CH642054A5 - Alpha-acetylenische derivate von alpha-aminosaeuren und ein verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Alpha-acetylenische derivate von alpha-aminosaeuren und ein verfahren zu deren herstellung. Download PDF

Info

Publication number
CH642054A5
CH642054A5 CH710578A CH710578A CH642054A5 CH 642054 A5 CH642054 A5 CH 642054A5 CH 710578 A CH710578 A CH 710578A CH 710578 A CH710578 A CH 710578A CH 642054 A5 CH642054 A5 CH 642054A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
formula
acid
acetylene
carbon atoms
Prior art date
Application number
CH710578A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Walter Metcalf
Michel Jung
Original Assignee
Merrell Toraude & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Toraude & Co filed Critical Merrell Toraude & Co
Publication of CH642054A5 publication Critical patent/CH642054A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, vorzugsweise pharmazeutisch nützliche, Verbindungen, nämlich a-acetyle-nische Derivate von a-Aminosäuren der allgemeinen Formel
1 c=ch z-c-cor1 1
'nhr worin Z den ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest, y-Guanidi-nopropylrest oder einen Rest der Formel RHN(CH2)„-, n die Zahl 3 oder 4, jeder Rest R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig ist, einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig ist, oder einen Rest der Formel
0
-c-ch-r5 nh2
worin R2 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet, und Rx einen Hydroxyrest, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel-NR4R5, worin jeder Rest R4 und R5 ein Was-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
642 054
serstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder den Rest der Formel
-NH-CH-COOH
«3
worin R3 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigt-kettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest darstellt, bedeuten, mit den Massgaben, dass wenn Z einen ß-Benzyl-thioethylrest oder S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methyl-thioethylrest darstellt, R ein Wasserstoffatom und Rj einen Hydroxyrest bedeutet, wenn Z den y-Guanidinopropylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom und Rt einen Hydroxyrest oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, und wenn Z einen Rest der Formel RHN(CH2)n-, beide Reste R die gleiche Bedeutung besitzen, die Lactame der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z einen Rest der Formel RHN(CH2)„- und jeder Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h., also die Lactame der Formel II
H2N
hc=c-c-
i
Der vorstehend genannte Ausdruck Alkoxycarbonylrest bedeutet einen Rest der Formel
0
5 -C-O-Alkyl worin der Alkoxyteil, d.h. der-O-Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, wie z.B. der Methoxyrest, Ethoxyrest, n-Propoxyrest, Isoprop-io oxyrest, n-Butoxyrest und tert.-Butoxyrest.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie in der allgemeinen Formel I verwendet werden, sind der Methylrest, Ethylrest, n-Propylrest, n-Butylrest, Isopropylrest und tert.-Butylrest. 15 Beispiele für Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie sie in der allgemeinen Formel I verwendet werden, sind der Methoxyrest, Ethoxyrest, Isopropoxyrest, tert.-Butoxyrest, Pentyloxyrest und Octyloxyrest.
Die Lactame der Verbindungen der allgemeinen Formel 20 I, worin Z einen Rest der Formel RHN(CH2)n- und jeder Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch die allgemeine Formel II
NH„
<cn2)n-
•c=o m
II
30
worin n 3 oder 4 ist, die Salze, vorzugsweise die pharmazeutisch akzeptablen Salze, und die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der vorstehend aufgeführten Formel I bedeutet der Rest Z zusätzlich zum Rest der Formel RHN(CH2)n- den «ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest, S-(5'-Des-oxyadenosin-5'-yl)-ß-methylthioethylrest und den y-Guanidinopropylrest mit den folgenden Formeln:
h5c-s-ch2ch2-
/f ch2-s-ch2ch2-
ß-Methylthioethyl
40
ß-Benzylthioethyl
S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl
\\ ?H3
n' ch^-s-chpchp-
vf» (+)
HO OH
HN
H„N-C-NH(CH0) -d d $
45
50
55
y-Guanidinopropyl. Der vorstehend genannte Alkylcarbonylrest besitzt die folgende Formel
0
-C-Alkyl worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und 65 gerad- oder verzweigtkettig ist, z.B. der Methylrest, Ethylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, n-Butylrest, Isobutylrest und tert.-Butylrest.
HC=C-C
<CH2>n c=o
NH
T
worin n die Zahl 3 oder 4 bedeutet, dargestellt.
Beispiele für bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemässen Verbindungen umfassen nichttoxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Methansulfon-säure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclaminsäure und Ascorbinsäure gebildet werden, und nichttoxische Salze, die mit anorganischen oder organischen Basen wie jenen von Alkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA des Periodischen Systems der Elemente, z.B. Aluminium, organischen Aminen, wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, z.B. Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylamino-ethanol, Ethanolamin und Piperazin gebildet werden. Diese Salze werden normalerweise in üblicher Art und Weise hergestellt.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind jene der Formel I, worin Rx einen Hydroxyrest bedeutet. Insbesondere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene der allgemeinen Formel I, worin Rx einen Hydroxyrest, Z den ß-Methylthioethylrest, S-(5'-Desoxyade-nosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest, y-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel RHN(CH2)n- und jeder Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, und die Lactame der Verbindungen, worin Z einen Rest der Formel RHN(CH2)n-, bedeutet, die durch die allgemeine Formel III
?CH
60
Z'-C-COOH
m2
TTT
worin Z' den ß-Methylthioethylrest, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest, y-Guanidinopropylrest oder den Rest der Formel H2N(CH2)n-, worin n die Zahl 3 oder 4 ist, bedeutet, dargestellt werden. Die Lactame der Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Z den Rest der Formel H2N(CH2)„- bedeutet, werden vorstehend durch die allgemeine Formel II dargestellt.
