DD153691A5 - Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivaten - Google Patents
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Abstract
Es werden neue Hexahydro-trans-4a, 9b-pyrido (4,3-b)indole, die ein 5-Stellung mit einer rylgruppe und in 2-Stellung mit einer Amidoalkylgruppe oder Aminoalkylgruppe substituiert sind, offenbart, die neuroleptische Akivitaet besitzen.
Description
Verfahren zur Herstellung von Hexabydro--t:rans~4a,9b-:L(H)"
pyridoindql^perivaten ^ L ,.,. t ...,.,...,,. u...^ .. ^ „„
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von" Hexahydro»trans-4a,9b~l(H)pyridoindol-Derivaten mit neuroleptischer Aktivität, die in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden können,,
Die erfolgreiche Behandlung schizophrenen Verhaltens unter Verwendung antipsychotischer Beruhigungsmittelf wie von Chlorpromazin( hat die Bemühungen angeregt, weitere neuroleptische Mittel mit verbessertem biologischem Profil zu finden« Eine solche Klasse von Verbindungen ist die der Hexahydropyrido^-jS-b^indole« Die Ring-Grundstruktur ist
und die Stereochemie in 4a~ und 9b-Stellung kann eis oder trans sein* Beispiele- für Hexahydropyridoindole, die als Tranquilizer, Meuroleptika, Ana3.geti.ka, Sedativs, Muskelrelaxantien und Hypotensiva brauchbar sind* sind gut bekannt,
Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue wirksame Pharmaka zu bereichern·
22 2 9 1 5
Herstellung neuer Hexahydro-trans-4a,9b-l(H)pyridoindol-Derivate bereitzustellen.
Es wurde gefunden, daß neue Hexahydro-trans-4a,9b-pyrido- . /~4,3~bJ7indole, in 5-Stellung mit einer Arylgruppe und in 2-Stellung mit einer Aminoalkylgruppe oder einerAmidoalkylgruppe substituiert, starke neuroleptische Aktivität entwickeln,,
Die erfindungsgemäß herzustellenden neuroleptischen Mittel sind (+)-enantiomere, ein Gemisch (+)- und (-)-enantiomerer oder (+j-racemische Hexahydro-trans-4a,9b-pyridoindol-Derivate der Formel I
'-(CH9VNHR
und deren pharmakologisch annehmbare Salze»
Die optisch reinen (-)-enantiorneren Derivate der Formel I haben erheblich geringere neuroleptische Aktivität als die entsprechenden (+)-Enantiomeren oder racemischen Gemische. Somit sind die reiner. (-)-Enantiomeren von der Erfindung ausgeschlossen, aber ihr Gemisch mit verschiedenen Mengen der (+)~Enantiomeren ist umfaßt.
Die variablen Substituenten der Formel 1 sind wie folgt'definiert:
m = 2 bis
9,
2 bi
= NHCOCH 3
sehen
~ od
= NHCOCH.
r i+j.
u«d γ=ρ.
oder (t} 2 = IfHCOCH,, ν ^"Γ racei*ischen 3' Λ ~ F und γ - π
oder (t, Phenyl,-8 J
ΐ-
2 2 2 9 15
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-non-9'-yl)-5-(pfluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b7indol der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 9, NHR = NKCOCH3, X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Benzoyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/indor der (+)-enahtiomeren oder racemischen Formel I/ worin m = 4, NHR = NHCOPh, X=F und Y=F;
.(+)- oder (-) -2-/N- (o-Methoxybenizoyl) -\ ' -amino-n-but-4 ' -y 1/-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b7indol der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 4, NHR = NHCOC6H4OCH3(O),X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Äthoxycarbonyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9a-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3,-b/indol der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m. = 4, NHR = NHCOOC2H5, X = F und Y = F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1 I-amino-h-but-4'-yl)-5-phenyl-2, 3 ,-4,4a,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H)-pyrido/4 ,3-b/indol der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 4, NHR = NHCOCH3 und X und Y beide Wasserstoff sind.
Die Erfindung umfaßt auch Arzneimittel mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Derivaten der Formel I, die als Neuroleptika verwendet werden können, sowie deren Verwendung zur Bekämpfung psychotischer Störungen eines Patienten durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines Derivats der Formel I. .
Für die nachfolgende Erörterung wird der Pyrido/4,3-b/-indol-Kern - -
dargestellt durch
'Somit werden. Derivate der Formel I durch
N-(CH0)HHR
und das Ausgangsmaterial Pyrido/*4,3-b/indol der Formel II
N»H
...II
durch
N-H
dargestellt.
