CH641797A5 - Thiophenecarboxamidoalkylmercaptans, utiles notamment comme mucolytiques, et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne certains mercaptans possédant une activité mucolytique et, en particulier, certains 2-thiophène-carboxamidoalkylmercaptans, les compositions pharmaceutiques les contenant et servant comme agents mucolytiques pour lutter contre la formation de mucus chez l'homme et l'animal présentant une congestion des poumouns.
A. L. Sheffner décrit dans «Ann. N.Y. Acad. Sci.» 106, pp. 298-310 (1963), des composés contenant un groupe sulfhydryle ayant une activité mucolytique et a établi l'utilisation de mucoprotéines de la mucine comme milieu d'essai. Aucun des composés décrits par Sheffner n'est du type 2-thiophènecarboxamidoalkylmercaptan. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4005222 décrit des agents mucolytiques qui sont des anilidoalkylmercaptans.
Le benzamidoéthylmercaptan est un composé connu, voir A. A. Goldberg et coll., «J. Chem. Soc.» 1948, pp. 1919-1926, mais il n'y a pas de description de son activité mucolytique.
Les composés de l'invention sont des 2-thiophènecarboxamido-alkylmercaptans représentés par la formule générale (I):
(I)
C NH alk SH
dans laquelle alk est un radical alkylène à chaîne droite ou ramifiée en C2-C4.
Les composés sont doués d'activité mucolytique et sont utiles pour dissoudre et diluer le mucus chez l'homme et les animaux à sang chaud atteints de congestion des poumons.
Les composés décrits ci-après et représentés par la formule (I) présentent une activité mucolytique démontrée par une modification de la méthode de S. J. Corne et coll. dans «J. Phys.» 242, p. 116 (1974).
La titulaire a trouvé que l'activité mucolytique des 2-thiophène-carboxamidoalkylmercaptans est du même ordre de grandeur que celle de la N-acétyl-L-cystéine sur le mucus stomacal chez le rat et constituent donc des composés préférés.
5 La méthode utilisée pour établir l'activité mucolytique des composés de l'invention est la suivante.
On fait jeûner pendant 16 h des rates Sprague-Dawley (laboratoire Charles River) pesant 120-180 g dans des cages en toile métallique, à raison de deux animaux par cage. Pour réduire la copropha-io gie, on laisse les lumières allumées pendant la durée du jeûne. On donne oralement 2 ml d'eau à chaque rate pour réduire les débris internes. 30 min plus tard, on sacrifie les rates par rupture cervicale. On retire les estomacs, on les débarrasse de l'excès de tissu et on jette la portion épithéliale. On découpe suffisamment la portion glandu-15 laire le long-de la plus grande et de la plus petite courbure pour provoquer le retournement de l'estomac avant de le placer dans la solution du médicament. On jette les estomacs présentant une odeur de matières fécales ou contenant des matières fécales visibles. On place les estomacs dans 10 ml de solution (polyéthylèneglycol 300/H20 à 50%) contenant 2,5 mg du composé à essayer par millilitre pendant 40 min. Après le traitement, on place les estomacs dans 10 ml de solution de Bleu Alcian (solution 1) pendant 90 min, pendant lesquelles le colorant forme un complexe avec le mucus stomacal. Après deux lavages successifs de 10 min dans 10 ml de solution de MgCl2 25 0,5M (solution 2), on place les estomacs dans 10 ml de solution de MgCl2 0,5M (solution 3) pendant 1 h pour séparer le colorant complexé. On agite la solution de MgCl2 surnageante avec 10 ml d'éther éthylique dans une ampoule à décanter de 60 ml pour séparer les lipides. On soutire la phase aqueuse dans un tube Spectronic 20 et 30 on lit le pourcentage de transmission à 605 mji dans un spectropho-tomètre Spectronic 20. On transforme la transmission en pour-cent en concentration en y/ml de Bleu Alcian à partir d'une courbure étalon [P. Whiteman, «Biochem. J., 131» pp. 351-357 (1973)]. On essaie chaque médicament ou véhicule (témoin) sur trois estomacs. 35 On exprime en pourcentage les différences moyennes entre les valeurs trouvées chez les animaux traités et les animaux témoins.
