CH642084A5 - Ureaseinhibitoren aus der gruppe n-(diaminophosphinyl)-arylcarboxamide. - Google Patents

Ureaseinhibitoren aus der gruppe n-(diaminophosphinyl)-arylcarboxamide. Download PDF

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Allan V Bayless
Ozra E Jun Millner
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Norwich Eaton Pharma
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Description

Die Erfindung betrifft eine Gruppe von N-[Diaminophos-phinyl]-arylcarboxamiden, die als Inhibitoren gegenüber
35 Die genannte Umsetzung führt zu einer Hyperammonurie und zu Alkalität im Urin, was wiederum die Bildung von Struvit (MgNH4PO • 6H2O) fördert. Die letztgenannte Verbindung ist die wichtigste Komponente von Harnsteinen. Das Vorliegen von Struvit und das alkalische Milieu des 40 Urins stören zudem die Behandlung von Urinaltraktinfek-tionen und beeinflussen die genannten Organe derart, dass normalerweise gut ansprechende Urinaltraktantiseptika ihre Wirkung nicht oder nur unvollständig zeigen.
Die Verbindungen der Formel (I) inhibieren nun sehr wir-45 kungsvoll die Bildung von Urease, die, wie gesagt, mit der Patogenizität der Proteus-Stämme der Bakterien zusammenhängt. Es hat sich zum Beispiel gezeigt, dass eine Konzentration von Verbindungen der Formel (I) in eine Konzentration von 10"6 Molar eine Inhibition der Ureasebildung durch so intakte Proteus-morganii-Zellen von 14 bis 100 Prozent inhibiert.
Die Anti-Ureasewirksamkeit der Verbindungen gemäss dieser Erfindung wurde bestimmt, indem intakte Proteus-morganii-Zellen als Ureaseproduzenten verwendet wurden, ss Die Verbindungen der Formel (I) wurden, in einer Konzentration von 1 X 10"6 Mol/Liter, zusammen mit Proteus-mor-ganii-Zellen, die in einer Salzlösung suspendiert waren (0,1 Molar) einer Inkubation unterzogen. Die Lösung war zudem mitTris(hydroxymethyl)aminomethan (0,1 Molar) bei 60 pH 8,0 gepuffert. Nach 40 Minuten Inkubation wurde die verbleibende Ureaseaktivität bestimmt. Dazu wurde die Ammoniakmenge bestimmt, welche sich 5 Minuten nach Zugabe von Harnstoff gebildet hatte. Die Ammoniakbestimmungen wurden gemäss Seligson and Seligson, Journal Lab. 65 Clin. Medecine, 38,324-330 (1951), ausgeführt. Die prozentuale Inhibition wurde berechnet durch Vergleich mit Parallelversuchen gleicher Konzentrationen, jedoch ohne Verbindungen der Formel (I).
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Die zurzeit bevorzugte Methode für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird durch das folgende Reaktionsschema spezifiziert:
o o o
RCONIfeiE^RCN-PCI. Al"eise°-> RCNH-P-CI
säure |
Cl
NHa
O O
II II
RCNHP-NHz
I
NH2
Im obigen Reaktionsschema steht R für die Reste gemäss Patentanspruch 1 mit Ausnahme derjenigen Fälle, in denen R Amino ist. Der letztere Rest wird durch katalytische Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung erhalten. Die unten aufgeführten Beispiele illustrieren die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (I) werden leicht in die üblichen pharmazeutischen Formulierungen eingebracht. Beispiele solcher Verabreichungsformen sind: Tabletten, Elixiere, Suspensionen, Kapseln, Lösungen, Dragées und ähnliche. Exzipientien, Adjuvantien und Additive dazu können insoweit verwendet werden, als diese mit den Verbindungen kompatibel sind.
Beispiel 1 N-[Diaminophosphinyl]benzamid 11,9 g N-[Diaminophosphinyl]benzamid (0,05 Mole) wurden in 90 ml CHCb aufgelöst. Eine kleine Menge Feststoff wurde abfiltriert, und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 7 g Ammoniak (0,41 Mole) in 200 ml CHCh gegeben. Die Zugabe dauerte 2 Stunden, die gerührte Lösung wurde während der ganzen Zeit im Eisbad abgekühlt. Während der Zugabe wurde zugleich gasförmiges NH3 durch die Lösung geblasen. Die Reaktionslösung wurde anschliessend noch einmal Vi Stunde gerührt. Anschliessend wurde abfiltriert und man erhielt 14 g Feststoff. Der Feststoff wurde mit Wasser vom NH4CI gewaschen; es verblieben 7,5 g Rohprodukt (Umsetzung 75%) mit einem Schmelzpunkt (unter Schäumen) bei ungefähr 380°C. 6 g Rohprodukt wurden aus 70 ml siedendem Wasser rekristallisiert; man erhielt ein analytisch reines Muster von 4,95 g Gewicht. Der Schmelzpunkt lag nun höher als 380°; der Stoff schäumte beim Erwärmen. Es scheint, dass bei einer Temperatur von etwas über 200°C eine Wasserabspaltung eintritt.
Elementaranalyse für: OH10N3O2P:
Ber.: C 42,21; H 5,06; N 21,10 Gef.: C 41,88; H 5,01; N 20,91
Beispiel 2
N-[Diaminophosphinyl]-3-pyridincarboxamid Zu einer Suspension von 36,63 g Nikotinamid (0,30 Mole) in 400 ml Chloroform wurden 62,5 g Phosphorpentachlorid (0,30 Mole) gegeben. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten, wonach die HCl-Bildung praktisch aufgehört hatte. Die
Lösung wurde anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 15,7 g Ameisensäure (88%-ig, 0,30 Mole) versetzt. Dabei wurde kräftig gerührt. Anschliessend wurde die Lösung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann noch einmal 10 Minuten lang auf dem Dampfbad gerührt. Durch Abfiltration wurde ein Muster des ausgefallenen Feststoffes gewonnen:
Analyse für: C6H5N2O2PCI2:
Ber.: C 30,15; H 2,11; N 11,72 Gef.: C 30,99; H 4,36; N 12,17
Die Reaktionslösung wurde anschliessend auf dem Eisbad 1 Stunde lang weiter gerührt, wobei gasförmiges NH3 durchgeblasen wurde. Die Lösung wurde dann, wiederum unter Rühren, auf Raumtemperatur aufgewärmt. Es schied ein Feststoff aus, der mittels Filtration abgetrennt wurde. Erhalten wurden 131g eines leicht gelben Feststoffes. Dieser wurde nun in 200 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wurde dann mit 30 ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. Die anschliessende Filtration ergab 12,2 g Rohprodukt (Umsetzung 20%). Durch Rekristallisation aus 100 ml siedendem Wasser wurden 9,15 g Produkt erhalten. Bei der Schmelzpunktbestimmung der Verbindung zeigte es sich,
dass dieselbe bei etwa 200°C Wasser abspaltet und bei Temperaturen von über 290° sich zersetzt.