—· 6 —
Die Derivate können synthetisiert werden, indem zuerst das bekannte Ausgangsmaterial Pyrido/"4, 3-b/indole der Formel II mit dem Seitenketten-Synthon der Formel IHa, wie in Schema A beschrieben, oder mit dem sauren Reagens der Formel IHb, wie in Schema B wiedergegeben, gekoppelt und dann die Seitenketten dieser Kopplungsprodukte modifiziert werden.
Für das Schema A und dessen Erläuterung sind die Substituenten X, Y und m der Formeln, wie oben definiert, und Hai ist Chlor, Brom, p-Toluolsulfonyl oder Methansulfonyl.
Schema A
Herstellung von Hexahydro-trans-pyridoindol-Derivaten der
Formel I
Reaktion
+ Hal (CH2)
- (CH0) w ,CN λ m-1
II
HIa
Nitril-Zwischenstufe
Reaktion 2
Reaktion 3a oder b
Nitr.il-Zwischenstufe
I (R = H)
I (R-H)
Die Reaktion 3a ist eine Acylierung oder SuIfonylierung. R ist eine Acyl- oder SuIfony!gruppe. Die Reaktion 3b ist eine Alkylierung, R ist eine Alkylgruppe.
Die Reaktion 1 ist die Kupplung des Seitenketten-Synthons III und des Pyridoindol-Kerns und auf dem Fachgebiet gut bekannt. Das Reaktionsprodukt ist die Nitril-Zwischenstufe (1), die zur Herstellung eines Derivats der Formel I weiter modifiziert werden muß. Die Reaktionen 2 und 3 veranschaulichen diese Umwandlung und sind ebenfalls gut bekannt.
Die Reaktion 1 erfolgt, indem bei Raum- bis Rückflußtemperatur eine etwa äquimolare Menge des Ausgangsmaterials Pyrido-· indpl der Formel II und des Seitenketten-Synthons der Formel IHa in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther (glyme) , Niederalkylketon, D!methylformimid oder Dimethylsulfoxid mit wenigstens einer äquivalenten Menge eines Neutralisierungsmittels, wie Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin umgesetzt wird und die Reaktion bis praktisch zum Ende ab- . laufen kann. Das Reaktionsprodukt, die Nitril-Zwischenstufe, " kann nach Standardtechniken, wie durch Extrahieren, Kristallisation, Chromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden, gereinigt werdenc
Die Reaktion 2 ist die Reduktion der Nitril-Zwischenstufe zu einem Derivat der Formel I, worin NHR ein primäres Amin, NH2, ist. Sie kann unter Verwendung bekannter Reagentien, wie Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran,, oder Wasserstoff über Pd/C oder einem anderen ähnlichen Katalysator in Methanol, Äthanol oder Äthylacetat, erfolgen.
Das prim.-Amin-Derivat kann in ein Derivat der Formel I überführt werden, worin R von Wasserstoff verschieden ist, indem· Reaktion 3 angewandt wird (die Reaktion 3a bzw. 3b wird nach-
2 2 2 9 15
folgend angegeben). -
Zur Herstellung eines Derivats der 'Formel I, worin Reine Acyl- oder SuIfonylgruppe ist, d.h. Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder die mono-substituierte Form von Benzoyl oder Phenylsulfonyl, wird das prim.-Amin-Derivat der Formel I nach Schotten-Baumann oder der Dicyclohexyldiamid-(DCC)-"Acylierung" acyliert oder sulfoniert. Die Schotten-Baumann- "Acylierung" kann durch Umsetzen des prim.-Amin-Derivats mit dem geeigneten Acyl- oder Sulfonylhalogenid (Cl, Br) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Niederalky!keton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit einem Neutralisationsmittel, wie Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin, erfolgen. Die DCC-"Acylierung" kann durch Umsetzen des prim.-Amin-Derivats mit der Carbon- oder Sulfonsäure je nach, der gewünschten Acyl- oder Sulfonylgruppe, und mit DCC in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Diäthylather oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Das nach einer dieser Methoden erhaltene Produkt kann unter Anwendung von Standardtechniken gereinigt werden, wie durch Extrahieren, Kristallisieren, Säulenchromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden. ;
Ein Derivat der Formel I, worin R Alkyl ist, wird durch Monoalkylieren des prim.-Amin-Derivats der Formel I hergestellt. Beispielsweise wird ein Äquivalent des Alkylchlorids, -bromids, -jodids oder -sulfats zu dem prim.-Amin-Derivat in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äthylenglykoldimethyläther (glyme) oder Tetrahydrofuran, das ein Neutralisationsmittel, wie Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin enthält, gegeben. Das alkylierte Derivat wird nach Standardtechniken gereinigt, wie durch Extrahieren, Kristallisieren, Säulenchromatographie oder eine Kombination dieser Methoden. ·
S 1
Das Schema B zeigt einen anderen Weg zur Herstellung von Derivaten, worin R Wasserstoff oder Alkyl ist. Im Schema B und del: folgenden Erörterung sind die Substituenten X, Y, Hai und m wie zuvor definiert,- und R hat die vorstehend angegebene beschränkte Bedeutung.
