPRÜCHE 1. O-alkylierte Hydroxylamine der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CH2-R«(III)c ci | * c.( I ) s zum Zwischenprodukt der Formel a)b)c)d)a)b)c)d)worin X-OR1, SR1 oder R1Wasserstoff,im Rest OR1 eine Aminogruppe,Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen ein- oder zweikernigen Arylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Nitro- oder Cyangruppen substituiert ist,R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, die gegebenenfalls mit Hydroxyl oder Alk-. oxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind, Aralkyl oder Diarylalkyl, deren Alkylteil bis zu 4 C-Atomen aufweist und gegebenenfalls mit Hydroxyl und deren ein- oder zweikernige Arylreste gegebenenfalls mit Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen substituiert sind,ein- oder zweikerniges Aryl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder Halogen substituiert ist, Hydroxyl, wenn der andere Rest Wasserstoff ist, oder beide zusammen mit dem Stickstoff,einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und dessen C-C-Folge gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom in Form von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen ist, wobei letzterer anstelle des Wasserstoffatoms Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Phenylalkyl oder Di-phenylalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil, wobei die Phenyl-Ringe mit Halogen substituiert sein können, oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Hydroxyl substituiert ist, oder eine 3-Amino-oxy-2-hydroxypropylgruppe als Sub-stituenten tragen kann, oder einen Sgliedrigen, gegebenenfalls mit einem Benzol- oder Uracilring anellierten heteroaromatischen Ring bilden, der bis zu 4 Stickstoffatome enthalten kann,bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit solchen organischen oder anorganischen Säuren, die die Herstellung nichttoxischer Salze erlauben.
- 3641 757R50c=n-o-ch2-y mit nucleophilen Verbindungen der FormelHR6zum Zwischenprodukt der FormelAmit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt,(v) wobei in obigen FormelnR4 Alkyl mit i bis 6 C-Atomen oder gegebenenfalls mit s Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder Halogen substituiertes höchstens zweikerniges Aryl,R5 Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen,R6 die oben für X angegebenen Bedeutungen hat oder für(VI) ,o 4R—0-N=Csteht,Ror-r5o,c-N-0-CH2-CH-CH2-R° (iv) Y die Gruppe CH0—CH— oder Z—GH0—CH—und foh3. Verfahren zur Herstellung der O-alkylierten Hydroxylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen FormelC=N-OHg)R
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 45 dass man von Benz- oder Acethydroximsäurealkylestern ausgeht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Alkylestern mit 1 oder 2 C-Atomen in der Alkoxygruppe ausgeht.so
- 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion über ein Zwischenprodukt der Formel55 Rv. .RC=N-0-CH -CH--CHo-0-N=C S / 2 2 \ ,r o ' or60 OH (VII)führt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 65 dass Z Chlor oder Brom bedeutet.
- 8. Verfahren zur Herstellung der O-alkylierten Hydroxylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein O-alkyliertes Hydroxylamin-Derivat der Formel
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von 0-(2,3-Epoxypropyl)-benzhydroximsäureal-25 kylestern oder -acet-hydroximsäurealkylestern ausgeht.
- 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Alkylestern mit 1 oder 2 C-Atomen in der Alkoxygruppe ausgeht.10 C=N-0-CHo-CH-CH--R (IV)r ' I ^RbO ^ OHR'15umgesetzt, aus diesem die Schutzgruppe r5O^c=20 als R4-C00Rs hydrolytisch abspaltet und die Produkte der Formel (I) entweder in Form der freien Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt,wobei in obigen Formeln 25 R4 Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder gegebenenfalls mit Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder Halogen substituiertes höchstens zweikerniges Aryl,Rs Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen,R6 die oben für X angegebenen Bedeutungen hat oder30 für-0-N=C'35R'OR"steht,Y die GruppeCH„-CH- oder Z-CH^-CH- und
- 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich-als R4-COOR5 hydrolytisch abspaltet und die Produkte der 30 net, dass man die Reaktion über ein Zwischenprodukt der Formel (I) entweder in Form der freien Basen isoliert oder Formel rrs0c=n-0-ch2-ch-ch2-0-n=cIohR4or"(VII)führt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Z Chlor oder Brom bedeutet.
- 13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.Es ist eine Vielzahl von Hydroxylamin-Derivaten, zum Teil mit wertvollen biologischen Eigenschaften, bekannt. Unter anderem wurde auch über die Herstellung einiger O-(2-HydroxyaIkyl)-hydroxylamine, jedoch ohne weitere funktionelle Gruppe im Alkylrest nach der N-Hydroxyurethan-Methode [E. Testa et a!., Helv. Chim. Acta 45, 358,1381 (1962)] und dem N-Hydroxyphthalimid-Verfahren berichtet [W. Kliegel, Pharmazie 25,400, 525 (1970)].
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