642 054
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind folgende:
a-Acetylen-a-amino-y-methylthiobuttersäure, a-Acetylen-a-amino-y-benzylthiobuttersäure, a-Acetylen-a-amino-y-[S-(5'-desoxyàdenosin-5'-yl)-S-(me-
thyl)-thio]buttersäure, a-Acetylen-a-amino-5-guanidinovaleriansäure, a-Acetylen-a,S-diaminovaleriansäure, a-Acetylen-a,e-diaminocapronsäure, Methyl-a-acetylen-a-amino-y-methylthiobutyrat, Methyl-a-acetylen-a-amino-8-guanidinovalerat, Methyl-a-acetylen-a,8-diaminovalerat, Methyl-a-acetylen-a,s-diaminocaproat, Ethyl-a-acetylen-a-amino-y-methylthiobutyrat, Ethyl-a-acetylen-a-amino-8-guanidinovalerat, Ethyl-a-acetylen-a,8-diaminovalerat, Ethyl-a-acetylen-a,8-diaminocaproat, n-Propyl-a-acetylen-a-amino-y-methylthiobutyrat, n-Propyl-a-acetylen-a-amino-S-guanidinovalerat, n-Propyl-a-acetylen-a,8-diaminovalerat, n-Propyl-a-acetylen-a,s-diaminocaproat, n-Butyl-a-acetylen-a-amino-y-methylthiobutyrat, n-Butyl-a-acetylen-a-amino-8-guanidinovalerat, n-Butyl-a-acetylen-a,S-diaminovalerat, n-Butyl-a-acetylen-a,s-diaminocaproat, Isopropyl-a-acetylen-a-amino-y-methylthiobutyrat, tert.-Butyl-a-acetylen-a-amino-8-guanidinovalerat, Hexyl-a-acetylen-a,S-diaminovalerat, Heptyl-a-acetylen-a,s-diaminocaproat, Octyl-a-acetylen-a-amino-y-methylthiobutyrat, Pentyl-a-acetylen-a-amino-8-guanidinovalerat, N,N-Dimethyl-a-acetylen-a,S-diaminovaleramid, Isopropyl-a-acetylen-a,8-diaminovalerat, Pivalyl-a-acetylen-a,s-diaminocaproat, N-Methyl-a-acetylen-a-amino-y-methylthiobutyramid, N-n-Butyl-a-acetylen-a,S-diaminovaleramid, N-Ethyl-a-acetylen-a,s-diaminocaproamid, 2-Acetylen-2-(l-oxobutylamino)-4-methylthiobuttersäure, 2-Acetylen-2-[(5-amino-l-oxopentyl)amino]-3-phenyI-
propionsäure,
a-Acetylen-a,e-di-( 1 -oxopropylamino)capronsäure, a-Acetylen-y-methylthio-a-( 1 -oxopropylamino)valerian-
säure,
2-Acetylen-2,5-di-(ethoxycarbonylamino)valeriansäure, N-Methyl-a-acetylen-a,8-di-( 1 -oxoethylamino)valeramid und
Methyl-a-acetylen-a,s-di-(2-amino-1 -oxoethyl-
amino)caproat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen viele Verwendungsmöglichkeiten. Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z den ß-Benzylthioethylrest, R ein Wasserstoffatom und Rt einen Hydroxyrest bedeuten, ist als Zwischenprodukt bei der Herstellung der entsprechenden pharmazeutisch nützlichen Verbindung, worin Z den S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest bedeutet, nützlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin Z eine andere Bedeutung als den ß-Benzylthioethylrest besitzt, sind irreversible Inhibitoren von Decarboxylase-En-zymen, welche bei der Polyaminbildung vorkommen, was die Verbindungen als pharmakologische Mittel nützlich macht. Polyamine, insbesondere Putrescin, Spermidin und Spermin kommen in Pflanzen und tierischen Geweben und in einigen Mikroorganismen vor. Obgleich die exakte physiologische Rolle von Polyaminen nicht klar beschrieben wird, gibt es Hinweise, anzunehmen, dass Polyamine bei Zellteilung und -Wachstum eine Rolle spielen [(H.G. Wil-liams-Ashman et al., The Italian J. Biochem., Bd. 25, 5-32
(1976), A. Raina und J. Janne, Med. Biol., Bd. 53, 121-147 (1975) und D.H. Russell, Life Science, Bd. 13,1635-1647 (1973)]. Polyamine sind essentielle Wachstumsfaktoren für bestimmte Mikroorganismen, z. B. E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus. C. Cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus Parainfluenza oder spielen bei Wachstumsprozessen von bestimmten Mikroorganismen wie z.B. den vorstehend genannten, eine Rolle. Polyamine sind mit sowohl normalem als auch neoplastisch schnellem Wachstum assoziiert, wobei eine Erhöhung der Synthese und Akkumulation von Polyaminen gefolgt von einem Stimulus, der eine Zellularproliferation bewirkt, vorliegt. Es ist auch bekannt, dass Konzentrationen von Polyaminen in embryonischen Systemen, den Hoden (testes), bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, leukämischen Zellen und anderen schnell wachsenden Geweben hoch sind. Es ist bekannt, dass eine Beziehung zwischen der Aktivität der De-carboxylase-Enzyme von Ornithin, S-Adenosylmethionin, Arginin und Lysin und der Polyaminbildung besteht.
Die Biosynthesen von Putrescin, Spermidin und Spermin stehen in Wechselbeziehung. Putrescin ist das Produkt der Decarboxylierung von Ornithin, was durch Ornithindecarb-oxylase katalysiert wird. Die Putrescinbildung kann ebenfalls durch Decarboxylierung von Arginin unter Bildung von Agmatin, welches unter Bildung von Putrescin und Harnstoff hydrolysiert wird, stattfinden. Arginin spielt ebenfalls bei der Ornithinbildung durch die Wirkung des Enzyms Ar-ginase eine Rolle. Die Aktivierung von Methionin durch S-Adenosylmethionin-Synthetase bildet S-Adenosylmethionin, welches decarboxyliert wird, wonach der Propylamin-rest des aktivierten Methionins zu Putrescin transferiert werden kann, um Spermidin zu bilden, oder der Polyaminrest kann auf Spermidin unter Bildung von Spermin transferiert werden. Damit dient Putrescin als ein Präcursor für Spermidin und Spermin und zeigt zusätzlich, dass es einen bemerkenswerten regulatorischen Effekt auf den Polyamin-Bio-syntheseweg besitzt insofern als es sich gezeigt hat, dass die erhöhte Synthese von Putrescin das erste Anzeichen dafür ist, dass ein Gewebe wiederholt Wachstumsprozesse eingeht. Cadaverin, welches das Decarboxylierungsprodukt von Lysin ist, hat gezeigt, dass es die Aktivität von S-Adenosyl-methionin-Decarboxylase stimuliert, und ist dafür bekannt, dass es für Wachstumsprozesse von vielen Mikroorganismen, z.B. H. Parainfluenza, essentiell ist.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I, worin Z einen Rest der Formel RHN(CH2)n- bedeutet, und die Lactame derselben sind irreversible Inhibitoren von Or-nithin-Decarboxylase bzw. Lysin-Decarboxylase, wenn n von 3 bis 4 variiert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z den ß-Methylthioethylrest oder S-(5'-Desoxy-adenosin-5'-yl)-ß-methylthioethylrest bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von S-Adenosylmethion-Decarboxylase und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn Z den y-Guanidinopropylrest bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von Arginin-Decarboxylase. Als irreversible Inhibitoren der vorstehend genannten Decarboxylase-Enzyme sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, wenn Z eine andere Bedeutung als den ß-Benzylthioethylrest besitzt, als antiinfektive Mittel, die bei der Bekämpfung von Mikroorganismen, z. B. Bakterien, Fungi und Viren, die von Polyaminen für das Wachstum abhängig sind, z.B. E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. Cadaveris, Viren, wie H. Parainfluenza, Picornaviren, z.B. Ence-phalomyocarditis, Herpes simplex, Poxviren und Arboviren, z.B. Semliki forest, wirksam. Die erfmdungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin Z eine andere Bedeutung als den ß-Benzylthioethylrest und den Rest RHN(CH2)4- besitzt, sind bei der Bekämpfung oder
4
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
642054
Regulierung von bestimmten schnellen Wachstumsprozessen nützlich und diese Verbindungen können allein oder in Kombination mit einer anderen verwendet werden. Zum Beispiel sind die Verbindungen bei der Inhibierung von Spermatogenese und Embryogenese nützlich, und daher finden diese Verbindungen als männliche Antifertilitätsmittel und Abortivmittel Verwendung. Die Verbindungen sind ebenfalls bei der Inhibierung der Immunreaktion nützlich, daher sind diese Verbindungen als Immunosuppressantien für die Behandlung von z.B. Myasthenia gravis, Arthritis, Multiple Sclerose und zur Verhinderung von Gewebe- oder Organ-Transplantatabstossung sowie bei der Bekämpfung von neoplastischem Wachstum, z.B. von Tumoren (solid), Leukämien und Lymphomen wertvoll. Die Verbindungen sind ebenfalls als Inhibitoren von Prostata-Hypertrophie, übermässigem Scalpzell-Wachstum, wie es mit dem Auftreten von Schuppen gefunden wird, und als Inhibitoren von abnormalen Hautzellwachstum, wie es bei einem psoriatischen Zustand gefunden wird, nützlich.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von Ornithin- oder S-Adenosylmethionin-Decarboxylase in vivo kann folgender-massen demonstriert werden:
Eine wässrige Lösung einer geeigneten Verbindung der Formel I wird oral oder parenteral an männliche Mäuse oder Ratten verabreicht. Die Tiere wurden 1 bis 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung getötet und die ventralen Lappen der Prostata wurden entfernt und homogenisiert, wobei die Aktivität von Ornithin- und S-Adenosyl-methionin-Decarboxylase in der von E.A. Pegg und H.G. Williams-Ashman, Biochem. J., Bd. 108, 533-539 (1968) und J. Jänne und H. G. Williams-Ashman, Biochem. and Bio-phys. Res. Comn., Bd. 42,222-228 (1971) beschriebenen Art und Weise gemessen wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rx einen Hydroxyrest bedeutet, sind nützlich als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephalo-sporin-Derivaten, welche als Antibiotika nützlich sind und die allgemeine Formel V
chch z-c-conh nhr oom worin Z und R die vorstehend in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzen, M ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung und X ein Wasserstoffatom oder einen Acetoxyrest bedeuten, besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V und die pharmakologisch akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben sind neue Verbindungen, die als Antibiotika nützlich sind, und in einer ähnlichen Art und Weise wie viele bekannte Cephalosporin-Derivate, z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin verabreicht werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V und pharmakologisch akzeptable Salze und Isomere derselben können allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblüter, d.h. Vögel und Säugetiere, z.B. Katzen, Hunde, Rinder, Kühe, Schafe, Pferde und Menschen verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet werden, welche andere gelöste Stoffe, z.B. ausreichend Kochsalz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann. Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel V, Salze und Isomere derselben in Cremes oder Salben eingearbeitet werden.