Schema B Weiterer Weg zu einigen Hexahydro-trans-pyridoindol-Derivaten
Reaktion
N-H
-i- UIb
N-CO(CH0) CQNHR
II
Acylat
Reaktion 5
N-CO(CH0)
NHR
N"(CH2)m-lCH2NHR
Acylat
Die Reaktion 4 besteht in der Kupplung des Ausgangsmaterials Pyridoindol der Formel II und des sauren Reagens der Formel IHb, HO0C(CH0) oCONKR, zum Acylat. Die Kupplungsbedingungen sind gut bekannt. Das Ausgangs-Pyridoindol wird mit dem sauren Reagens in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC-Bedingungen) in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, behandelt, bis die Kupplung praktisch beendet ist. Andererseits kann das Ausgangs-Pyridoindol mit dem dem sauren Reagens entsprechenden Acylhalogenid unter den oben beschriebenen Schotten-Baumann-Bedingungen behandelt werden. Das Acylat wird nach Standax'dtechniken gereinigt, wie durch Extrahieren, Kristallisieren,
Säulenchromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden. ·.·,..:.,_... -
Die Reaktion 5 ist die-Umwandlung des Acylats in das gewünschte Derivat der Formel I. Die Verwendung eines Reduktionsmittels, wie von Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther (glyme) reduziert die Amidfunktionen sowohl in 2-Stellung als auch in der CONHR-Gruppierung zu den gewünschten Aminfunktionen. Nach dem Zerstören des übrigen Hydrids mit einem Reagens, wie Wasser, Alkohol oder einem hydratisierten anorganischen Salz, kann das Derivat nach Standardtechniken gereinigt werden, wie durch Extrahieren, Kristallisieren, Säulenchromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden.
Das saure Reagens IHb kann durch Kuppeln des geeigneten Amins, HNHR, mit der geeigneten Halbsäure/Halbester HO9C(CH0)-
-CO2CH3, unter DCC- oder Schotten-Baumann-Bedingungen und nachfolgende Hydrolyse der Esterfunktion des anfallenden HaIbesters/Halbamids hergestellt werden.
Die optisch aktiven oder racemischen Derivate können unter Verwendung der entsprechenden optischen aktiven oder racemi'-schen Ausgangs-Pyridoindole hergestellt werden. Die racemischen Derivate können auch nach auf dem Fachgebiet zur Aufspaltung racemischer Amine bekannten Methoden aufgespalten werden, vgl. Fieser et al. "Reagents for Organic Synthesis", Wiley and Sons, Inc., New York (1967), Band I, S. 977 und die darin genannte Literatur. Beispielsweise liefert die Bildung des Aminsalzes unter Verwendung von D-Brenzglutaminsäure die Diastereomeren, die dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können. Das aufgespaltene (+)-Enantiomer kann durch Basischmachen des. aufgespaltenen Salzes erhalten werden. · .
·.- 11 -
Die pharmakologisch annehmbaren Salze der Derivate können durch Umsetzen mit etwa einem Äquivalent einer .organischen oder Mineralsäure entweder in wässriger oder nichtwässriger Lösung hergestellt wer-den. Solche Säuren sind z.B. Salz-, ' Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein- und Glukonsäure. Das Salz kann durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum oder in einem geeigneten Falle durch Fällung isoliert werden.
Die Derivate sind als Neuroleptika bei der Behandlung von Geistesstörungen und Krankheitszuständen einschließlich Schizophrenie, Psychosen und Neurosen brauchbar. Zu Symptomen, die eine solche Behandlung erfordern, gehören Angstzustände, Aggresion, Unruhe, Depression, Halluzinationen, Spannung, und emotionale oder soziale Isolierung. Im allgemeinen zeigen die Derivate eine größere Beruhigungswirkung, haben aber weniger Nebenwirkungen als die derzeit verwendeten Arzneimittel.
Die Derivate können zu einer Vielzahl pharmazeutischer Mittel zusammengestellt werden, die das Derivat alleine oder in Kombination mit pharmazeutischen Trägern, wie inerten festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Lösungen oder verschiedenen nicht-toxischen, organischen Lösungsmitteln und in Dosierungsformen, wie in Gelatinekapseln, Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dergleichen, enthalten. Solche Träger sind. z.B. Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, pflanzliche Öle, Vaseline, Harze, Glykole, Talkum, Benzoy!alkohole und andere bekannte Träger für Arzneimittel. Wenn gewünscht, können diese pharmazeutischen Präparate weiteres Material enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Gleitmittel, Absorptionsmittel, Puffermittel und isotonische Mittel.