Elementaranalyse für: C6H9N4O2P:
Ber.: C 36,00; H 4,53; N 28,00 Gef.: C 35,84; H 4,48; N 28,08
Beispiel 3
N-[Diaminophosphinyl]-4-nitrobenzamid
A. N-[Dichlorphosphinyl]-4-nitrobenzamid
Zu einer Suspension von 68 g 4-Nitrobenzamid
(0,41 Mole) in 400 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurden portionenweise und bei 48°C 85,2 g Phosphorpentachlorid (0,41 Mole) gegeben. Die Reaktionslösung wurde anschliessend auf 65 bis 70°C erwärmt, dort 50 Minuten gehalten und dann auf 25 bis 30°C abgekühlt. Nun wurden 19,4 g 97%-ige Ameisensäure (0,41 Mole) tropfenweise und unter Einhaltung einer Temperatur von 30°C zugegeben. Nachdem die Gasbildung (CO und HCl) aufgehört hatte, wurde die Reaktionslösung mittels Filtration getrennt. Der Feststoff wurde mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 103,2 g Zwischenprodukt, das einen Schmelzpunkt von 134 bis 135,5°C aufwies.
B. N-[Diaminophosphinyl]-4-nitrobenzamid
Zu einer Suspension von 14,2 g N-[Dichlorphosphinyl]-4-nitrobenzamid (0,25 Mole) in 150 ml AR-Chloroform wurden 8,5 g wasserfreies Ammoniak (0,5 Mole) unter Einhaltung einer Temperatur von 0°C gegeben. Die Zugabezeit betrug 30 Minuten. Nachdem die Reaktionslösung weitere 90 Minuten lang gerührt worden war, wurde mittels Filtration abgetrennt. Der Feststoff wurde mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 30 g Rohprodukt. Die Erweichungstemperatur desselben lag bei etwa 180°, die Zersetzungstemperatur bei über 400°C. Nach einer Rekristallisation aus 500 ml destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle wurden 7,4 g reines Produkt erhalten. Dieses zeigt einen Erweichungspunkt von 180° und schmilzt bei Temperaturen von über 400°C. Das analytisch reine Produkt wurde nun mit 20 g Rohprodukt gemischt und aus 800 ml Methanol, 400 ml destilliertem Wasser und Darco-Aktivkohle rekristallisiert. Erhalten wurden so 15,95 g reines Produkt (Umsets
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zung 13 Prozent). Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei über 400°C.
Elementaranalyse für: C7H9N4O4P:
Ber.: C 34,43; H 3,72; N 22,95 Gef.: C 34,56; H 3,78; N 23,08
Beispiel 4
N-[Diaminophosphinyl]-4-fiuorobenzamid
A. N-[Dichlorphosphinyl]-4-fluorbenzamid
Eine Mischungvon 19,5 g4-Fluorbenzamid (0,14 Mole), 29,2 g Phosphorpentachlorid (0,14 Mole) und 175 ml Kohlenstofftetrachlorid wurde auf 60 bis 70°C erwärmt und dort 30 Minuten belassen. Danach hatte die HCl-Bildung praktisch aufgehört. Die Reaktionslösung wurde nun auf 25 bis 30°C abgekühlt und mit 6,7 g 97%-iger Essigsäure (0,14 Mole) tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde 60 Minuten lang weiter gerührt und der ausgefallene Feststoff anschliessend mittels Filtration abgetrennt. Der Filterrückstand wurde mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden so 20,4 g Zwischenprodukt. Dieses wies einen Erweichungspunkt von 109°C und einen Schmelzpunkt von 110° bis 112°C auf.
B. N-[Diaminophosphinyl]-4-fluorbenzamid
Zu einer Suspension von 20 g N-[Dichlorphosphinyl]-4-fluorbenzamid (0,078 Mole) in 150 ml AR-Chloroform wurden 13,3 g wasserfreies Ammoniak (0,78 Mole) gegeben. Während der Durchleitung des gasförmigen Ammoniaks wurde die Temperatur der Reaktionslösung auf 100°C gehalten. Die Zugabe dauerte etwa 30 Minuten. Nach weiterem 60minütigem Rühren wurde das Rohprodukt mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 17 g Produkt. Der Schmelzpunkt desselben lag bei über 400°C, Erweichung trat jedoch schon bei 230°C ein.
Nach Rekristallisation aus 425 ml destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle wurden 9,9 g reines Produkt erhalten (Umsetzung 58%). Das Produkt fällt bei 300°C in sich zusammen und schmilzt bei Temperaturen von über 400°C.
Elementaranalyse für: C7H9FN3O2P:
Ber.: C 38,72; H 4,18; N 19,25 Gef.: C 38,71; H 4,24; N 19,44
Beispiel 5
4-Amino-N-[Diaminophosphinyl]benzamid
30 g N-[Diaminophosphinyl]-4-nitrobenzamid (0,12 Mole) in 800 ml absolutem Alkohol wurden mittels 4,0 g 5%-igem Palladium/Kohlenstoff mit 50% Wasser reduziert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 19,9 psi. nach 60 Stunden (theoretischer Wert: 24 psi.). Nach Zugabe von 2000 ml absolutem Alkohol und 2000 ml Dimethylformamid löste sich der Feststoff auf. Der Katalysator wurde mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat flash-verdampft auf 125 ml Volumen. Nach Abschrecken auf 0°C konnte der ausgefallene Feststoff abfiltriert werden. Derselbe wurde mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen und man erhielt 12,4 g Rohprodukt. Dies entspricht einer Ausbeute von 48%. Das Produkt verfärbt sich bei 168 bis 172°C dunkel, weist einen Erweichungspunkt von 290°C auf und zersetzt sich bei 340°C.
Elementaranalyse für: C7H11N4O2P:
Ber.: C 39,25; H 5,18; N 26,16 Gef.: C 39,13; H 5,27; N 26,03
Beispiel 6
N-[Diaminophosphinyl]-4-chlorbenzamid
A. 4-Chlor-N-[dichlorphosphinyl]benzamid
Eine Suspension von 68 g 4-Chlorbenzamid (0,44 Mole) und 91 g Phosphorpentachlorid (0,44 Mole) in 700 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde während 25 Minuten auf 65 bis 70°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf20°C abgekühlt und mit 20,7 g 97%-iger Essigsäure (0,44 Mole) versetzt. Die Zugabe geschah tropfenweise. Nachdem die HCl-Bildung praktisch abgeschlossen war, d.h. nach ca. 30 Minuten, wurde der ausgefallene Feststoff mittels Filtration abgetrennt. Nach Waschen desselben mit AR-Kohlenstofftetrachlorid und nach Lufttrocknung erhielt man 103 g des Zwischenproduktes. Dieses wies einen Schmelzpunkt von 114,5 bis 115,5°C auf.