Illustrative Beispiele für Bakterien, gegen welche die Verbindungen der allgemeinen Formel V und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Staphylococcus pyogenes.
Illustrative pharmazeutisch akzeptable nichttoxische anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel V sind Säureadditionssalze von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfate, Sul-famate, Phosphate und organische Säureadditionssalze, z.B. Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze können in üblicher Weise hergestellt werden.
Illustrative Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel V sind
7-[(2-Acetylen-2,5-diaminovaleryl)amino]-3-acetyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure,
7-[(2-Acetylen-2,6-diaminocaproyl)-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und
7-[(2-Acetylene-2-amino8-guanidino-valeryl)amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V wird nachfolgend beschrieben.
Als pharmakologisch wertvolle Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin Z eine andere Bedeutung als den ß-Benzylthioethylrest besitzt, in verschiedener Art und Weise an zu behandelnde Patienten zur Erzielung des gewünschten Effektes verabreicht werden. Die Verbindungen können allein oder in Form eines pharmazeutischen Präparates oral, parenteral, z.B. intravenös, intraperitoneal oder subkutan, oder topisch verabreicht werden. Die Menge der verabreichten Verbindung variiert über • einen breiten Bereich und kann jede wirksame Menge sein. Abhängig vom zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Zustand und der Art der Verabreichung variiert die wirksame Menge der verabreichten Verbindung von etwa 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Einheitsdosis und vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Einheitsdosis. Zum Beispiel kann eine typische Dosierungseinheit eine Tablette sein, die von 10 bis 300 mg einer Verbindung der Formeln I oder II enthält, welche den zu behandelnden Patienten 1- bis 4mal täglich zur Erzielung des gewünschten Effektes verabreicht werden kann.
Der hierin verwendete Ausdruck «Patient» bedeutet Warmblüter, wie Säugetiere, z. B. Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Kühe, Schafe sowie Menschen.
Die festen Dosierungsformen können die üblicherweise vorliegenden Arten sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, welche die der üblichen Gelatineart sein kann, die eine neue erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger, z.B. Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke enthält. In einer anderen Ausführungsform können die neuen Verbindungen mit üblichen Tablettenbasen, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Disintergrierungsmitteln, wie Maisstärke,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 054
6
Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert werden.
Für parenterale Verabreichungen können die Verbindungen als injizierbare Dosen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, wie einer sterilen Flüssigkeit, wie Wasser und Ölen mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels oder anderen pharmazeutisch akzeptablen Adjuvantien verabreicht werden. Beispiele für Öle, die in diesen Präparaten angewandt werden, sind Petroleum, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalz, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, Ethanole und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
Die Verbindungen können in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparates, welche derart formuliert sein können, dass sie eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffes gestatten, verabreicht werden. Der Wirkstoff kann in Pellets oder kleine Zylinder verpresst werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder Implantate
15
20
implantiert werden. Implantate können inerte Materialien, wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, z. B. Silikonkautschuk (Silastic, hergestellt von Dow Corning Corp.), anwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IA, worin Z' den ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest oder einen Rest der Formel RHN(CH2)n-, Ri einen Hydroxyrest und jeder Rest R ein Wasserstoffatom bedeuten, werden hergestellt, indem man ein geschütztes Propargylamin mit einer starken Base umsetzt, wobei ein geschütztes Propargylamin-Carbanion als Zwischenprodukt erhalten wird, das mit einem Alkylierungsreagens der Formel R6X, worin X ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder ein Bromatom, und Re den ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest oder einen Rest der Formel PhHC = N(CH2)„-, worin n die Zahl 3 oder 4 ist, bedeuten, umgesetzt wird, das so erhaltene alkylierte geschützte Propargylamin mit einer starken Base umsetzt, wobei ein alkyliertes geschütztes Propargylamin-carbanion erhalten wird, das mit einem Carboxylierungsmit-tel umgesetzt wird und nachfolgend zur Entfernung der Schutzgruppen saurer oder basischer Hydrolyse unterworfen wird. Das Verfahren wird bevorzugt, wie aus dem nachfolgenden Reaktionsschema ersichtlich ist, durchgeführt:
(rr) -S i-CsC-CH2
3 I
n=j:-rs ra
Verbindung 1
(-)
starke r~~
I
Base >(rr) -si-csc-ch
" - y ' 3 l
- n=c-rs '
I
l. ra_j
: _ rq
•(rr) -si-c=c-c^~)
' 3 I
« n=c-r9
: l .
starke Base -•
i rex'
r
(rt) -s ï-c=c-ch
8
f
Acylierungsmitt'el n=c-r9 \
ra
Verbindungen 2
z»
(rr) -s i-c=c-c-rio
3 1
i
I
• ra
Verbindungen-3
: > hc=c-c-c00h
H«0 I
n=c-r9 (Säur-e/-Base) . NH2
-jEö-rrnel IV
In dem vorstehenden Reaktionsschema besitzen R6 und X die vorstehend angegebene Bedeutung und bedeuten Ph den Phenylrest, R8 ein Wasserstoffatom, einen Methoxyrest oder einen Ethoxyrest, R9 einen Phenylrest, einen tert.-Butylrest oder einen Triethylmethylrest, R7 einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-atomen, wie den Methylrest, Ethylrest, n-Propylrest und tert.-Butylrest, R10 ein Carboxyanion, einen Carbonsäureester, ein Carboxamid, ein Nitrii oder einen anderen Rest, der in der Lage ist, zur Carboxylfunktion hydrolysiert zu werden, die mit dem angewandten Acylierungsmittel variiert, und Z' den ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest oder H2N(CH2)n- Rest, worin n die ganze Zahl 3 oder 4 60 darstellt.
Geeignete starke Basen, welche in der vorstehend genannten Reaktion zur Bildung jedes Carbanions angewandt werden können, sind jene, welche ein Proton von dem Kohlenstoffatom, das dem Acetylenrest benachbart ist, abspal-65 ten, wie Alkyllithium, z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, Lithium-di-alkylamid, Lithium-diisopropylamid, Lithium-amid, Kalium-tert.-butylat oder Natriumamid.
Die Alkylierungsmittel der Formel R6X, die in der vor
7
642 054
stehenden Reaktion angewandt werden, sind in der Technik bekannt oder können durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt werden. Der Reaktionsteilnehmer PhHC = N(CH2)n- kann z. B. durch Umsetzen von 3-Brom-n-propylamin-hydrochlorid oder 4-Brom-n-butylamin-hy-drochlorid mit Benzaldehyd in einem organischen Amin, wie Triethylamin, hergestellt werden.