2 2 2 9 15
Die Derivate können einem Patienten im Bedarfsfall nach zahlreichen herkömmlichen Verabreichungswegen verabreicht werden, z.B. oral, intravenös, intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal. Im allgemeinen werden anfangs kleine Dosen bei allmählicher Steigerung der Dosis verabreicht, bis der Optimalwert bestimmt ist« Doch variiert wie bei jedem Arzneimittel die spezielle Dosis, die Zusammensetzung und der Verabreichungsweg mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten und hängt von der Beurteilung des ihn betreuenden Arztes ab.
Bei gewöhnlichem Behandlungsverlauf zeigt eine Dosis eines Derivats von etwa 0,1 mg/Tag bis 100 mg/Tag für den menschlichen Patienten eine wirksame Behandlung. Hat das Derivat eine verlängerte Wirkung, kann die Dosis jeden zweiten Tag oder in ein oder zwei unterteilten Dosen/Woche verabreicht werden.
Die beruhigende Wirkung der Derivate kann unter Anwendung der gut bekannten Standard-Arbeitsweise zum Antagonismus amphetamin-induzierter Symptome in Ratten bestimmt werden. Diese Methode steht in ausgezeichneter Korrelation mit der menschlichen Leistung und stammt von A. Weissman et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, 339 (1966) und von Quinton et al., Nature, 200, 178 (1963). Wie nachfolgend verdeutlicht, zeigt diese Methode, daß die Derivate ausgezeichnete beruhigende Wirkung, verglichen mit dem Standard-Testwirkstoff, Chlorpromazin, haben.
Die den Derivaten eigene beruhigende Wirkung kann unter Anwendung der Methode von Leysen et al., Biochem. Pharmacol., 27, 307 (1978) bestimmt werden. Die Fähigkeit des Wirkstoffs, die H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren zu hemmen, wird gemessen, und die Ergebnisse korrelieren mit der relativen pharmakologischen Stärke von Wirkstoffen, die das
durch Dopamin-Rezeptoren vermittelte Verhalten beeinträchtigen (Burt et al., Molecular Pharmacol. , J_2, 800 (1976)). Wie nachfolgend wiedergegeben, zeigt diese Methode, daß die Derivate ausgezeichnete neuroleptische Aktivität entfalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veran- . schaulicht. Es versteht sich jedoch, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt sind.
(-)-2- (1 '-Cyano-n-prop-3'-yl)-5-p-fluorphenyl-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H) -pyrido/4 , 3-bJ-indol (Nitril-Zwischenstufe 1).
Eine gerührte Suspension von 1g (3,49 mMol) 8-Fluor-5-(pfluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b~1(H)-pyrido-/4,3-b/-indol (Ausgangs-Pyridoindol.sm), 0,723 g (4,88 mMol) j'-Brom-butyronitril, 2,1 g (20,9 mMol) wasserfreiem Natriumcarbonat, 0,289-g (1,74 mMol) Kaliumjodid in 40 ml Methylisobutylketon wurde 16h unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weiße, feste Rückstand wurde zwischen Wasser (40 ml) und Chloroform (50 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit (50 ml) Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt,(über MgSO4) getrocknet und im Vakuum zu einem blaßgelben Öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoffgas in Aceton (40 ml) lieferte nach Filtrieren und Waschen mit (10 ml) Aceton 0,813 g (60 % Ausbeute) der obigen Titel-Nitril-Zwischenverbindung (1) aisweißen Feststoff, Schmp. 245 bis 249 °C (HCl-SaIz)"
CHN-Analyse für C91H21N3F3 ·. HCl:
2229 1 5 "Λ4 "
H N
| ber.: | • 64,67 | 5 | ,42 | 10 | ,77 |
| gef.: | 64,38 | 5 | ,71 | 10 | ,71 |
| Beispiel 2 |
(-)-2-(4'-Amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/-indol (Derivat 2) . .
Zu einer gerührten Suspension von 0,167 g (4,4 rtiMol) Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml Diäthylather unter Stickstoff wurde die Nitril-Zwischenstufe (1) des Beispiels 1 (0,781 g, 2,0 mMol) in einer zur Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur von 28 bis 30 °C (15 min) ausreichenden Geschwindigkeit gegeben. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,2 g (4 mMol) Glaubersalz (Na-SO. · 101^0) portionsweise über 10 min zugesetzt. Der weiße Feststoff wurde filtriert und mit (10 ml) Diäthyläther gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem blaßgelben Öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoff in (35 ml) Äther lieferte nach Filtrieren und Waschen mit (20 ml) Äther 0,4 98 g (64 % Ausbeute) des obigen Titelderivats (2) als weißen Feststoff, Schmp.: 224 bis 227 0C (HCl-SaIz).
