JPH0725771B2 - ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規２−アミノエタン
スルホン酸亜鉛錯化合物およびその製造法ならびにこれ
を有効成分として含有する抗肝炎剤、肝機能改善剤およ
び抗潰瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】２−
アミノエタンスルホン酸（タウリン）は肝機能保護作用
を有することは既に知られているが、その作用は弱いの
で優れた抗肝炎剤，肝機能改善剤としては期待できな
い。

【０００３】本発明者らは、２−アミノエタンスルホン
酸誘導体から優れた医薬品を開発するため、多くの化合
物を合成し、それらの薬理作用を試験してきた。このう
ち２−アミノエタンスルホン酸にアルカリ剤と亜鉛化合
物を反応すると、次式（Ａ）に示す〔ビス（２−アミノ
エタンスルホン酸）・ビス（２−アミノエタンスルホン
酸アルカリ金属塩）〕亜鉛が合成できることを見いだし
た（特願平４第２４６４２号）。

【化４】

【０００４】式（Ａ）の化合物は２−アミノエタンスル
ホン酸に優る抗肝炎作用、肝機能改善作用および抗潰瘍
作用を有するが、その亜鉛含量は、ナトリウム塩、カリ
ウム塩の場合に、それぞれ１０．７６％，１０．２１％
と比較的少ない。そこで本発明者らは、亜鉛含量のより
多い２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物を得るた
め、更に研究を行い、亜鉛含量２０．８５％のビス（２
−アミノエタンスルホン酸）亜鉛を合成した。この化合
物について薬理試験を行った結果、式（Ａ）の化合物よ
りも、更に顕著な抗潰瘍作用を有し、抗肝炎作用、肝機
能改善作用も式（Ａ）に劣らないことが判明したので、
更に研究を重ねて本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は式〔Ｉ〕

【化５】 で表わされる２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物
およびその製造法ならびにこれらを有効成分として含有
する抗肝炎剤、肝機能改善剤および抗潰瘍剤に関する。

【０００６】式（Ｉ）の化合物は、亜鉛化合物（０．５
モル）に２−アミノエタンスルホン酸アルカリ金属塩
（１モル）を反応させることにより製造することができ
る。

【０００７】この２−アミノエタンスルホン酸アルカリ
金属塩は、２−アミノエタンスルホン酸（１モル）にア
ルカリ剤（１モル）を反応させて調製することができ
る。生成するアルカリ金属塩は単離して亜鉛化合物と反
応させてもよいが、単離せずにそのまま亜鉛化合物と反
応させることもできる。

【０００８】アルカリ剤としては、ナトリウムメチラー
ト，ナトリウムエチラート，カリウムメチラート，カリ
ウムエチラートまたはカリウムｔ−ブトキシド等のアル
カリ金属アルコラートを使用するのが好ましい。

【０００９】亜鉛化合物としては、臭化亜鉛，ヨウ化亜
鉛が好ましいが、他の亜鉛化合物を用いてもよい。

【００１０】亜鉛化合物と２−アミノエタンスルホン酸
アルカリ金属塩との反応は通常、メタノール，エタノー
ル等の適当な溶媒中にて室温あるいは加温下数時間行
い、反応後、生成物は常法手段により精製することがで
きる。

【００１１】本発明の式（Ｉ）の化合物は優れた抗肝炎
作用，肝機能改善作用および抗潰瘍作用を有し、毒性も
低いので、抗肝炎剤、肝機能改善剤および抗潰瘍剤とし
て用いられる。この化合物はそれ自体または薬理上許容
されうる適宜の賦形剤，担体，希釈剤等と混合し、錠
剤：カプセル剤：顆粒剤：粉末剤：シロップ剤：軟膏剤
など種々の形態で経口または非経口的に用いることがで
きる。投与量は患者の症状・年令・体重・投与ルートそ
の他により異なるが、通常成人１日当たり、経口投与の
場合、１回５０〜２００ｍｇを２〜３回投与される。