Geeignete Carboxylierungsmittel, welche in der vorstehend genannten Reaktion angewandt werden können,
sind Halogenformiate, wie Chlormethylformiat oder Chlor-ethylformiat, Azido-tert.-butylformiat, Cyanbromid, Kohlendioxid, Diethylcarbonat, Phenylisocyanat, Trieth-oxymethyliumtetrafluorborat, N,N-Dimethylcarbamoyl-chlorid, 2-Methylthio-l,3-dithioliniumiodid, Ethylencarbo-nat oder Ethylentrithiocarbonat. Wenn 2-Methylthio-l,3-di-thioliniumiodid angewandt wird, ist die zusätzliche Stufe der Alkoholyse mit einem niederen Alkohol, z. B. Ethanol oder Isopropylalkohol vor der Abspaltung der Schutzgruppe durch Hydrolyse notwendig.
Die Alkylierungsreaktion und die Carboxylierungsreak-tion werden in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Ethern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Di-methylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphor-triamid durchgeführt. Für jede Reaktion variiert die Temperatur von —120 bis etwa 25 °C, wobei die bevorzugte Reaktionstemperatur etwa —70 °C beträgt. Die Reaktionszeit variiert von etwa Vi Stunde bis 24 Stunden.
Die Entfernung der Schutzgruppen, wie sie in dem Reaktionsschema in der Stufe ausgehend von Verbindungen 3 zu den Verbindungen der Formel IV dargestellt wird, wird durch die Behandlung mit einer wässrigen Säure, z.B. Salzsäure oder Toluolsulfonsäure oder einer wässrigen Base, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid erreicht. Gegebenenfalls kann Hydrazin oder Phenylhydrazin bei der Entfernung der Schutzgruppen angewandt werden.
Die Propargylamine, d.h. die Verbindungen 1, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden gewöhnlich durch die Addition von Schutzgruppen an die Acetylenfunktion und die Stickstoff-Funktion des Propargylamins hergestellt. Der Schutz der Stickstoff-Funktion des Propargylamins wird im allgemeinen dadurch erreicht, dass man in bekannter Art und Weise eine SchifFsche Base mit einer nicht-enolisier-baren Carbonylfunktion tragenden Verbindung, wie Benzaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal und 2,2-Diethylbutanal bildet. Der Schutz der acetylenischen Funktion wird beispielsweise dadurch erreicht, dass man die vorstehend beschriebene SchifFsche Base mit einem Trialkylsilylchlorid, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, z.B. Trimethylsilylchlorid oder Triethyl-silylchlorid umsetzt, wobei in einer bekannten Art und Weise das entsprechende Trialkylsilyl-Derivat gebildet wird.
Die Propargylamine, d.h. die Verbindungen 1, worin R8 einen Methoxy- oder Ethoxyrest bedeutet, werden gewöhnlich durch Umsetzen von Propargylamin, worin die Ace-tylenfunkion durch eine Trialkylsilylgruppe geschützt ist, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig ist, mit Benzoylchlorid, Pi-valinsäurechlorid oder 2,2-Diethylbuttersäurechlorid bei 0 °C in Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin hergestellt, wonach man das Reaktionsgemisch eine Stunde auf etwa 25 °C erwärmen lässt. Das resultierende Amid-Derivat wird in der Regel mit einem Alkylierungsmittel, wie Methylfluorsulfonat, Dimethylsul-fat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyl-oxoniumhexafluorphosphat, wenn R8 einen Methoxyrest bedeutet, oder Triethyloxoniumtetrafluorborat, wenn R8 einen Ethoxyrest bedeutet, bei etwa 25 °C in einem chlorierten
Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform vereinigt und das Gemisch etwa 12 bis 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch auf etwa 25 °C gekühlt und mit einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin versetzt, wonach die Lösung mit Kochsalzlösung (brine) extrahiert und das Produkt isoliert wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete geschützte Propar-gylaminmaterial wird gewöhnlich durch Behandlung eines 3-Trialkylsilylprop-2-inyl-1 -iminobenzyl-Derivates, d.h. Verbindungen 1, worin R8 ein Wasserstoffatom und R9 einen Phenylrest bedeuten, mit Hydrazin oder Phenylhydrazin innerhalb von etwa Vi Stunde bei 25 °C, wonach das Gemisch mit z.B. Petrolether, Benzol oder Toluol verdünnt wird und das Amin erhalten wird, erhalten. Alternativ wird beispielsweise das Imin mit 0,5 bis In HCl hydrolysiert und die wäss-rige Phase zur Erzielung des Aminhydrochlorids eingedampft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z den y-Guanidinopropylrest, Rx einen Hydroxyrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden beispielsweise aus dem entsprechenden Derivat, worin Z einen Rest der Formel RHN(CH2)n-, worin R ein Wasserstoffatom und n die Zahl 3 bedeutet, darstellt, d. h. die Verbindung csch
I
h2n(ch2)3-c-cooh Verbindung -4 I
nh2
durch Behandlung mit einem Alkylisothiouroniumsalz, z. B. Ethylisothiouroniumhydrobromid gemäss in der Technik bekannten allgemeinen Verfahren, z.B. Organic Synthesis, III, S. 440 (1955) hergestellt. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base, wie wässrigem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einem pH-Wert von etwa 10 bei einer Temperatur von etwa 25 °C innerhalb von etwa 2 bis 6 Stunden durchgeführt, wonach das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und das Produkt isoliert wird.
Die Verbindung der Formel I, worin Z den S-(5'-Desoxy-adenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest bedeutet, wird normalerweise hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung, worin Z den ß-Benzylthioethylrest bedeutet, d.h. die Verbindung c=ch
^^-ch2-s-(ch2)2-ç-cooh
Verbindung 5 |sjh2
etwa 1 Stunde mit Natriumamid oder Lithiumamid in flüssigem Ammoniak behandelt, anschliessend feinteiliges Natrium- oder Lithiummetall zusetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt, und das so erhaltene Trimetallsalz mit dem 5-p-ToluoIsuIfonyl-, 5-Brom- oder 5-Chlor-Derivat von 2',3'-Isopropylidenadenosin der Formel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 054
8
worin Y den p-Toluolsulfonylrest, ein Chloratom oder ein Bromatom bedeuten, etwa 2 Stunden in flüssigem Ammoniak umsetzt, anschliessend der sauren Hydrolyse und der Behandlung mit Methyliodid in sauren Lösungsmitteln, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Mono-, Di- und Tri-chlores-sigsäure unterwirft.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen, worin einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden normalerweise aus den entsprechenden Derivaten, worin R! einen Hydroxyrest bedeutet, durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel RsOH, worin Rs einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit HCl-Gas gesättigt ist, bei etwa 25 °C innerhalb von etwa 12 bis 36 Stunden hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden im allgemeinen dadurch hergestellt, dass man die entsprechende Verbindung, worin R! einen Hydroxyrest bedeutet, durch z.B. Behandlung mit Thionylchlorid, gefolgt von Alkoholyse mit einem Alkohol der Formel R8OH, wie er vorstehend definiert wird, nach in der Technik allgemein bekannten Methoden in das Säurehalogenid überführt.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen, worin Rx einen Rest der Formel -NR4R5, worin jeweils R4 und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellt, werden üblicherweise durch Acylierung eines Säurehalogenides, z.B. eines Säurechlorides der entsprechenden Verbindung, worin Rj einen Hydroxyrest bedeutet und R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Massgabe, dass jegliche freie Ami-nogruppe geeignet geschützt ist, z.B. mit Carbobenzyloxy-oder tert.-Butoxycarbonylresten, mit einem Überschuss eines geeigneten Amins, das durch die Formel HNR4R5 dargestellt werden kann, hergestellt. Die Reaktion wird gewöhnlich in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylform-amid oder Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Benzol etwa 1 bis 4 Stunden bei etwa 25 °C durchgeführt. Geeignete Amine sind Ammoniak oder eine Verbindung, die eine potentielle Quelle für Ammoniak ist, z.B. Hexa-methylentetramin, primäre Amine, z.B. Methylamin, Ethyl-amin oder n-Propylamin und sekundäre Amine, z.B. Di-methylamin, Diethylamin oder Di-n-butylamin. Im An-schluss an die Acylierungsreaktion werden die a-Amin-Schutzgruppen durch Behandlung mit Säure, z.B. Trifluor-essigsäure oder Bromwasserstoff in Dioxan entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj einen Rest der Formel
-NH-CH-COOH
i bedeutet, werden normalerweise hergestellt durch Umsetzen des entsprechenden Derivates, worin Rj einen Hydroxyrest oder ein funktionelles Derivat desselben, wie ein Säureanhydrid bedeutet und R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Massgabe, dass jegliche freie Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl-oder tert.-Butoxycarbonylresten geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel nh2-ch-coori:l worin R3 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzt und Rn einen niederen Alkylrest, z.B. einen Methylrest oder einen Ethylrest bedeutet, während etwa 1
bis 24 Stunden bei etwa 0 bis 50 °C in einer Etherlösung, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und anschliessend wird gewöhnlich die erhaltene Verbindung etwa 1 bis 20 Stunden zur Entfernung der Schutzgruppen der Säurehydrolyse, bei-5 spielsweise mit Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoff in Dioxan, unterworfen, mit der Massgabe, dass wenn die amingeschützte freie Säure angewandt wird, die Reaktion unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Di-cyclohexylcarbodiimid durchgeführt wird.
io Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und Rj einen Hydroxyrest bedeuten, werden in der Regel dadurch hergestellt, dass man das entsprechende Derivat, wo-ls rin R ein Wasserstoffatom bedeutet, etwa Vz Stunde bis 6 Stunden bei etwa 0 bis 25 °C mit einem Säurehalogenid der Formel
0
20 R12C-Halo worin Halo ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom oder ein Bromatom, und R12 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein ge-25 eignetes Säureanhydrid in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumborat umsetzt. Diese Verbindungen können ebenfalls aus dem Esterderivat, d.h. aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom und Ri einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Koh-30 lenstoffen bedeutet, durch Behandlung mit einem Säurehalogenid der Formel
0
r C-Halo
35
worin Ri 2 und Halo die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Wasser, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylacetamid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder überschüssigem Triethylamin 40 bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 °C innerhalb von etwa Vi Stunde bis 24 Stunden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, be-45 deutet, werden beispielsweise dadurch hergestellt, dass man das entsprechende Derivat, worin R ein Wasserstoffatom und R! einen Hydroxyrest bedeutet, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 °C etwa Vi Stunde bis 6 Stunden in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder so Natriumborat, mit einem Halogenalkylformiat der Formel
0
ti
Halo-C-OR^
55 worin Halo ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder ein Bromatom, und R13 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R den Rest der Formel 60 0
-C-CH-R«
nh2
65 worin R2 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet, darstellt, werden in der Regel durch Behandlung des entspre
9
642 054
chenden Derivates, worin R ein Wasserstoffatom und Rj einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 35 °C für ein bis 12 Stunden mit einer Säure der Formel hooc-ch-r9 nh2
oder einem Anhydrid derselben, wobei die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer Benzyloxycarbo-nylgruppe oder einer tert.-Butoxycarbonylgruppe geschützt ist, und R2 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, in einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines Dehydrati-sierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, wenn die freie Säure angewandt wird, und anschliessende Säurehydrolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder HBr/Dioxan und Basenhydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen hergestellt.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom und Rj einen Hydroxyrest bedeuten, können unter Verwendung eines (+)- oder (—)-Binaphthylphosphorsäuresalzes durch von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters, 48,4617 (1971) beschriebene Methoden zerlegt werden. Andere Zerlegungsmittel, wie (+)-Kampfer-10-sulfonsäure können ebenfalls angewandt werden. Wenn Z einen Rest der Formel RHN(CH2)n- und R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die Trennung oder Zerlegung unter Verwendung des Lac-tams der Verbindungen erreicht werden. Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen, worin R und Rj eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff oder einen Hydroxyrest besitzen, können in der Art und Weise, wie sie hierin für das racemische Gemisch beschrieben wird, erhalten werden, wobei lediglich von der zerlegten Aminosäure ausgegangen wird.
Die erfmdungsgemässen Lactame, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden im allgemeinen durch Erhitzen eines Esters der entsprechenden Aminosäure der allgemeinen Formel c-ch
H2N(CH2)n|-C-C0R^^ Verbindung 7 nh2
worin R13 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n' die ganze Zahl 3 oder 4 bedeutet, in einem niederen Alkohol, wie 2-Methoxy-ethanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 80 bis 120 °C innerhalb von 1 bis 24 Stunden hergestellt. Diè Lactame können ebenfalls durch Behandlung des freien Aminosäure-Derivates mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Cyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden gewöhnlich dadurch hergestellt, dass man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat derselben der Formel VI
g00m worin M ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung und X ein Wasserstoffatom oder einen Acetoxyrest bedeuten, mit einer Säure der Formel VII
csch z-c-cooh vii i
nh2
oder einem funktionellen Derivat derselben, wie dem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in Gegenwart eines De-hydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, wobei Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzt und die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, z. B. dem tert.-Butoxycarboxylrest geschützt ist, kuppelt und anschliessend zur Entfernung der Aminoschutzgruppen der Säurehydrolyse unterwirft.
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base, wie Alkalibicar-bonat durchgeführt. Die Temperatur der Reaktion kann von etwa —10 bis 100 °C variieren und die Reaktionszeit kann von etwa Vi Stunde bis etwa 10 Stunden variieren. Die Ce-phalosporinprodukte werden durch übliche Verfahren isoliert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden durch hierin beschriebene Verfahren hergestellt und die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind kommerziell verfügbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, werden gewöhnlich aus den entsprechenden Derivaten, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch die allgemeinen, für die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Das folgende Bezugsbeispiel 1 veranschaulicht die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Rj einen Hydroxyrest bedeutet, als chemisches Zwischenprodukt für die Herstellung eines Cephalosporins der Formel V.
Bezugsbeispiel 1 7-[(2-Acetylen-2,5-diaminovaleryl)amino]-3-acetyl-oxymethyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 1 g 3-Acetyloxy-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 2-Acety-len-2,5-diaminovaleriansäure-chlorid, wobei die freien Ami-nogruppen durch tert.-Butoxycarbonylreste geschützt sind, in 50 ml Ethylacetat wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel entfernt und der verbleibende Rückstand mit milder Säure behandelt und an Silikagel unter Verwendung von Benzol-Aceton als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 7-[(2-Acetylen-2,5-di-aminovaleryl)amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 2
Eine illustrative Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln ist die folgende:
(a) a-Acetylen-a,8-diaminovaleriansäure 20 mg
(b) Talk 5 mg (e) Lactose , 90mg
Die Formulierung wurde dadurch hergestellt, dass man die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb trieb und dieselben gut miteinander vermischte. Das
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 054
10
Pulver wurde anschliessend in Hartgelatinekapseln mit einer Nettofüllmenge von 115 mg pro Kapsel gefüllt.
Bezugsbeispiel 3 Eine illustrative Zusammensetzung für Tabletten ist die folgende:
(a) a-Acetylen-a-amino-5-guanidinovaleriansäure 20 mg
(b) Stärke 43 mg
(c) Lactose 45 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Die Granulierung, die nach Mischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten und mit Stärkepaste granuliert wurde, wurde getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 110 mg verpresst.
Bezugsbeispiel 4 Eine illustrative Zusammensetzung für eine injizierbare Suspension ist die folgende 1 ml-Ampulle für eine intramuskuläre Injektion:
(a) a-Acetylen-a-amino-y-methyl- Gew.-% thiobuttersäure 1,0
(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5
(c) Lecithin 0.25
(d) Wasser zur Injektion ad 100,0
Die Materialien (a) bis (d) wurden gemischt, homogenisiert und in 1 ml fassende Ampullen gebracht, die verschlossen wurden und 20 Minuten bei 121 °C im Autoklav behandelt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg pro ml der erfmdungsgemässen Verbindung (a).