Solution 1: Bleu Alcian à 0,05% poids/volume (11)
40 54,8 g de saccharose (0,15M)
6,8 g d'acétate de sodium
900 ml d'eau désionisée
On dissout avec un agitateur magnétique et on ajuste à pH 5,8. 4S On ajoute 500 mg de Bleu Alcian 8 GN (société Matheson Coleman & Bell, N° 8E13). On complète à 11 dans une fiole volumétrique. On place au réfrigérateur et on utilise seulement pendant une semaine.
Solution 2: saccharose à 0,25 M (11)
50 On ajoute 85,6 g de saccharose dans une fiole volumétrique de 11. On complète le volume par l'eau désionisée. On utilise seulement pendant une semaine..
Solution 3: chlorure de magnésium à 0,5 M (11)
55 On ajoute 101,7 g de MgCl2, 6H20 (A.C.S.) dans une fiole volumétrique de 11. On complète le volume par l'eau désionisée.
L'invention a donc pour objet de nouveaux 2-thiophènecarboxa-midoalkylmercaptans présentant une activité mucolytique chez l'homme et les animaux à sang chaud.
L'invention a également pour objet de nouveaux médicaments consistant en ou contenant des composés pour combattre le mucus.
Dans la définition des symboles, dans la formule (I) ci-dessus et dans la présente description, le terme alk désigne un radical choisi parmi les radicaux éthylène — CH2CH2—, propylène 65 -CH2CH2CH2-,
1,2-propylène — CH2CH2— et 2,3-butylène — CH—CH—.
I I I
ch3 ch3 ch3
20
3
641 797
On peut préparer les mercaptans selon l'invention par l'un quelconque des trois procédés connus représentés par les équations ci-après, de préférence la méthode 1.
Méthode /, aux sels d'acides d'esters d'acides carbothioïques
O
II
R-C-Cl + HS—alk—NH2,HCI ►
O O
Il KOH II R—C—S—alk—NH2,HC1 ► R-C-NH-alk-SH
Méthode 2, aux sels d'isothio-uronium
O O
Il II R—CCI + NH2—alk—Cl ►R-C-NH-alk-Cl
O S
Il II R—C—NH—alk—Cl + NH2-C-NH2 ►
O NH
Il II
R—C—NH—alk—S —C—NH2,HC1 O
KOH I
= ► R-C-NH-alk-SH
H20
Méthode 3
PC13
R-COOH + HS — alk—NH2,HC1 ►
Pyridine
O
II
R-C-NH-alk-SH
La préparation des esters intermédiaires obtenus dans la méthode 2 utilisée pour préparer les composés de l'invention est indiquée ci-après.
Préparation 1 :
Chlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoêthyle On chauffe (à l'abri de l'humidité) au jet de vapeur, pendant 6 h, un mélange de 15,8 g (0,108 mol) de chlorure de 2-thiophènecarbon-yle fraîchement distillé et 11,3 g (0,1 mol) de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol. On broie la masse cristalline solide résultante et on la triture avec de la ligroïne tiède (E. 60-110° C) et on filtre pour recueillir les cristaux. Après deux recristallisations dans l'éthanol anhydre, on obtient 8,41 g (rendement 75,5%) du produit, F. 195-196,5° C. Les analyses par RMN, SM et IR confirment toutes la structure du produit recherché conformément à la formule (I).
Analyse élémentaire pour C7H10C1NOS2 :
Calculé: C 37,58 H 4,51 N 6,26%
Trouvé: C 37,68 H 4,50 N 6,30%
Préparation 2:
Si l'on remplace dans le mode opératoire de la préparation 1 le chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol par une quantité équimolaire de chlorhydrate de 3-aminopropanethiol, on obtient le chlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 3-aminopropyle.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1:
2-Thiophènecarboxamidoéthylmercaptan
A une solution de 4,1 g (0,1 mol) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau exempte d'hydrogène, on ajoute en une portion 11,15 g
(0,05 mol) de monochlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoéthyle. On fait barboter de l'azote dans la suspension en élevant rapidement la température jusqu'au reflux. On acidifie ensuite la solution légèrement trouble résultante et on extrait soigneusement la suspension résultante par le chloroforme. On combine les extraits, on sèche, on concentre et on dilue par l'éther de pétrole (E. 35-60° C). On sépare le solide cristallin par filtration et on recristallise dans le mélange benzène/éther de pétrole. On obtient 4,58 g (rendement 50%) de produit, F. 101-103,5° C.