B. N-[Diaminophosphinyl]-4-chlorbenzamid
Zu einer Suspension von 103 g 4-Chlor-N-[dichlorphos-phinyl]benzamid (0,38 Mole) in 1000 ml AR-Chloroform wurden 65 g wasserfreies Ammoniak (3,8 Mole) gegeben. Während der Zugabe des gasförmigen Ammoniaks wurde die Temperatur der Reaktionslösung bei 0°C gehalten; die Zugabe dauerte etwa 30 Minuten. Anschliessend wurde die Reaktionslösung 60 Minuten lang gerührt und das Rohprodukt abfiltriert. Dasselbe wurde mit kaltem, destilliertem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Man erhielt 81 g Rohprodukt. Nach Rekristallisation aus 3000 ml destilliertem Wasser erhielt man 48 g reines Produkt, was einer Ausbeute von 54% entspricht. Das Produkt weist einen Erweichungsintervall von 182 bis 340°C auf, wobei es in sich zusammenfällt.
Elementaranalyse für: C7H9CIN3O2P:
Ber.: C 35,99; H 3,88; N 17,99 Gef.: C 36,04; H 3,89; N 17,83
Beispiel 7
N-[Diaminophosphinyl]-3-nitrobenzamid
Zu einer Suspension von 65 g N-[Dichlorphosphinyl]-2-nitrobenzamid (0,25 Mole) in 600 ml AR-Chloroform wurden 43,6 g wasserfreies Ammoniak (2,5 Mole) gegeben. Die Zugabe des Gases, die ungefähr 30 Minuten dauerte, geschah bei 0°C. Anschliessend wurde die Reaktionslösung noch einmal während 30 Minuten gerührt und der dabei ausgefallene Feststoff mittels Filtration abgetrennt. Derselbe wurde mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die 54 g erhaltenes Rohprodukt wurden aus 300 ml destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle rekristallisiert, und man erhielt schliesslich 36 g Reinprodukt, was einer Ausbeute von 59% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 168 bis 172°C.
Elementaranalyse für: C7H9N4O4P:
Ber.: C 34,43; H 3,72; N 22,95;
Gef:: C 34,50; H 3,86; N 22,69
Beispiel 8
N-[Diaminophosphinyl]-4-methoxybenzamid
A. N-[Dichlorphosphinyl]-4-methoxybenzamid
Eine Suspension von 47 g 4-Methoxybenzamid (0,31 Mole) und 64,7 g Phosphorpentachlorid (0,31 Mole) in 500 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde während 45 Minuten auf einer Temperatur von 60 bis 70°C gehalten. Nach dieser Zeit hatte die HCl-Bildung praktisch aufgehört. Die Lösung wurde nun auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 14,8 g 97%-iger Essigsäure versetzt. Die Zugabe geschah tropfens
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weise. Die Reaktionslösung wurde anschliessend noch einmal 30 Minuten lang gerührt, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde nun abfiltriert, mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 73,4 g Zwischenprodukt, das einen Schmelzpunkt von 92 bis 93°C aufwies.
B. N-[Diaminophosphinyl]-4-methoxybenzamid
Zu einer Mischung von 73,4 g N-[Dichlorphosphinyl]-4-methoxybenzamid (0,27 Mole) in Chloroform wurde soviel wasserfreies Ammoniak zugegeben, bis 46 g des Gases (2,7 Mole) absorbiert waren. Während der Zugabe des gasförmigen Ammoniaks wurde in der Reaktionslösung eine Temperatur von 0°C beibehalten; die Zugabe dauerte 33 Minuten. Der ausgefallene, weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem, destilliertem Wasser gewaschen und aus 300 ml destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle rekristallisiert. Erhalten wurden 6,9 g Zwischenprodukt. Dasselbe wies einen Erweichungspunkt von etwa 170°C auf, im Temperaturbereich von 190 bis 303°C fällt es in sich zusammen und schmilzt erst bei Temperaturen von über 400°C. Nach einer weiteren Rekristallisation aus 500 ml Methanol mit Darco-Aktivkohle erhielt man schliesslich 3,93 g reines Produkt (Ausbeute 6,4%). Dieses Produkt wies einen Erweichungspunkt von 188°C auf und zersetzte sich bei Temperaturen zwischen 310 und 372°C.
Elementaranalyse für: C8H12N3O3P:
Ber.: C 41,92; H 5,28; N 18,34 Gef.: C 42,20; H 5,32; N 18,44
Beispiel 9
N-[Diaminophosphinyl]-4-methylbenzamid
A. N-[Dichlorphosphinyl]-4-methylbenzamid
Eine Mischung von 53 g 4-Methylbenzamid (0,39 Mole) und 81,7g Phosphorpentachlorid (0,39 Mole) in 500 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde so lange auf einer Temperatur von 60 bis 70°C gehalten, bis die HCl-Bildung abgeschlossen war. Die Lösung wurde nun auf 30°C abgekühlt und mit 18,6 g 97%-iger Essigsäure (0,39 Mole) versetzt. Anschliessend wurde noch einmal 30 Minuten lang gerührt und dann abfiltriert. Der abgetrennte Feststoff wurde mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 74,5 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 96,5 bis 98°C.
B. N-[Diaminophosphinyl]-4-methylbenzamid
Zu einer Mischung von 74,5 g N-[Dichlorphosphinyl]-4-methylbenzamid (0,3 Mole) in 750 ml AR-Chloroform bei 0°C wurde soviel wasserfreies Ammoniak gegeben, bis 51 g des Gases (3,0 Mole) absorbiert waren. Die Zugabe dauerte ca. 35 Minuten. Die Reaktionslösung wurde anschliessend noch einmal 30 Minuten lang gerührt, und der ausgefallene Feststoff wurde dann abfiltriert. Derselbe wurde mit kaltem, destilliertem Wasser gewaschen und aus 400 ml siedendem, destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle rekristallisiert. Erhalten wurden so 18,1 g Rohprodukt. Dasselbe wies einen Erweichungspunkt von ungefähr 120°C auf und begann bei 400°C langsam zu schmelzen. Eine zweite Rekristallisation aus 500 ml Methanol mit Darco-Aktivkohle ergab 5,9 g Reinprodukt (Umsetzung 9%). Dieses Produkt wies einen Erweichungspunkt von 270°C auf und zersetzt sich bei Temperaturen um 400°C.