Beispiel 1
a-Acetylen-a,5-diaminovaleriansäure 11,8 g (0,048 Mol) N-(3-Trimethylsilylprop-2-inyl)-ben-zolcarboximidat in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zu Li-thiumdiisopropylamid zugesetzt, das aus 4,9 g (6,78 ml, 0,048 Mol) Diisopropylamid in 60 ml Tetrahydrofuran und 23,6 ml einer 2,05molaren Lösung von n-Butyllithium bei —70 °C hergestellt wurde, wonach 9,5 g (0,042 Mol) N-(3-Brompropyl)-benzylimin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde bei — 70 °C 5 Vi Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 23,6 ml einer 2,05molaren Lösung n-Butyl-lithium und danach mit 4,5 g (3,67 ml, 0,048 Mol) Methyl-chlorformiat versetzt. Nach 30 Minuten bei —78 °C wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung behandelt und das Reaktionsprodukt wurde durch Extraktion mit Ether isoliert. Der Etherextrakt wurde eingedampft und 300 ml 3n HCl wurden dem resultierenden Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde anschliessend 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach Kühlen wurde das Gemisch gut mit Methylenchlorid gewaschen, alkalisch gemacht und erneut gewaschen. Die wässrige Lösung wurde angesäuert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert, filtriert und das Ethanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert wurde auf pH 6 eingestellt und die Lösung wurde auf eine Säule von Amberlit 120 H + gebracht, mit lmolarer NH4OH eluiert, wobei nach Umkri-stallisation aus Ethanol-Wasser a-Acetylen-a,5-diamino-. valeriansäure mit einem Schmelzpunkt von 168-169 °C (Zers.) erhalten wurde.
In dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde N-(3-Brompropyl)-benzylimin aus 3-Brompropylamin und Benzaldehyd durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt.
Beispiel 2 a-Acetylen-a,s-diaminocapronsäure Wurde in dem Verfahren von Beispiel 1 eine geeignete Menge von N-(4-Brombutyl)benzylimin, hergestellt aus 4-Brombutylamin und Benzaldehyd nach in der Technik bekannten Verfahren, anstelle von N-(3-Brompropyl)-benzyl-imin verwendet, so wurde a-Acetylen-a,s-diaminocapron-säure erhalten.
Beispiel 3
a-Acetylen-a-amino-y-benzylthiobuttersäure Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-inyl-l-iminobenzol in 400 ml Tetrahydrofuran bei —78 °C wurde mit 50 ml einer 2,0molaren Lösung von n-Butylli-thium behandelt, wonach 18,6 g (0,1 Mol) S-Benzyl-2-chlor-ethanthiol in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurden und die Lösung 15 Stunden bei —30 °C aufrechterhalten wurde. Die Lösung wurde auf — 78 °C gekühlt und mit 50 ml einer 2,0molaren Lösung von n-Butyllithium behandelt und anschliessend mit 9,4 g (0,1 Mol) Methylchlorformiat versetzt. Nach 15 Minuten bei —78 °C wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung behandelt, mit Ether extrahiert und der Etherextrakt wurde abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit 400 ml einer 2molaren wässrigen Salzsäure behandelt und 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Die wässrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, alkalisch gemacht und erneut extrahiert. Die wässrige Lösung wurde anschliessend angesäuert und zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und der pH-Wert wurde auf pH 6 eingestellt. Die Lösung wurde auf ein Amberlit(120 H+)-Harz gebracht, mit 2moIarem NH40H eluiert, wobei nach Umkristallisation aus Ethanol-Wasser a-Acetylen-a-amino-y-benzylthiobut-tersäure erhalten wurde.
Beispiel 4
a-Acetylen-a-amino-y-methylthiobuttersäure Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 eine geeignete Menge S-Methyl-2-chlorethanthiol anstelle von S-Benzyl-2-chlorethanthiol verwendet, so wurde a-Acetylen-a-amino-y-methylthiobuttersäure erhalten.
Beispiel 5
a-Acetylen-a-amino-y-[S-(5'-desoxyadenosin-5'-yl)-
S-(methyl)-thio]buttersäure 20 mMol Natriumamid in 200 ml Ammoniak wurden mit 10 mMol a-Acetylen-a-amino-y-benzylthiobuttersäure, die gemäss Beispiel 7 hergestellt worden war, versetzt. Nach 1 Stunde wurde Natriummetall in kleinen Stücken zugesetzt, bis die blaue Farbe 5 Minuten bestehen blieb, anschliessend wurden 10 mMol 2',3'-Isopropyliden-5'-p-toluolsulfonylade-nosin zugesetzt. Anschliessend liess man den Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wurde mit In H2S04 48 Stunden bei 25 °C behandelt, dann wurde der pH-Wert auf 6 eingestellt und die Lösung auf ein Ionenaustauscher-Harz KV-2NH4+ und anschliessend auf eine DEAE-Cellulose (OH~)-Säule gebracht. Das wässrige Eluat wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, wobei 5'-Deoxy-5'-(3-amino-3-carboxypent-4-inylthio)-ade-nosin erhalten wurde, das in einem Gemisch aus 4 ml Essigsäure und 4 ml Ameisensäure gelöst wurde. Ein ml Methyl-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
iodid wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Tage bei 25 °C unter N2 gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck bei 25 °C entfernt und der Rückstand wurde in 8 ml 0,1 n HCl gelöst. Eine gesättigte Lösung von Reinecke-Salz wurde zugesetzt und der resultierende Niederschlag aufgefangen und mit 1,5 g Silbersulfat in Aceton 36 Stunden bei 25 °C behandelt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck konzentriert, wobei a-Acetylen-a-amino-y-[S-(5'-desoxyadenosm-5'-yl)-S-(methyl)-thio]-buttersäure erhalten wurde.
Beispiel 6
a-Acetylen-a-amino-8-guanidinovaleriansäure Eine Lösung von 3,9 g (0,025 Mol) a-Acetylen-a,8-di-aminovaleriansäure-monohydrochlorid, das aus der Verbindung von Beispiel 5 durch Behandeln mit Salzsäure erhalten wurde, in 10 ml einer 2molaren Lösung von Natriumhydroxid wurde mit 9,25 g (0,05 Mol) Ethylthiouroniumhydro-bromid versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz von etwa 15 ml einer 2molaren Lösung von Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und 48 Stunden aufrechterhalten, während welcher Zeit die Lösung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der nach Neutralisation mit konzentrierter Salzsäure und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde auf eine Amberlit-120-H+-Säule gebracht, wobei mit einer 2molaren Ammoniaklösung eluiert wurde. Die Fraktionen, die eine positive Ninhydrinreaktion zeigten, wurden aufgefangen und konzentriert, wobei ein weisser Rückstand erhalten wurde, der aus Wasser-Ethanol kristallisierte, wobei a-Acetylen-a-amino-8-guanidinovaleriansäure erhalten wurde.
Beispiel 7
Methyl-2-acetylen-2,5-diaminovaIerat-dihydrochIorid 500 mg (3,2 mMol) 2-Acetylen-2,5-diaminovaleriansäure wurden zu 40 ml Methanol, das mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt war, zugesetzt. Die Lösung wurde 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei Methyl-2-acetylen-2,5-di-aminovalerat-dihydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 8
2-Acetylen-2,5-di-(l-oxoethylamino)-valeri ansäure Eine Lösung von 312 mg (2,0 mMol) 2-Acetylen-2,5-di-aminovaleriansäure in 2,5 ml In Natriumhydroxid bei 0 °C wurde gleichzeitig aus 2 Spritzen mit 312 mg (4 mMol) Acetylchlorid, verdünnt in 1 ml Tetrahydrofuran, und 4 ml In Natriumhydroxid versetzt. Nach 30 Minuten bei 0 °C wurde die Lösung durch Zusatz von 6n Salzsäure angesäuert und anschliessend gut mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, wobei 2-Acetylen-2,5-di-(l-oxoethylamino)-valeriansäure erhalten wurde.