【００１２】

【実施例】以下、本発明の実施例，試験例を記載して、
本発明を更に詳細に説明する。

【００１３】実施例 臭化亜鉛１１．３ｇ（０．０５モル）に乾燥メタノール
１００ｍｌを加えて溶かし、これに２−アミノエタンス
ルホン酸１２．５ｇ（０．１モル）と２８％ナトリウム
メチラートメタノール溶液１９．３ｍｌ（０．１モル）
を乾燥メタノール２２０ｍｌに溶かした溶液を６０〜７
０℃で攪拌下滴下し同温度で２時間攪拌した。冷後、析
出した沈澱物を濾取し、乾燥メタノールで洗浄して無色
粉末の〔ビス（２−アミノエタンスルホン酸）〕亜鉛２
２．６ｇ（収率９２．６％）を得た。融点３３０℃（分
解）

【００１４】元素分析値（％）：Ｃ₄ Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｏ₆ Ｓ₂
Ｚｎ 計算値 Ｃ：１５．３１，Ｈ：３．８６，Ｎ：８．９
３，Ｚｎ：２０．８５ 実測値 Ｃ：１５．２０，Ｈ：３．７７，Ｎ：８．６
４，Ｚｎ：２０．６０ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９８，３２６３，３１８
３，２９８５，１６２２，１５０８，１４６４，１４０
８，１３６９，１３０９，１２３４，１２２１，１１７
６，１１５０，１１０６，１０６４，１０４７，９９４

【００１５】試験例 （被験化合物） １）ビス（２−アミノエタンスルホン酸）亜鉛（本発明
の化合物、以下ＴＴＺと略記する） ２）〔ビス（２−アミノエタンスルホン酸）・ビス（２
−アミノエタンスルホン酸ナトリウム）〕亜鉛（特願平
４第２４６４２号の製品、以下ＦＴＺと略記する） ３）２−アミノエタンスルホン酸 ４）グルタチオン ５）グリチルリチン

【００１６】１．抗肝炎試験 （１）マウス肝障害 前日より絶食したｄｄｙ系雄性マウス（体重約３０ｇ）
の１群８匹を用い、０．５％四塩化炭素オリブ油溶液
０．６ｍｌを腹腔内注射し、その後餌は自由摂取とし
た。四塩化炭素投与３時間後に被験化合物をアラビアゴ
ム末と懸濁して、２００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。四
塩化炭素投与後２４時間後にエーテル麻酔下、腹部下行
性大動脈より採血した。得られた血液を３０００ｒｐｍ
にて１５分間遠心分離を行い、血清中のアスパラギン酸
トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびアラニントランス
アミナーゼ（ＡＬＴ）の活性をリッピー法で測定した。
以上の結果を表１に示す。

【００１７】

【表１】

【００１８】本発明化合物のＴＴＺは、ＦＴＺと同程度
の有意な抑制作用を示したが、同用量の対照比較薬であ
る２−アミノエタンスルホン酸，グルタチオンおよびグ
リチルリチンはいずれも抑制作用を示さなかった。

【００１９】（２）単離肝細胞障害 セグレンのコラゲナーゼ潅流法によりラット単離肝細胞
の調製を行い、その際、単離細胞が２×１０⁶ ／ｍｌの
濃度となるような肝細胞浮遊液を調製した。その２ｍｌ
を入れた三角フラスコに２５％四塩化炭素オリブ油溶液
を入れた約０．５ｍｌの試験管を入れ、その蒸気を反応
系に飽和させて、密閉後３７℃にて３０分間プレインキ
ュベーションを行った。この肝細胞浮遊液に被験化合物
をハンクス液に溶かした液１ｍｌ、またコントロールに
は１ｍｌのハンクス液を添加した。３７℃で３０分間反
応後その一定量を採取し、直ちに５００ｇで３０秒間遠
心分離し、上清中に遊出したＡＳＴおよびＡＬＴの活性
をリッピー法で測定した。以上の結果を表２に示す。

【表２】

【００２０】本発明化合物のＴＴＺは、ＦＴＺと同程度
の抑制作用を示し、２−アミノエタンスルホン酸単独よ
りも明らかに優れた抑制作用を示した。

【００２１】２．肝機能改善試験 （１）アセトアルデヒド毒性に対する保護作用 給水下で１８時間絶食させたラットの体重を測定後、各
群の体重の平均がほぼ均一になるように群分けし、１群
１０匹を使用した。アセトアルデヒド１２００ｍｇ／ｋ
ｇを経口投与し、２４時間以内の死亡率を求めた。なお
被験薬はアセトアルデヒド投与３０分前に経口投与し
た。以上の結果を表３に示す。