CHN-Analyse für C 21H25N3F2 " 2'5H2° " HC1:
C _ H " N ber. : gef.:
| 53 | ,28 | 6, | 38 | 8 | ,87 |
| 52 | ,98 | 5, | 94 | 8 | ,66 |
Beispiel 3
(-) -2- (N-Acetyl-1 '-amino-ri-but-4 '-yl) -5- (p-fluorphenyl) 8-fluor-2, 3,4,4a,5,9b-hexahydro~trans-4a,9b-1 (H)-pyrido-/4, 3-b7indol (Derivat 3)
Zu einer gerührten Lösung von 0,315 g (0,803 mMol) des Derivats (2) des Beispiels 2, 0,44 ml (3,2 mMol) Triäthylamin und 10 ml Methylenchlorid unter Stickstoff bei 2° (Eisbad) wurden 0,063 ml' (8,8 mMol) Acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid mit einer zur Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur von 2 - 5 0C ausreichenden Geschwindigkeit gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Reaktionsgemisch auf (30 ml) gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit (30 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu einem blaßgelben Öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoff in (5 ml) Isopropanol lieferte nach Filtrieren 0,230 g (65 % Ausbeute) des obigen Titelderivats (3) als weißen Feststoff, Schmp.: 243 - 245 0C (HCl-SaIz).
CHN-Analyse für C23H27ON3F2 · HCl:
C H N
ber.: 63,36 6,47 9,63
gef.: 63,25 6,48 9,73
(ί)-2-(N-Methylsuccinamoyl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3, 4,4a, 5,9b-hexahydro-trans~4a,9b-1 (H)pyrido/4 , 3-b7indol (Acylat4)
Zu einer gerührten Lösung von 1 g 4af9b-trans-8Fluor-5-(pfluorphenyl)-2,3,4 ?4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H)-pyrido-
./4,3-b/indol (Ausgangs-Pyridoindol sM) , 9 g N-Methylamidobernsteinsäure (saures Reagens AR4) und 20 ml Methylenchlorid unter Stickstoff bei 2 0C (Eisbad) wird 1 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 min bei 2 bis 4 C, dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann auf 2 0C (Eisbad) gekühlt, und der weiße, feste Dicyclohexylharntoff kann filtriert und mit kaltem Methylenchlorid (5 ml) gewaschen werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand kann durch Kristallisieren oder Chromatographie zum obigen Titel-Acylat (4) gereinigt werden.
(±)-2-(N-Methyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-
8-f luor-2 , 3, 4 , 4a, 5, 9b~hexahydro-trans-4a, 9b-1 (H) pyrido/4 , 3-b_7
indol (Derivat 5)
Zu einer gerührten Suspension von 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Diäthyläther unter Stickstoff wird 1 g Acylat (4) des Beispiels 4 in einer zur Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatür von 28 bis 30 0C ausreichenden Geschwindigkeit gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur können 2 g Glaubersalz (Na0SO4*10H0O) portionsweise zugegeben werden. Der weiße Feststoff kann filtriert und mit Diäthyläther gewaschen werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Kristallisieren oder Chromatographie zum obigen Titelderivat (5) gereinigt.
Folgende Derivate wurden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 5 und unter Ersatz des geeigneten Seitenketten-Synthons oder sauren Reagens für das Seitenketten-Synthon (SKS1) des Beispiels 1 oder das saure Reagens (AR4) des Beispiels 4 hergestellt. Weitere Derivate können unter Einsatz des geeigne-
ten Ausgangs-Pyridoindols der Formel II und des geeigneten Seitenketten-Synthons der Formel IHa oder b oder des geeigneten- sauren Reagens der Formel IHc anstelle des entsprechenden Materials in den Beispielen 1 bis 5 hergestellt wer- den.
Der für fast alle synthetisierten Derivate verwendete Pyfidoindol-Kern ist 5-(p-Fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-4a,9b-1 (H) -pyrido-/4,3-b_7indol. Daher ist, soweit nicht anders angegeben, die Bezeichnung des Derivats eines jeden der folgenden Beispiele als Substituent in 2-Stellung"
(Seitenkette) angegeben, und es versteht sich, daß der obige Pyridoindol-Kern Teil jeder Bezeichnung ist. So ist beispielsweise die vollständige Bezeichnung für das Derivat des Beispiels 6 2-(N-Acetyl-2-aminoäthyl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/ indol.