In ähnlicher Art und Weise wurden bei Verwendung einer geeigneten Menge Ethyl-chlorformiat anstelle von Acetylchlorid 2-Acetylen-2,5-di-(l-ethoxycarbonylamino)-valeriansäure erhalten.
Beispiel 9
2-Acetylen-2,5-di-[(2-aminopropionyl)amino]-valeriansäure
Eine Lösung von 240 mg (1 mMol) Methyl-2-acetylen-2,5-diaminovalerat-dihydrochlorid in 4 ml Methylenchlorid, das 200 mg Triethylamin enthielt, wurde über Nacht bei 25 °C mit 440 mg (2 mMol) N-Carbobenzoxyalanin und 412 mg (2 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Das Gemisch wurde anschliessend auf 0 °C gekühlt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das
642 054
Filtrat wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, Bicarbonat und verdünnter Salzsäure gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Ethanol und 10 ml einer 40%igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten bei 25 °C behandelt, wonach 50 ml Ether zugesetzt wurden und der resultierende Niederschlag aufgefangen wurde. Der Niederschlag wurde über Nacht bei 25 °C mit 15 ml In wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf neutral eingestellt und das Produkt von einem Amberlit 120 H+-Harz durch Elution mit 2molarem Ammoniumhydroxid isoliert, wobei 2-Acetylen-2,5-di-(2-aminopropionyl)amino-valeriansäure erhalten wurde.
Beispiel 10
N-PropyI-2-acetylen-2,5-diamino-valeramid-dihydrobromid Eine Lösung von 312 mg (2 mMol) 2-Acetylen-2,5-di-aminovaleriansäure in 2,5 ml In wässrigem Natriumhydroxid bei 0 °C wurde gleichzeitig aus 2 Spritzen mit 680 mg (4 mMol) Benzylchlorformiat in 2 ml Dioxan und 4 ml In Natriumhydroxid versetzt. Nach 30 Minuten bei 0 °C wurde die Lösung durch Zusatz von 6n Salzsäure angesäuert und anschliessend gut mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, wobei 2-Ace-tylen-2,5-di-(benzyloxycarbonylamino)-valeriansäure erhalten wurde, die in 15 ml Dichlormethan gelöst und anschliessend 1 Stunde bei 25 °C mit 220 mg Thionylchlorid behandelt wurde. Anschliessend wurden 250 mg Propylamin zugesetzt und die Lösung 1 Stunde bei 25 °C gerührt, anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 12 ml einer Lösung von Dioxan, die 40% (Gewicht/Gewicht) Bromwasserstoff enthielt, behandelt und 30 Minuten bei 25 °C abgestellt. Anschliessend wurden 50 ml Ether zugesetzt und der resultierende Niederschlag aufgefangen, wobei N-Propyl-2-acety-len-2,5-diaminovaleramid-dihydrobromid erhalten wurde.
Beispiel 11
2-[(2-Acetylen-2,5-diaminovaleryl)amino]-propionsäure 424 mg (1 mMol) 2-Acetylen-2,5-di-(benzyloxycarbonyl-amino)-valeriansäure in 15 ml Methylenchlorid wurden mit 205 mg (2 mMol) Triethylamin und anschliessend mit 109 mg (1 mMol) Ethylchlorformiat versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 25 °C gerührt und anschliessend mit 103 mg (1 mMol) Alaninmethylester in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Diese Lösung wurde über Nacht bei 25 °C gehalten, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 30 Minuten bei 25 °C mit 10 ml einer 40%igen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan behandelt. 50 ml Ether wurden zugesetzt und der Niederschlag wurde aufgefangen. Der Niederschlag wurde bei 25 °C über Nacht mit 40 ml einer ln-Natriumhydroxidlösung behandelt, der pH-Wert wurde auf 6,5 eingestellt und anschliessend die Lösung auf ein Amberlit 120 H+-Harz gebracht. Nach Elution mit 2n Ammoniumhydroxid wurde 2-[(2-Acetylen-2,5-diaminovaleryl)amino]-pro-pionsäure erhalten.
Beispiel 12 3-Amino-3-acetylen-2-piperidon 0,46 g Natrium wurden unter Stickstoffatmosphäre zu 30 ml Methoxyethanol zugesetzt. Nachdem sich das Natrium gelöst hatte, wurden 2,5 g Methyl-2-acetylen-2,5-di-aminovalerat-dihydrochlorid in 10 ml Methoxyethanol zugesetzt und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschliessend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ether
11
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642054 12
extrahiert. Die Etherlösung wurde eingedampft, wobei ein stallisierte, wobei 3-Amino-3-acetylen-2-piperidon erhalten Rückstand erhalten wurde, der aus Chloroform-Pentan kri- wurde.
Methyl-2-acetylen-2,5-c
Eine Lösung von 170 mg (1 mMol) 2-Acetylen-2,5-di-(l-oxoethylamino)-valeriansäure in 10 ml Chloroform wurde auf—5 °C gekühlt und mit 78 mg Thionylchlorid in Chloro-
ipiel 13
i-( 1 -oxoethylamino)-valerat form versetzt. Nach 30 Minuten wurde 1 ml Methanol zugesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Methyl-2-lo acetylen-2,5-di-(l-oxoethylamino)-valerat erhalten.
s

Claims (9)

  1. 642 054
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj der Formel einen Hydroxyrest bedeutet.
    2,
    hc = c-c c=0 ïi
    (^II2)n
    worin n 3 oder 4 ist, und Salze derselben.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Acetylenische Derivate von a-Aminosäuren der allgemeinen Formel I n-nu
    O -On
    Z"?"C0R1 (2)
    nhr worin Z einen ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest, y-Guani-dinopropylrest oder einen Rest der Formel RHN(CH2)„-bedeutet, n die Zahl 3 oder 4 darstellt, jeder Rest R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder ver-zweigtkettig ist, einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad-oder verzweigtkettig ist, oder einen Rest der Formel
    0
    -c-ch-rp hh2
    worin R2 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigt-kettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest darstellt, bedeutet und R: einen Hydroxyrest, einen gerad- oder ver-zweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NR4RS, worin jeweils R4 und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel
    -nh-ch-c00h worin R3 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigt-kettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest darstellt, bedeutet, mit den Massgaben, dass wenn Z einen ß-Benzylthioethylrest oder S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methyl-thioethylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom und Rj einen Hydroxyrest bedeuten, wenn Z einen y-Guanidinopropylrest darstellt, R ein Wasserstoffatom und Rj einen Hydroxyrest oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und wenn Z einen Rest der Formel RHN(CH2)n- darstellt, beide Reste R die gleiche Bedeutung besitzen, und die Lactame der Formel II
    H0N
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z der Formel den ß-Methylthioethylrest, S-(5'-Des-oxyadenosin-5'-yl)-S-methyIthioethylrest, Y-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel RHN(CH2)n- bedeuten.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeder Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z einen Rest der Formel RHN(CH2)n-bedeutet.
  6. 6. a-Acetylen-a,ö-diaminovaleriansäure als Verbindung nach Anspruch 5.