Elementaranalyse für: C8H12N3O2P:
Ber.: C 45,07; H 5,67; N 19,71 Gef.: C 44,94; H 5,81; N 19,37
Beispiel 10
N-[Diaminophosphinyl]-2-methylbenzamid A. N-[Dichlorphosphinyl]-2-methylbenzamid Eine Mischung enthaltend 48 g 2-Methylbenzamid (0,36 Mole) und 74 g Phosphorpentachlorid (0,36 Mole) in 500 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 30 Minuten lang auf einer Temperatur zwischen 60 und 70°C gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit hatte die HCl-Bildung praktisch aufgehört. Die Lösung wurde nun auf 30°C abgekühlt und mit 16,9 g 97%-iger Essigsäure (0,36 Mole) versetzt. Nach der Zugabe der Essigsäure wurde die Reaktionslösung 40 bis 50 Minuten lang weiter gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt, mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 56 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 93°C.
B. N-[Diaminophosphinyl]-2-methylbenzamid Zu einer Suspension 56 g N-[Dichlorphosphinyl]-2-me-thylbenzamid (0,22 Mole) in Chloroform wurde bei 0°C soviel wasserfreies Ammoniak zugegeben, bis 37,5 g des Gases (2,2 Mole) absorbiert worden waren. Das Rohprodukt wurde dann abfiltriert und mit kaltem Wasser gut durchgewaschen. Nachdem es luftgetrocknet worden war, ergaben sich 34,1 g Rohprodukt. Dieses wies einen Erweichungspunkt von 120° auf und begann bei 400°C langsam zu schmelzen. Nach einer ersten Rekristallisation aus 800 ml Methanol mit Darco-Aktivkohle und einer zweiten Rekristallisation aus 100 ml destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle wurden schliesslich 9,2 g Reinprodukt erhalten, was einer Ausbeute von 20% entspricht. Das Reinprodukt wies einen Erweichungspunkt von 162°C auf und zersetzte sich im Temperaturintervall von 310 bis 348°C.
Elementaranalyse für: C8H12N3O2P:
Ber.: C 45,07; H 5,67; N 19,71 Gef.: C 45,03; H 5,73; N 19,52
Beispiel 11
4-Cyano-N-[diaminophosphinyl]benzamid
A. 4-Cyano-N-[dichlorphosphinyl]benzamid
Eine Suspension von 18,1 g4-Cyanobenzamid(0,12Mole) und 25,8 g Phosphorpentachlorid (0,12 Mole) in 250 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde so lang bei 70°C gerührt, bis die HCl-Bildung aufgehört hatte. Dies dauerte etwa 25 Minuten. Die Reaktionslösung wurde nun abgekühlt auf 30°C und mit 5,9 g 97%-iger Essigsäure (0,12 Mole) versetzt. Dabei wurde die Temperatur auf 30°C gehalten. Nach weiterem, 30minütigem Rühren wurde der Feststoff abgetrennt, mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden 52 g Zwischenprodukt. Dieses fällt bei Temperaturen zwischen 162 und 165°C in sich zusammen, verfärbt sich bei 218°C dunkel und zersetzt sich bei Temperaturen über 300°C.
B. 4-Cyano-N-[diaminophosphinyl]benzamid
Eine Mischung von 52 g4-Cyano-N-[dichlorphosphinyl]-benzamid (0,2 Mole) und 500 ml AR-Chloroform wurde auf 0°C abgekühlt. Zur gekühlten Lösung wurde nun soviel Ammoniak zugegeben, bis 33,7 g des Gases (2,0 Mole) absorbiert worden waren. Das Rühren der Reaktionslösung wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Es ergaben sich 17,3 g Rohprodukt. Nach Rekristallisationen aus 800 ml destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle und aus 1000 ml Methanol mit Aktivkohle erhielt man 12,5 g Reinprodukt,
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was einer Ausbeute von 28% entspricht. Das Reinprodukt fällt bei 198° in sich zusammen, weist einen Erweichungspunkt von 240°C auf und zersetzt sich bei Temperaturen von 400°C.
Elementaranalyse für: C8H9N4O2P:
Ber.: C 42,86; H 4,05; N 25,00 Gef.: C 43,38; H 4,07; N 25,28
Beispiel 12
N-[Diaminophosphinyl]-3-trifluormethylbenzamid
A. N-[Dichlorphosphinyl]-3-trifluormethylbenzamid Eine Suspension von 15 g 3-Trifluormethylbenzamid
(0,08 Mole) und 16,5 g Phosphorpentachlorid (0,08 Mole) in 150 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde so lang bei 65 bis 70°C gerührt, bis die HCl-Bildung praktisch aufgehört hatte; dies dauerte etwa 30 Minuten. Die Lösung wurde nun auf 30°C abgekühlt und mit 3,8 g 97%-iger Essigsäure (0,08 Mole) versetzt. Die Zugabe geschah tropfenweise. Die Lösung wurde anschliessend 30 Minuten lang gerührt und der dabei ausgefallene Feststoff dann abfiltriert. Dieser wurde nun mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 14 g Zwischenprodukt. Diese hatte einen Erweichungspunkt von 112°C und schmolz bei 114 bis 116°C.
B. N-[Diaminophosphinyl]-3-trifluormethylbenzamid Zu einer Lösung von 14 g N-[Dichlorphosphinyl]-3-triflu-
ormethylbenzamid (0,046 Mole) in 150 ml AR-Chloroform wurden 7,8 g wasserfreies Ammoniak (0,46 Mole) gegeben. Während der Zugabe wurde die Lösung auf 0°C gehalten und gerührt. Die Zugabe dauerte etwa 30 Minuten. Anschliessend wurde die Lösung 30 Minuten lang gerührt, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde abfiltriert, mit AR-Chloroform gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden so 17,8 g Rohprodukt. Dasselbe zeigte einen Erweichungspunkt von 135°C, sank bei 150°C in sich zusammen und zersetzte sich bei 292 bis 300°C. Nach einer Rekristallisation aus Methanol mit Darco-Aktivkohle und zwei weiteren Rekristallisationen aus Wasser mit Darco-Aktivkohle wurden schliesslich 4,7 g Reinprodukt erhalten, was einer Ausbeute von 38% entspricht. Das Reinprodukt zeigte einen Erweichungspunkt von 143°C, schmolz zum grössten Teil im Temperaturintervall von 153 bis 157°C, verfestigte sich dann wieder und zersetzte sich im Temperaturintervall von 250 bis 400°C.
Elementaranalyse für: C8H9F3N3O2P:
Ber.: C 35,97; H 3,40; N 15,73 Gef.: C 35,71; H 3,39; N 15,76
Beispiel 13
N-[Diaminophosphinyl]-4-[l, 1 -dimethyläthyl]benzamid A. N-[Dichlorphosphinyl]-4-[ 1,1 -dimethyläthyl]benzamid Eine Mischung von 75 g 4-tert-Butylbenzamid (0,42 Mole) und 88,1 g Phosphorpentachlorid (0,42 Mole) in 750 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde so lang bei 70°C gerührt, bis die HCl-Bildung praktisch aufgehört hatte. Die Reaktionslösung wurde anschliessend auf 30°C gekühlt und mit 19,5 g 97%-iger Ameisensäure versetzt. Die Zugabe geschah tropfenweise und dauerte etwa 20 Minuten. Die Reaktionslösung wurde nun auf 0°C abgeschreckt, und der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Nun wurde er mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 82 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 110-111°C.