【表３】

【００２２】本発明化合物のＴＴＺはアセトアルデヒド
致死毒性に対し、ＦＴＺよりも低用量で明らかな保護作
用を有し、この作用は２−アミノエタンスルホン酸より
も更に強力であった。

【００２３】３．抗潰瘍試験 使用動物：６週齢の雄性ＫＢＬウィスター系ラットを購
入し、約１週間馴化後、一般状態に異常を認めなかった
動物を実験に供した。

【００２４】 （１）塩酸・エタノール胃損傷 給水下で２４時間絶食させた体重１９３〜２２８ｇのラ
ットを使用した。ラットの体重の平均がほぼ均一になる
ように群分けし、１群８匹を使用した。塩酸・エタノー
ル（８０％エタノールに０．１５モル塩酸を含む）を５
ｍｌ／ｋｇ経口投与し、投与１時間後にラットを頚椎脱
臼にて致死せしめた。胃を摘出しホルマリン処理後、腺
胃部に発生している個々の潰瘍の長さ（ｍｍ）を測定
し、１匹当たりの潰瘍の長さを合計した。被験化合物
は、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水
で懸濁して、１０ｍｌ／ｋｇを塩酸・エタノール投与３
０分前に経口投与した。対照群には媒体（０．５％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム水）のみを投与し
た。以上の結果を表４に示す。

【００２５】 （２）水浸拘束ストレス胃損傷 給水下で２４時間絶食させた体重１８３〜２３５ｇのラ
ットを使用した。ラットの体重の平均がほぼ均一になる
ように群分けし、１群８匹を使用した。ラットを東大薬
作型ストレス箱に入れ２３℃の水槽内に剣状突起の高さ
まで浸し、ストレス負荷した。７時間後にラットを頚椎
脱臼にて致死せしめた。胃を摘出しホルマリン処理後、
腺胃部に発生している個々の潰瘍の長さ（ｍｍ）を測定
し、１匹当たりの潰瘍の長さを合計した。被験化合物
は、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水
で懸濁して、１０ｍｌ／ｋｇを水浸拘束３０分前に経口
投与した。対照群には媒体（０．５％カルボキシメチル
セルロースナトリウム水）のみを投与した。以上の結果
を表５に示す。

【００２６】表４および表５から明かなように、本発明
化合物のＴＴＺは、抗潰瘍試験において対照化合物のＦ
ＴＺに比べて優れた抑制作用を示した。

【００２７】４．急性毒性試験 ＫＢＬウィスター系ラット（体重１００ｇ前後）を１群
３匹を用い、被験化合物をアラビアゴム末と懸濁させた
ものを経口投与した。投与後７日間観察し、その間の死
亡動物数を求めた。その結果、ＴＴＺは５０００ｍｇ／
ｋｇまで１匹も死亡しなかった。故に本発明の化合物
は、有効量に比べて極めて高い安全性が確認された。こ
の結果を表６に示す。

【００２８】

【表６】

【００２９】

【発明の効果】本発明の新規な２−アミノエタンスルホ
ン酸亜鉛錯化合物は抗肝炎試験において、既知の２−ア
ミノエタンスルホン酸，グルタチオンおよびグリチルリ
チンよりも優れた効果を有し、また、例えばエタノール
の代謝物であるアセトアルデヒドの致死毒性に対して強
力な保護効果を発揮するような肝における諸種化合物の
解毒機能を増強する作用を有する。更に抗潰瘍試験にお
いても顕明な抑制作用を示した。そのうえ毒性試験でも
高い安全性が確認された。従って、本発明により抗肝炎
作用，肝機能改善作用と抗潰瘍作用を併有する新しい薬
剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 欧州特許出願公開206692（ＥＰ，Ａ)

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 で表わされる２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合
   物。
2. 【請求項２】 亜鉛化合物に２−アミノエタンスルホン
   酸アルカリ金属塩を反応させることを特徴とする式 【化２】 で表わされる２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物
   の製造法。
3. 【請求項３】 式 【化３】 で表わされる２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物
   を有効成分として含有する抗肝炎剤、肝機能改善剤およ
   び抗潰瘍剤。