  7. 7. Verbindung der allgemeinen Formel II
    H2N
    hc = c-c c=0 ii
    (CH2}n NH
    worin n 3 oder 4 ist, als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass n 3 ist.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IA
    c=ch z'--c~cor.. ia t 1
    nhr worin Z' den ß-Methylthioethylrest, ß-Benzylthioethylrest oder einen Rest der Formel RHN(CH2)n-, Ri einen Hydroxyrest und jeder Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, und n in Anspruch 1 definiert ist, und der Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein geschütztes Propar-gylamin mit einer starken Base behandelt, das dabei erhaltene geschützte Propargylamin-carbanion-Zwischenprodukt mit einem Alkylierungsmittel der Formel R6X, worin X ein Halogenatom und R6 den ß-Methylthioethylrest, ß-Benzyl-thioethylrest oder einen Rest der Formel PhHC = N(CH2)n-, worin n die Zahl 3 oder 4 und Ph einen Phenylrest bedeutet, darstellen, umsetzt, das so gebildete alkylierte geschützte Propargylamin mit einer starken Base behandelt, das so gebildete alkylierte geschützte Propargylamin-carbanion carb-oxyliert und von dem so erhaltenen Produkt durch saure oder basische Hydrolyse die Schutzgruppen entfernt, wobei die Alkylierungs- und Carboxylierungsreaktionen innerhalb von einer halben Stunde bis 24 Stunden bei einer Temperatur von —120 bis 25 °C in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, und gegebenenfalls im Falle eines Salzes die so erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base behandelt.
CH710578A 1977-07-01 1978-06-29 Alpha-acetylenische derivate von alpha-aminosaeuren und ein verfahren zu deren herstellung. CH642054A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/812,067 US4182891A (en) 1977-07-01 1977-07-01 α-Acetylenic derivatives of α-amino acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH642054A5 true CH642054A5 (de) 1984-03-30

Family

ID=25208394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH710578A CH642054A5 (de) 1977-07-01 1978-06-29 Alpha-acetylenische derivate von alpha-aminosaeuren und ein verfahren zu deren herstellung.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4182891A (de)
JP (1) JPS5414916A (de)
AU (1) AU517459B2 (de)
BE (1) BE868586A (de)
CA (1) CA1090791A (de)
CH (1) CH642054A5 (de)
DE (1) DE2827866A1 (de)
ES (3) ES471268A1 (de)
FR (1) FR2400012A1 (de)
GB (1) GB2001057B (de)
IE (1) IE47951B1 (de)
IL (1) IL54917A0 (de)
IT (1) IT1107977B (de)
NL (1) NL7807087A (de)
NZ (1) NZ187534A (de)
ZA (1) ZA783348B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4323704A (en) * 1979-06-25 1982-04-06 Merrell Toraude Et Compagnie αAcetylene and α-vinyl derivatives of amino acids
US4347375A (en) * 1979-08-06 1982-08-31 Merck & Co., Inc. Process for preparing amino acids and esters
ZA811555B (en) * 1980-03-25 1982-03-31 Merrell Toraude & Co Substituted deoxyadenosine derivatives
NZ197394A (en) * 1980-06-16 1984-09-28 Merrell Dow Pharma Inhibition of protozoal growth in animals with certain-substituted-amines or amino acids
US4437873A (en) 1981-03-23 1984-03-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting algae
US4507321A (en) * 1982-02-17 1985-03-26 The Research Foundation Of State University Of New York Epithelial cell growth regulating composition containing polyamines and a method of using same
US4720489A (en) * 1984-10-15 1988-01-19 Douglas Shander Hair growth modification with ornithine decarboxylase inhibitors
US5196450A (en) * 1985-12-19 1993-03-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting protozoal growth
US5058563A (en) * 1990-06-15 1991-10-22 Prism Technologies, Inc. Reusable warmers of the type employing a super-cooled solution and an activator
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
US20060173037A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-03 Nathalie Schlienger Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
JP5322477B2 (ja) * 2007-09-28 2013-10-23 富士フイルム株式会社 新規アセチレン化合物、その塩、その製造方法、それを構成単位として含むポリマー、該ポリマーの製造方法、該ポリマーの組成物、該ポリマー組成物を硬化させてなる硬化物
JP5207801B2 (ja) * 2007-09-19 2013-06-12 富士フイルム株式会社 新規アセチレン化合物およびその塩、新規アセチレン化合物およびその塩の製造方法、及びアセチレン化合物残基を部分構造に有するアミド化合物、イミド化合物、およびベンゾイミダゾール化合物、オリゴマーもしくはポリマー

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2513831A (en) * 1947-01-25 1950-07-04 Gen Mills Inc Production of beta-acylamido-beta-carbaldoxy piperidones
US3079345A (en) * 1959-04-30 1963-02-26 Dow Chemical Co Propargyl compounds as corrosion inhibitors
FR2275220A1 (fr) * 1974-06-21 1976-01-16 Merieux Inst Procede d'obtention de sels organiques de la s.adenosyl-l-methionine. nouveaux sels organiques obtenus des medicaments comprenant un ou plusieurs nouveaux sels obtenus
US3959356A (en) * 1975-03-18 1976-05-25 Richardson-Merrell Inc. Acetylene derivatives of amino acids
US4401676A (en) * 1977-06-01 1983-08-30 Merck & Co., Inc. Novel α-amino acids
US4133964A (en) * 1977-07-01 1979-01-09 Merrell Toraude Et Compagnie α-Acetylenic derivatives of α-amino acids
US4139563A (en) * 1977-07-01 1979-02-13 Merrell Toraude Et Compagnie α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES

Also Published As

Publication number Publication date
AU517459B2 (en) 1981-07-30
JPS6347703B2 (de) 1988-09-26
ES478507A1 (es) 1979-07-16
FR2400012B1 (de) 1982-12-17
IE47951B1 (en) 1984-08-08
IT1107977B (it) 1985-12-02
JPS5414916A (en) 1979-02-03
ZA783348B (en) 1979-06-27
IE781148L (en) 1979-01-01
AU3732178A (en) 1980-01-03
ES471268A1 (es) 1979-10-01
IL54917A0 (en) 1978-08-31
GB2001057B (en) 1982-02-24
FR2400012A1 (fr) 1979-03-09
BE868586A (fr) 1978-10-16
ES478508A1 (es) 1979-07-16
US4182891A (en) 1980-01-08
NL7807087A (nl) 1979-01-03
CA1090791A (en) 1980-12-02
IT7850103A0 (it) 1978-06-29
GB2001057A (en) 1979-01-24
NZ187534A (en) 1982-05-31
DE2827866A1 (de) 1979-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0079022B1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
CH636842A5 (de) Alpha-fluormethylderivate des putrescins.
DD203052A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl)-guanin, dessen salzen und bestimmten benzylderivaten desselben
CH642054A5 (de) Alpha-acetylenische derivate von alpha-aminosaeuren und ein verfahren zu deren herstellung.
US4438270A (en) α-Halomethyl derivatives of α-amino acids
DE2827907A1 (de) Acetylenderivate von aminen
CH642055A5 (de) Alpha-fluormethylderivate von alpha-aminosaeuren.
EP0271795A2 (de) Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
NO311891B1 (no) Nye krystallinske cefem-syreaddisjonssalter og fremgangsmåte for deres fremstilling
JPS6136516B2 (de)
US4560795A (en) α-Halomethyl derivatives of α-amino acids
DE1795151A1 (de) Antibakterielle Stoffe und Verfahren zu deren Herstellung
US4267374A (en) Derivatives of amines and amino acids
US4323704A (en) αAcetylene and α-vinyl derivatives of amino acids
EP0271443B1 (de) N,N&#39;-Disubstituierte Harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1121375A (en) Derivatives of amines and amino acids
CH636846A5 (de) Alpha-halogenmethyl-aminosaeuren und alpha-halogenmethylaminosaeure-derivate.
CH628896A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 14-substituierten vincanderivaten.
DE2827805A1 (de) Alpha-vinyl-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
EP0198508B1 (de) L-Phosphoserinsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica
CH641150A5 (de) Alpha-acetylenische aminosaeuren.
DE1795713C3 (de) a-Aminobenzylpenicillinsäureester
DE1904585C3 (de) Ester der 7-(a-Amino-a- phenylacetamido)cephalosporansaure und ihre Herstellung
IE47081B1 (en) -halomethyl derivatives of -amino acids

Legal Events

Date Code Title Description
PLI Licence

Free format text: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.

PL Patent ceased
PL Patent ceased