Beispiel Bezeichnung
Schmp.°C
(+) 2- (N-Acetyl-2-aminoäthyl)~Hydrochlorid
229-33
2-(N-Acetyl-ll-arninon-prop-3-yl)-Hydrochlorid
224-7
(+) 2-(N-Acetyl-l'-amino-n- -> 237-40 pent-5'-yl) - Hydrochlorid
(+) 2-(N-Acetyl-I'-amino-n hex-6'-yl)- Hydrochlorid
204-8
(+) 2-(N-A=etyl-l'-aininon-hept-7' -yl)-Hydrochlorid
217-21
(+) Eriantioner von 2-(N-Acetyl-1' -amino-i>-but-4-yl) (Derivat ^ Chlorid
253-6
| empirische Formel | Analyse | 1. 2. | H | ber. gef. |
| C | 6.15 | N | ||
| C21H23CN3F2 | 1. 59.24 | 5.78 | 9.86 | |
| .H2O-HCl | 2. 59.34 | 6.08 | 9.97 | |
| C22H25OT3F2 | 1. 61.31 | 6.32 | 9.75 | |
| .1/2H2O-HCl | 2. 61.50 | 6.89 6.40 | 9.30 | |
| C24H29ON3F2 .H2O.HCl | 1. 61.59 2. 61.82 | 7.00 6.58 | 8.97 8.80 | |
| C25H3iaT3F2 .2H2O-ECl | 1. 60.05 2. 60.13 | 8.40 8.33 |
1. 62.39 7.24 8.39
2. 62.41 7.09 8.34
wies Derivat
(3)
Beispiel Bezeichnung
Schmp. C
(-) Enantictner von 2-(N-
Acetyl-1' -ami.no-n-but-4' -~yl) (Derivat 3)-Hydrochlorid
255-8
empirische Formel
wie
Analyse
C H
Derivat (3)
1
2.
ber. gef.
(+) 2-(N-Benzoyl-l'-amijao-n- 259-62 but-4'-yl)- Hydrochlorid-
(+) 2-(N-Athoxycarbonyl-l'-amino-n-but-4'~yl)-Hydrochlorid
amorph
(+) 2-[N-(o-Mathoxybenzoyl)- Schaum 1'-amino-n-but-4'-yl]-Hydrochlorid
(+> 2- (N-£-Toluolsulfonyl- amorph 1'-amino-n-but-4'-y1)-Hydrochlorid
(+) 2- (N-Acetyl-1' -amino-nbut-4 '-yl)-5-phenyl-2,3,4,-4a,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H) -pyrido [4,3-b] i
238-240 C28H290N3i .2H2OJiCl
.1/2 H2O-HCl
1. 62.97 6.22 7.86
2. 63.11 6.00 8.03
1. 60.68 6.57 8.87
2. 60.46 6.49 8.79
| C29H31O2N3F2 | 1. | 63.78 | 6.27 | 7.69 |
| .H2O-HCl | 2. | 6.3.50 | 6.13 | 7.55 |
| C28H31O2N3SF2 | 1". | 60.36 | 5.97 | 7.54 |
| .1/2 H2O-HCl | 2. | 60.13 | 6.00 | 7.25 |
| C23H29OJ3-HCl | 1. | 65.38 | 7.63 | 9.94 |
| .1 1/4 HO | 2. | 65.34 | 7.09 | 9.86 |
"222 9 15 - 2o-
Antagonismus zu Amphetamin-Symptomen in Ratten Testverfahren und Ergebnisse
Die Wirkungen der obigen Beispiele für Derivate an herausragenden Amphetamin-induzierten Symptomen wurden bei Ratten nach einer Bewertungsskala nach der von Quinton und Halliwell und Weissman untersucht. Ratten wurden einzeln in einen zugedeckten Plastikkäfig mit den Abmessungen von etwa 26 χ 42 χ 16 cm gebracht. Nach einer kurzen Eingewöhnungsperiode im Käfig wurden die Ratten in jeder Gruppe, gewöhnlich 5 Tiere pro Dosismenge, subkutan (s.c.) mit einer ausgewählten Dosis des zu testenden Derivats behandelt. Dann wurden sie 17 5 und 24 h später mit 5 mg/kg i.p. mit d-Amphetaminsulfat behandelt. Eine Stunde nach Amphetamin-Gabe wurde jede.Ratte auf charakteristisches Amphetamin-Verhalten des sich im Käfig Rundherumbewegens beobachtet. Auf der Grundlage des Ansprechens auf die Dosis nach dem Amphetamin konnte die für den Antagonismus oder das Blockieren des charakteristischen Amphetamin-Verhaltens der Käfigbewegung um 50 % der getesteten Ratten (ED50) nötige wirksame Dosis der Verbindung bestimmt werden. Die gewählte Zeit für die Beurteilung fällt mit der Spitzenwirkung von Amphetamin zusammen, die 60 bis 80 min nach der Dosisgabe beträgt. Die Ergebnisse (EDcn) der Tests mit den Derivaten der Beispiele 2, 3, 6-17 und dem subkutan verabreichten Chlorpromazin, einem Vergleichswirkstoff, sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben :
| Amphetamin-Test bei der Ratte | • Beispiel | 1 h | 0.1-0. | ED50 (mg/kg) |
| 2 | 17.7 | 0.05 | 5 h - | |
| 3 | 0.02 | 0.45 | 4.5-il.5 | |
| 6 | 0.11 | 1 | 0.006 | |
| 7 | KT | 1.0-0. | 0.36 | |
| 8 | 0.01 | 5.3 | NT | |