B. N-[Diaminophosphinyl]-4-[ 1,1 -dimethyläthyl]benz-amid
Eine Lösung von 82 g N-[Dichlorphosphinyl]-4-[l,l-dime-thyläthyl]benzamid (0,28 Mole) in 800 ml AR-Chloroform 5 wurde auf 0°C abgeschreckt. Bei dieser Temperatur wurden der Lösung 47,5 g wasserfreies Ammoniak (2,8 Mole) zugegeben. Auch nach der Zugabe des gasförmigen Ammoniaks wurde das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Es fiel ein weisser Feststoff aus, der nun abfiltriert wurde. Der Feststoff 10 wurde mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet; erhalten wurden so 48 g Rohprodukt. Das Rohprodukt zeigt einen Erweichungspunkt von 148°C, schmilzt bei 160°C, verfestigt sich wieder und verfärbt sich im Temperaturbereich zwischen 258 und 400°C dunkel. Nach dreimaliger Rekristal-15 lisation, einmal aus 2500 ml destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle, ein zweites Mal aus 1000 ml destilliertem Wasser wiederum mit Darco-Aktivkohle und ein drittes Mal aus 75 ml aus Methanol ebenfalls mit Darco-Aktivkohle wurden schliesslich 6,1 g Reinprodukt erhalten, was einer Ausbeute 20 von 9% entspricht. Das Reinprodukt weist einen Erweichungspunkt von 173°C auf, schmilzt bei 182 bis 185°C und verfestigt sich wieder bei Temperaturen über 400°C.
Elementaranalyse für: C11H18N3O2P:
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Ber.: C 51,76; H 7,11; N 16,46 Gef.: C 51,96; H 7,05; N 16,35
Beispiel 14
30 N-[Diaminophosphinyl]-2-naphthalencarboxamid A. N-[Dichlorphosphinyl]-2-naphthamid Eine Mischung von 40 g 2-Naphthalencarboxamid (0,23 Mole) und 48,7 g Phosphorpentachlorid (0,23 Mole) in 400 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 30 Minuten lang 35 bei 70°C gerührt, wonach die HCl-Bildung praktisch aufgehört hatte. Die Reaktionslösung wurde nun auf 30°C abgekühlt und mit 11,1g 97%-iger Essigsäure (0,23 Mole) tropfenweise versetzt. Nach der Säurezugabe wurde die Reaktionslösung 30 Minuten lang gerührt und der dabei ausgefallene 40 Feststoff abfiltriert. Derselbe wurde nun mittels AR-Kohlen-stofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 43 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 110bis lire.
45 B. N-[Diaminophosphinyl]-2-naphthalencarboxamid Eine Lösung von 43 g N-[Dichlorphosphinyl]-2-naphth-amid (0,15 Mole) in 400 ml AR-Chloroform wurde auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden anschliessend 25,4 g wasserfreies Ammoniak (1,5 Mole) zugegeben. Das 50 Durchleiten des gasförmigen Ammoniaks dauerte mehr als 20 Minuten. Die Reaktionslösung wurde anschliessend weitere 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde nun abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 33,1 g Rohprodukt. 55 Dieses Produkt zeigte einen Erweichungspunkt von 180°C, schmolz bei 182°C, verfestigte sich wieder und zeigte einen definitiven Schmelzpunkt von höher als 400°C. Nachdem es in 700 ml Methanol fein verteilt worden war und nachdem dasselbe Verfahren in heissem AR-Chloroform wiederholt 60 worden war, erhielt man 23 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von über 400°C. Das Produkt wurde nun in 500 ml destilliertem Wasser 36 Stunden lang gerührt, abfiltriert und luftgetrocknet. Erhalten wurden 14 g Produkt. Nun wurde versucht, dieses Produkt in einer Mischung von 65 3500 ml Methanol und 300 ml Wasser zu lösen. Das Unlösliche wurde heiss abfiltriert und luftgetrocknet. Es ergaben sich so 5,8 g Produkt, was einer Ausbeute von 16% entspricht. Das Produkt zeigte einen Erweichungspunkt von 230°C und
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zersetzte sich im Temperaturintervall von 232 bis 400°C. Aus dem Filtrat konnte noch einmal 0,9 g Produkt gewonnen werden. Dieses Produkt zeigte einen Erweichungspunkt von 232°C und zersetzte sich um 400°C.
Elementaranalyse für: C11H12B3O2P:
Ber.: C 53,01; H 4,85; N 16,86 Gef.: C 53,08; H 4,86; N 16,17
Beispiel 15
N-[Diaminophosphinyl]phenylacetamid
A. N-[Dichlorphosphinyl]phenylacetamid
Eine Suspension von 50 g Phenylacetamid (0,37 Mole) und 77 g Phosphorpentachlorid (0,37 Mole) in 500 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 25 Minuten lang bei 70°C gerührt. In etwa zu diesem Zeitpunkt hatte die HCl-Bildung aufgehört. Die erhaltene Lösung wurde auf 30°C abgekühlt und mit 17.6 g 97°/o-iger Essigsäure (0,37 Mole) tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur nach der Säurezugabe 30 Minuten lang weiter gerührt und der dabei ausgefallene Feststoff abfiltriert. Derselbe wurde nun mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 80 g Zwischenprodukt. Dieses zeigte einen Erweichungspunkt von 79°C, ein Teil des Produktes schmolz bei 83 bis 94°C, und vollständig war der Stoff bei 120°C geschmolzen.
B. N-[Diaminophosphinyl]phenylacetamid
Zu einer Suspension von 80 g N-[Dichlorphosphinyl]-ben-zenacetamid (0,32 Mole) in 800 ml AR-Chloroform wurden, während 20 bis 30 Minuten, 54,1 g wasserfreies Ammoniak (3,2 Mole) zugeleitet. Die Temperatur der Lösung wurde während der ganzen Zeit des Gasdurchtrittes auf 0°C gehalten. Anschliessend wurde die Lösung noch einmal 30 Minuten lang gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und anschliessend luftgetrocknet. Erhalten wurden 81 g Rohprodukt. Dieses fällt bei 192°C in sich zusammen, verdunkelt sich bei 258°C, weist einen Erweichungspunkt von 360°C auf und schmilzt bei etwa 400°C. Nach zwei Rekristallisationen aus destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle wurden 15,1 g reines Produkt erhalten, was einer Ausbeute von 22% entspricht. Das Reinprodukt verfärbt sich bei 270°C dunkel und schmilzt bei Temperaturen über 400°C.