Analyse élémentaire pour C7H9NOS2 :
Calculé: C 44,89 H 4,84 N 7,48%
Trouvé: C 45,24 H 4,86 N 7,47%
Exemple 2:
Lorsque l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 1 le monochlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoéthyle par une quantité équimolaire de chlorhydrate de 2-thiophènecarbothio-ate de 3-aminopropyle, on obtient le 2-thiophènecarboxamido-propylmercaptan.
Les médicaments selon l'invention comprennent avantageusement les composés de formule (I) ci-dessus en quantité suffisante pour donner une action efficace contre la congestion des poumons chez les mammifères, lorsqu'on les applique par inhalation avec un support acceptable.
Les composés de formule (I) sont en général administrés en quantité suffisante pour provoquer la liquéfaction du mucus dans le tube respiratoire lorsque c'est nécessaire.
L'administration intratrachéenne des composés de formule (I) s'effectue par divers moyens d'inhalation ou d'instillation, tels que gouttes nasales, pulvérisations, aérosols, etc. On peut citer à titre d'exemples de supports liquides acceptables en pharmacie l'eau et le polyéthylèneglycol 300. Un autre moyen convenable d'administration et l'insufflation de particules micronisées ou de poudre ultrafine utilisant seulement l'énergie de l'action inspiratoire, ou l'utilisation d'agents propulsants pour aérosols. En général, la quantité du composé dans les compositions à inhaler varie d'environ 0,5 à 75% en poids, selon le type du support, c'est-à-dire liquide ou solide. Les solutions ou suspensions contenant environ 0,5 à 20% en poids, de préférence 5 à 10% en poids, de l'agent mucolytique de formule (I) sont appropriées pour l'application par pulvérisation au moyen d'un atomiseur, d'un nébuliseur, d'un aérosol, etc. Des poudres contenant environ 25 à 75% ou plus d'agent actif sous forme micronisée sont également appropriées, en particulier celles dosées à environ 50%. A titre d'exemple de diluant et support solide acceptable en pharmacie pour la poudre micronisée, on peut citer l'acide lactique.
Il est évident pour l'homme de l'art que la dose correcte du composé utilisé pour un sujet particulier est déterminée par la gravité de l'état nécessitant une thérapie mucolytique, ainsi que par l'âge, le sexe, le poids et l'état général du sujet. Des doses individuelles de 5 à 100 mg pour l'inhalation chez l'homme sont appropriées et peuvent être nécessaires pour l'effet mucolytique.
Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de dilutions des composés micronisés dans des poudres ou des solutions, et sous forme de suspensions dans des liquides convenablement délivrés pour l'inhalation, comme illustré ci-dessous.
Poudre pour l'administration au moyen d'un dispositif inhalateur
Chlorhydrate de 2-thiophènecarbothioate de 2-aminoéthyle micronisé 2,5 g
Poudre de lactose 2,5 g
On mélange les poudres en conditions aseptiques et on en remplit des capsules de gélatine dure contenant chacune 50 mg du mélange. Cela convient pour la dispersion dans l'air inspiré au moyen d'un inhalateur, commandé par la respiration, contenant des dispositifs pour briser la paroi de la capsule avant l'administration.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R
Claims (5)
1. Thiophènecarboxamidoalkylmercaptans, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):
A ®
\s/ \c NH— alk — SH
II
0
dans laquelle alk est un radical alkylène à chaîne droite ou ramifiée en 0 2 ~C_;.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-thiophènecarboxamidoéthylmercaptan.
2
REVENDICATIONS
3. Médicaments, utiles notamment comme agents mucolytiques pour combattre la congestion des poumons, caractérisés en ce qu'ils consistent en ou contiennent au moins un composé selon la revendication 1.
4. Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils contiennent 0,5 à 20% en poids de l'ingrédient actif et un support liquide acceptable.
5. Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de poudres contenant 25 à 75% en poids de l'ingrédient actif à l'état micronisé.
Applications Claiming Priority (2)
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