| 9 | 0.023 | . 0.004 | ||
| 10 | 0.09 | 0.002 | ||
| 11 | 0.02 | 0.018 | ||
| 12 (-)-Enantiomer 1 | 0.006 | |||
| 13 | 1 | |||
| 14 | .3 0.01-0.03 | |||
| 15 | 0.02 | |||
| 16 | * 0.18 | |||
| 17 | 1 | |||
| Chlorpromazin | ,1 i.o-O.i | |||
| 8.5 |
24 h___
17.7
0.66
NT
0.4
0.032
0.05
0.28
0.3-1
0.3
NT
1.0-0.1
32 (s.c.)
NT nicht getestet.
2228 15 -22-
Hemmung der H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren
Testarbeitsweisen und Ergebnisse
Die relative Affinität der Derivate zu Rezeptoren wurde unter Verwendung von H-Spiroperidol (Spiperon) als markierter Ligand nach der Methode von Leysen et al., Biochem. Pharmacol., _27, 307-316 (1978), untersucht. Die Arbeitsweise war wie folgt:
Ratten (Männchen, Sprague-Dawley CD, 250 - 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) wurden geköpft und die Gehirne sofort auf eine eiskalte Glasplatte geschnitten, um das Corpus striatum (100 mg/Hirn) zu entfernen. Das Gewebe wurde in 40 Volumina (1 g + 40 ml) eiskalten 50 mMol Tris (Tris/hydrpxymethynjaminomethan); (THAM)-HCl-Puffer pH 7,7, homogenisiert. Das Homogenat wurde zweimal mit 50 000 g (20 000 U/min) 10 min mit erneutem Homogenisieren des zwischendurch gebildeten Pellets in frischem THAM-Puffer (gleiches Volumen) zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde erneut sanft in 90 Volumina kalter, frisch hergestellter (1 Woche alter) Vorratslösung, 50 mMol Tris-Puffer pH 7,6, mit 120 mMol NaCl (7,O14g/l), 5 mMol KCl (0,3728 g/l), 2 mMol CaCJ2 (0,222 g/l), 1 mMol MgCl2 (0,204 g/l), 0,1 % Ascorbinsäure (1 mg/1) und 10 μΜοΙ Pargylin (100 ul Vorratslösung/ 100 ml Puffer; Gehalt =15 mg/10 ml destillierten Wassers) suspendiert. Ascorbinsäure und Pargylin wurden täglich frisch zugesetzt. Die Gewebesuspension wurde 5 min in ein Wasserbad von 37 0C gebracht, um Gewebe-Monoaminoxidase zu inaktivieren, und bis zur Verwendung auf Eis gehalten: Das Inkubationsgemisch bestand aus 0,02 ml Inhibitorlösung (gewünschte Konzentration des zu testenden Derivats in der Vorratslösung), 1,0 ml Gewebehomogenat und 0,10 ml Markierung ( H-Spiroperidol, New England Nuclear 23,6 Cl/mMol), so hergestellt, um 0,5 nMol im fertigen Inkubationsirseditirn zu erhalten (gewöhnlich
α . - 23 -
no/
verdünnt 2,5 //1 Vorrat zu 17<Ü£ doppelt destilliertem Wasser). Röhrchen wurden nacheinander für 10 min bei .37 0C in Gruppen von drei inkubiert, worauf 0,9 ml eines jeden Inkubationsröhrchensdurch Whatman FG/B-Filter mit Hilfe einer Hochvakuum- · pumpe filtriert-wurden. Jedes Filtrat wurde in ein Szintillationsgläschen gebracht, 10 ml flüssiges Fluoreszenzmittel wurden zugesetzt, und jedes Gläschen wurde etwa 5 s kräftig umgeschüttelt. Die Proben konnten über Nacht stehen, bis die Filter durchscheinend waren, wurden erneut umgeschüttelt und dann 1,0 min auf Radioaktivität gezählt. Die Bindung wurde
-15 3 ·
in Femtomol (10 Mol) gebundenen H-Spiroperidols pro mg Protein berechnet. Kontrollen (Träger oder 1-Butaclamol, 10 Mol; -4,4 mg gelöst in 200/yl Eisessig, dann auf 2,0 ml mit doppelt destilliertem Wasser zu einer 10 -molaren Vorratslösung ver-
-Ί
dünnt, gekühlt gelagert), Blindprobe (d-Butaclamol, 10 'Mol;
—4
4,4 mg/2 ml für eine 10 -molare Vorratslösung, gleiche Vorschrift wie für 1-Butaclamol), und Inhibitorlösungen wurden dreifach eingesetzt. Die Konzentration, die die Bindung um 50 % reduzierte (IC50) t wurde auf halblogarithmischem Papier ermittelt. Unlösliche Wirkstoffe Vurden in 50 % Äthanol (1 % Äthanol-Inkubation) gelöst.