Elementaranalyse für: C8H12N3O2P:
Ber.: C 45,07; H 5,67; N 19,71;
Gef.: C 44,89; H 5,66; N 19,67
Beispiel 16
N-[Diaminophosphinyl]-2,3-dimethylbenzamid A. N-[Dichlorphosphinyl]-2,3-dimethylbenzamid Eine Mischung aus 23,3 g 2,3-Dimethylbenzamid (0,16 Mole), 32,5 g Phosphorpentachlorid (0,16 Mole) und 250 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde nun auf 30°C abgekühlt und mit 7,4 g 97%-iger Essigsäure (0,16 Mole) versetzt. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur noch einmal 20 Minuten lang gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 36,1 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 88bis90°C.
B. N-[Diaminophosphinyl]-2,3-dimethylbenzamid
Zu einer Suspension von 36 g N-[Dichlorphosphinyl]-2,3-dimethylbenzamid (0,14 Mole) in 400 ml AR-Chloroform wurden bei einer Temperatur von 0°C 23 g wasserfreies Ammoniak (1,4 Mole) gegeben. Der dabei ausgefallene weisse Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 22 g Rohprodukt. Dieses zeigte einen Erweichungspunkt von 151 °C, ein Teil davon schmolz bei 174°C, und der Stoff zersetzte sich im Temperaturintervall von 350 bis 400°C. Nach einer Rekristallisation aus destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle und nach weiteren zwei Rekristallisationen aus Methanol mit Darco-Aktivkohle wurden schliesslich 1,9 g Reinprodukt erhalten, was einer Ausbeute von 6% entspricht. Der Stoff weist einen Erweichungspunkt von 177°C auf, er verfärbt sich bei 317°C, und er zersetzt sich bei Temperaturen über 400°C.
Eiementaranalyse für: C9HÌ4N3O2P:
Ber.: C 47,57; H 6,21; N 18,50 Gef.: C 47,61; H 6,36; N 18,40
Beispiel 17
N-[Diaminophosphinyl]-3-phenoxybenzamid
A. 3-Phenoxybenzoylchlorid
Zu 125 ml Thionylchlorid wurden portionenweise 25 g 3-Phenoxybenzoesäure (0,12 Mole) gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Überflüssiges Thionylchlorid wurde anschliessend mittels Destillation abgetrennt. Zum Rest wurden 200 ml AR-Toluol gegeben und im Vakuum abgedampft. Erhalten wurden so 23 g einer roten Flüssigkeit.
B. 3-Phenoxybenzamid
Eine Lösung von 23 g 3-Phenoxybenzoylchlorid (0,1 Mol) in 250 ml AR-Chloroform wurde mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Anschliessend wurde die Lösung 30 Minuten lang weiter gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und, nachdem er getrocknet worden war, pulverisiert, in Wasser fein zerteilt und dann im Ofen getrocknet. Erhalten wurden 21,3 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128°C.
C. N-[Diaminophosphinyl]-3-phenoxybenzamid
Eine Mischung von 21,3 g 3-Phenoxybenzamid (0,1 Mol) und 20,8 g Phosphorpentachlorid (0,1 Mol) in 250 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde dann auf 30°C abgekühlt und mit 4,7 g 97%-iger Essigsäure (0,1 Mol) tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde dann 20 Minuten lang weiter gerührt, und der dabei ausgefallene Feststoff wurde ab filtriert. Nachdem er mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet worden war, erhielt man 31g festes Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 125°C.
D. N-[Diaminophosphinyl]-3-phenoxybenzamid
Zu 31 g N-[Dichlorphosphinyl]-3-phenoxybenzamid
(0,1 Mol) in 300 ml AR-Chloroform wurden 16,7 g wasserfreies Ammoniak (1,0 Mol) gegeben. Die Zugabe des Ammoniaks geschah bei 0°C. Die Reaktionslösung wurde anschliessend 30 Minuten lang weiter gerührt und der dabei ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden 21,5 g Rohprodukt, das aus 450 ml Methanol mit Darco-Aktivkohle rekristallisiert wurde. Erhalten wurden schliesslich 10,8 g reines Produkt, was einer Ausbeute von 37% entspricht. Das Reinprodukt
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sinkt bei 170°Cin sich zusammen und zersetzt sich bei 174 bis 176°C.
Elementaranalyse für: C13N14N3O3P:
Ber.: C 53,61; H 4,85; N 14,43 Gef.: C 53,57; H 4,88; N 14,44
Beispiel 18
4-Butoxy-N-[diaminophosphinyl]benzamid
A. 4-n-Butoxybenzoylchlorid
Eine Lösung von 75 g 4-n-Butoxybenzoesäure (0,39 Mole) in 250 ml Thionylchlorid wurde 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wurde anschliessend mittels Vakuumdestillation abgetrennt. Erhalten wurden so 84 g einer braun gefärbten Flüssigkeit.
B. 4-n-Butoxybenzamid
Eine Lösung von 84 g 4-n-Butoxybenzoylchlorid (0,39 Mole) in 700 ml AR-Chloroform wurde auf 20°C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde nun mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Die Lösung wurde dann bei 0°C 20 Minuten lang gerührt, wobei ein weisser Feststoff ausfiel. Dieser wurde abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Ofen bei 60°C getrocknet. Erhalten wurden 76 g Zwischenprodukt. Dieses fällt bei 160°C zusammen und schmilzt bei 162° bis 164°C.
C. 4-Butoxy-N-[dichlorphosphinyl]benzamid
Eine Mischung von 76 g 4-Butoxybenzamid (0,39 Mole) und 81,9 g Phosphorpentachlorid (0,39 Mole) in 700 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde anschliessend auf 30°C abgekühlt und mit 18,7 g 97%-iger Essigsäure (0,39 Mole) versetzt. Die Reaktionslösung wurde nun auf 0°C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden so 52,1 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98°C.
D. 4-Butoxy-N-[diaminophosphinyl]benzamid
Zu einer Mischung von 52,1 g 4-Butoxy-N-[dichlorphos-phinyl]benzamid (0,17 Mole) in 500 ml AR-Chloroform wurden 28,6 g wasserfreies Ammoniak (1,7 Mole) gegeben. Die Zugabe des gasförmigen Ammoniaks geschah bei einer Temperatur der Lösung von 0°C. Anschliessend wurde die Reaktion abfiltriert, der unlösliche Rückstand in kaltem Wasser fein zerteilt und diese Suspension noch einmal filtriert. Der Rückstand wurde aus 500 ml AR-Methanol mit Darco-Aktivkohle rekristallisiert. Erhalten wurden so 8,9 g Produkt, was einer Ausbeute von 19% entspricht. Der erhaltene Feststoff schmilzt teilweise bei 174 bis 178°C, verfestigt sich bei steigender Temperatur wieder, färbt sich bei 290°C dunkel und zersetzt sich im Temperaturbereich zwischen 280 und 400°C.