Die Ergebnisse mit den Derivaten der Beispiele 2, 3, 6 bis 17 und mit subkutan verabreichtem Chlorpromazin sind in der
3 folgenden Tabelle 2 als füx eine 50%ige Hemmung der H-Spiroperidol-Bindung erforderliche Konzentration in Nanomol wiedergegeben.
Tabelle 2 ' '
Hemmung der H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren Beispiel IC50 (nM)
2 24
3 13
6 16
7 "10
8 . 9 '
9 8
10 9
11
12 1000
13 19
14 11
15 14
16 27
17 ' 16 Chlorpromazin 51 (s.c.)
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung eines (+)-Enantiomeren, eines Gemischs eines (+)- und (-)-Enantiomeren oder eines (-)-racemischen Hexahydro-trans-4a,9b-1(H)pyridoindol-Derivats der Formel I "
- 20-
oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze, worin m 2 bis 9 ist, '
X und Y Unabhängig voneinander H oder F sind und R H, Alkyl mit 1 'bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Pheylsulfonyl oder monosubstituiertes Benzoyl oder Phenylsulfonyl ist, wobei der SubstituentYF, Cl, Br oder OCH3 ist, dadurch gekennzeichnet, daß
a) wenn R H ist, ein Nitril der Formel IV X
...IV
mit einem Metallhydrid in ätherischem Lösungsmittel oder mit Wasserstoff über Edelmetall in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert wird,
b) wenn R Alkyl ist, ein Amin der Formel V
7. .1. 81
AP C 07 D/22 915
57 885 .12
mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat in einem inerten Lösungsmittel, das ein Neutralisationstnittel enthält, alkyliert wird oder e'in Acylat der Formel VI
-CO(CI-U)n „CONHR
£Lm ill*00 (m*
VI ,
worin R Alkyl ist, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert wirdt oder
c) wenn R Acyl oder Sulfonyl ist, ein Amin der Formel V mit einem Acyl- oder SuIfonylhologenid (Chlorid oder Bromid) aus der Gruppe der Alkanoyihalogenide mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylhalogenide mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, ßenzoylhalogenid, Phenylsulfonylhalogenid oder monosubstituierten Benzoyl« oder Phenylsulfonylhalogenids, wobei aer Sübstituerrf^j Cl, Br oder OCH3 ist, in einem ein Neutralisationsmittel .enthaltenden· inerten Lösungsmittel umgesetzt wird oder das Amin der Formel V mit der dem Acyl- oder SuIfonylhalogenid entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure in einem Dicyclo« hexylcarbodiimid enthaltenden inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
7, .1. .81
AP C 07 D/22 915
57 885· 12 -
2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß gemäß c) das (+)-enantiomere oder racemische Derivat mit m = 2, 4, 5, 6 oder 7, X und Y mit der Bedeutung F und R mit der Bedeutung Acetyl hergestellt wird,
3» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß gernäß
c) das (+)-enantiomere oder racemische Derivat mit m =
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daf5 gemäß c) das (*)-enantiomere oder racernische Derivat mit m = 4, X und Y in äer Bedeutung F und R in der Bedeutung o~Methoxybenzoyl hergestellt wird*
4, X und Y in der Bedeutung F und R in der Bedeutung Benzoyl hergestellt wird*
5« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß gemäß c) das (+)~enantiomere oder racemische Derivat mit m = A, X und Y in' der Bedeutung F und NHR in der Bedeutung Hg hergestellt wird,
Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß gemäß c) das (+)-enantiomere oder racemische Derivat mit m = 4, X und Y in der Bedeutung H und R in der Bedeutung Acetyl hergestellt wird.
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