Elementaranalyse für: C11H18N3O3P:
Ber.: C 48,70; H 6,69; N 15,49 Gef.: C 48,76; H 6,71; N 15,32
Beispiel 19
N-[Diaminophosphinyl]-3-phenyl-2-propenamid
A. N-[Dichlorphosphinyl]-3-phenyl-2-propenamid
Eine Mischung von 59 g 3-Phenyl-2-propenamid (0,4 Mol) und 83,5 g Phosphorpentachlorid (0,4 Mol) in 500 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 25 Minuten lang bei 70°C gerührt. Nach dieser Zeit hatte die HCl-Bildung praktisch aufgehört. Nachdem die Lösung auf 30°C abgekühlt worden war, wurden 19 g 97%-iger Essigsäure (0,4 Mol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Nach Lufttrocknung desselben ergaben sich 107,5 g Zwischenprodukt. Das Produkt zeigte einen Erweichunspunkt von 82°C und schmolz im Temperaturintervall zwischen 83 und 90°C.
B. N-[Diaminophosphinyl]-3-phenyl-2-propenamid
Zu einer Suspension von 107 g N-[Dichlorphosphinyl]-3-phenyl-2-propenamid (0,41 Mole) in 1000 ml AR-Chloroform wurden 69 g wasserfreies Ammoniak (4,1 Mole) gegeben. Während der Zugabe des gasförmigen Ammoniaks wurde die Temperatur der Reaktionslösung auf 0°C gehalten. Der dabei ausgefallene, weisse Feststoff wurde mittels Filtration getrennt, mit kaltem, destilliertem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Nach zweimaligem Rekristallisieren aus Methanol mit Darco-Aktivkohle wurden 9,9 g Reinprodukt erhalten, was einer Ausbeute von 10% entspricht. Das Produkt zersetzte sich bei 184°-189°C.
Elementaranalyse für: C9H12N3O2P:
Ber.: C 48,00; H 5,37; N 18,66 Gef.: C 47,79; H 5,43; N 18,54
Beispiel 20
N-[Diaminophosphinyl]-4-phenylbenzamid
A. 4-Biphenylcàrbonylchlorid
Eine Lösung von 25 g 4-Biphenylcarboxylsäure (0,13 Mole) in 125 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Anschliessend wurde das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Zum Rückstand wurden 150 ml AR-Toluol gegeben. Nach Aufrühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Erhalten wurden 27 g eines braunen Feststoffes. Der Stoff zeigte einen Erweichungspunkt von 107°, ein Teil davon schmolz bei 109 bis 112°, der Feststoff färbte sich bei 370°C dunkel und schmolz bei Temperaturen über 400°C.
B. 4-Phenylbenzamid
Eine Mischung aus 27 g 4-Biphenylcarbonylchlorid (0,12 Mole) und 300 ml AR-Chloroform wurde mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Dabei wurde die Temperatur der Lösung auf20°C gehalten. Die Zugabe des gasförmigen Ammoniaks dauerte 2": Minuten. Anschliessend wurde der dabei ausgefallene weisse Feststoff abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60°C im Ofen getrocknet. Erhalten wurden 23,5 g Zwischenprodukt. Dieses sinkt bei 228CC zusammen und schmilzt bei 230 bis 233°C.
C. N-[Dichlorphosphinyl]-4-phenylbenzamid
Eine Mischung von 23,5 g 4-Phenylbenzamid (0,12 Mole) und 24,8 g Phosphorpentachlorid (0,12 Mole) in 250 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde so lang bei 70°C gerührt, bis die HCl-Bildung praktisch aufgehört hatte. Die Lösung wurde nun auf 30°C abgekühlt und mit 5,7 g 97%-iger Essigsäure (0,12 Mole) tropfenweise versetzt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt, mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gereinigt und luftgetrocknet. Erhalten wurden 3,1g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C.
D. N-[Diaminophosphinyl]-4-phenylbenzamid]
Zu einer Suspension von 31,1 g N-[Dichlorphosphinyl]-4-phenylbenzamid (0,1 Mol) in 300 ml AR-Chloroform bei 0°C wurden während 20 Minuten 17 g wasserfreies Ammoniak (1,0 Mol) gegeben. Nach der Gaszugabe wurde die Reaktionslösung 20 Minuten lang weiter gerührt.
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Der ausgefallene Feststoff wurde aus der Reaktionslösung abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. 29 g Rohprodukt wurden erhalten, welche aus 3000 ml Methanol rekristallisiert wurden. Erhalten wurden 3,1 g Rohprodukt, was einer Ausbeute von 11% entspricht. Der reine Stoff zersetzte sich teilweise bei 214 bis 221°C, verfestigte sich anschliessend wieder und zersetzte sich vollständig im Temperaturbereich zwischen 248 bis 400°C.
Elementaranalyse für: C13H14N3O2P:
Ber.: C 56,72; H 5,13; N 15,27 Gef.: C 56,97; H 5,19; N 15,18
Beispiel 21
N-[Diaminophosphinyl]-2,4-dimethylbenzamid A. 2,4-Dimethylbenzamid Eine Lösung von 50 g 2,4-Dimethylbenzoylchlorid (0,3 Mole) in 500 ml AR-Chloroform wurde mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Während des Gasdurchtrittes wurde die Temperatur der Lösung auf 15°C gehalten. Nach der Zugabe wurde die Lösung 20 Minuten lang weiter gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde nun abfiltriert, mit kaltem, destilliertem Wasser gewaschen und bei 60°C im Ofen getrocknet. Erhalten wurden 29,1 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186°C.
B. N-[Dichlorphosphinyl]-1,4-dimethylbenzamid Eine Suspension von 29 g 2,4-Dimethylbenzamid (0,19 Mole) und 40,5 g Phosphorpentachlorid (0,19 Mole) in 300 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Die Lösung wurde nun auf 30°C abgekühlt und mit 9,2 g 97%-iger Essigsäure (0,19 Mole) zersetzt. Die Zugabe der Säure geschah tropfenweise.
Die Lösung wurde dann weitere 20 Minuten lang gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt, mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden so 30,5 g Zwischenprodukt, welches sich beim Stehenlassen zersetzte.
C. N-[Diaminophosphinyl]-2,4-dimethylbenzamid
Zu einer Mischung von 30,5 g N-[Dichlorphosphinyl]-2,4 dimethylbenzamid (0,11 Mole) in 300 ml AR-Chloroform wurden 19,5g wasserfreies Ammoniak (1,1 Mole) gegeben. Während der Zugabe des Ammoniaks wurde die Reaktionslösung auf 0°C gehalten. Die Lösung wurde nun bei gleicher Temperatur 30 Minuten lang weiter gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml siedendem, destilliertem Wasser aufgelöst, und erhalten wurden so 8,7 g Rohprodukt. Dieses weist einen Erweichungspunkt von 110°C auf, ein Teil davon schmilzt bei 136 bis 150°C; anschliessend erfolgt wiederum Verfestigung des Stoffes, und im Temperaturbereich von 249 bis 400°C zersetzt sich der Stoff.
Nach drei Rekristallisationen aus Methanol mit Darco-Aktivkohle wurden weniger als 1,0 g reiner Stoff erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 4%. Der Stoff weist einen Erweichungspunkt von 175°C auf, verfärbt sich bei 325°C dunkel und zersetzt sich bei Temperaturen um 400°C.
Elementaranalyse für: C<>H[4N302P:
Ber.: C 47,57; H 6,21; N 18,50 Gef.: C 47,80; H 6,27; N 17,71
Beispiel 22
N-[DiaminophosphinyI]-2,4,6-trimethylbenzamid A. 2,4,6-Trimethylbenzoylchlorid
Eine Lösung von 50 g 2,4,6-TrimethyIbenzoesäure (0,3 Mole) in 150 ml Thionylchlorid wurde 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wurde anschliessend mittels Vakuumdestillation abgetrennt. Erhalten wurden so 53,5 g einer leicht braun gefärbten Flüssigkeit.
B. 2,4,6-Trimethylbenzamid
Zu einer Lösung von 53,5 g 2,4,6-Trimethylbenzoylchlorid (0,29 Mole) in 500 ml AR-Chloroform wurde so viel wasserfreies Ammoniak gegeben, bis die Lösung vollständig gesättigt war. Während der 10 Minuten dauernden Zugabe des Gases wurde die Reaktionslösung auf 15°C gehalten. Nach der Zugabe wurde die Lösung weitere 10 Minuten lang gerührt. Anschliessend wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, gewaschen und luftgetrocknet. Der Filterrückstand wurde nun in kaltem, destilliertem Wasser fein zerteilt und umgerührt. Dies dauerte 30 Minuten. Nun wurde abfiltriert und der Rückstand im Ofen bei 60°C getrocknet. Erhalten wurden 28 g Zwischenprodukt. Nach einer Rekristallisation aus 400 ml Methanol mit Darco-Aktivkohle wurden 20,5 g reines Zwischenprodukt erhalten, das einen Erweichungspunkt von 189°C und einen Schmelzpunkt von 191 bis 194°C zeigte.
C. N-[Dichlorphosphinyl]-2,4,6-trimethylbenzamid Eine Suspension von 21 g 2,4,6-Trimethylbenzamid
(0,13 Mole) und 26,8 g Phosphorpentachlorid (0,13 Mole) in 200 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Die Lösung wurde auf 30°C abgekühlt und mit 6,1 g 97%-iger Essigsäure (0,13 Mole) tropfenweise versetzt. Nach der Säurezugabe wurde die Lösung noch einmal 20 Minuten lang gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gcwaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden so 20,5 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110°C.
D. N-[Diaminophosphinyl]-2,4,6-trimethyibenzamid Zu einer Suspension von 20,5 g N-[Dichlorphosphinyl]-
2,4,6-trimethylbenzamid (0,07 Mole) in 200 ml AR-Chloroform wurden 12,5 g wasserfreies Ammoniak (0,7 Mole) gegeben. Während der Gaszugabe wurde die Reaktionslösung auf 0°C gehalten. Die Reaktionslösung wurde nach der Gaszugabe weitere 20 Minuten lang gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Erhalten wurden so 14,2 g Rohprodukt, welches sich im Temperaturbereich zwischen 259 und 400°C zersetzte. Nach zweimaliger Rekristallisation aus Methanol mit Darco-Aktivkohle wurden 6,1 g reines Endprodukt erhalten; dies entspricht einer Ausbeute von 35%. Das Produkt weist einen Erweichungspunkt von 209°C auf und verfärbt und zersetzt sich anschliessend bis etwa 400°C.
Elementaranalyse für: C10H10N3O2P:
Ber.: C 49,79; H 6,69; N 17,42 Gef.: C 49,75; H 6,73; N 16,89
Beispiel 23
N-[Diaminophosphinyl]-2-furancarboxamid A. N-[Dichlorphosphinyl]-2-furamid Eine Mischung von 11,1g Furamid (0,1 Mole) und 20,8 g Phosphorpentachlorid (0,1 Mol) in 150 ml AR-Kohlenstofftetrachlorid wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Nach dieser Zeit hatte die HCl-Bildung praktisch aufgehört. Die
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 084
10
Reaktionslösung wurde nun auf 30°C abgekühlt und mit 4,7 g 97%-iger Essigsäure (0,1 Mole) tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde anschliessend weitere 45 Minuten lang gerührt, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde abfiltriert, mit AR-Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und luftgetrocknet. Es ergaben sich 17,8 g Zwischenprodukt, mit Erweichungspunkt 83°C und Schmelzpunkt 93 bis 112°C.
B. N-[Diaminophosphinyl]-2-furancarboxamid
Zu einer Suspension von 40 g N-[Dichlorphosphinyl]-2-furamid (0,18 Mole) in 500 ml AR-Chloroform wurden bei einer Temperatur von 0°C und über eine Zeitperiode von 30 Minuten 30,7 g wasserfreies Ammoniak (1,7 Mole) zugegeben. Die Lösung wurde nun 60 Minuten lang gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet.
Erhalten wurden so 23 g Rohprodukt. Dieses schmolz in einem Temperaturbereich zwischen 161 bis 171°C. Nach einmaliger Rekristallisation aus 100 ml destilliertem Wasser mit Darco-Aktivkohle wurden 6,0 g reines Endprodukt s erhalten, was einer Ausbeute von 18% entspricht. Das Produkt wies einen Erweichungspunkt von 159°C auf und schmolz bei 163°C. Beim weiteren Erhöhen der Temperatur verfestigte es sich wieder und schmolz dann im Temperaturbereich von 200 bis 205°C.
10
Elementaranalyse für: C5H1SN3O3P:
15 Ber.: Gef.
31,75; 31,79;
H 4,26; N H 4,38; N
22,22 22,32
B

Claims (24)

  1. 642084
    PATENTANSPRÜCHE 1. Chemische Verbindungen der Formel (I)
    O O
    II II
    RCNHPNH2
    I
    NH2
    (I),
    Urease wirksam sind.
    Die N-[Diaminophosphinyl]-arylcarboxamide der Formel (I)
    : O O
    II II
    RCNHPNHz
    I
    NH2
    (I)
    mit R 3-Pyridyl, 2-Furyl, 2-Naphthyl, 3-Phenyl-2-propenyl, Benzyl, Phenyl oder 3- oder 4-Nitro-, 4-Halogen-4-Amino-, 4-(Nieder)alkoxy-, 4-(Nieder)alkyl-, 2-Methyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 3-Trifluor-methyl-, 4-Cyano, 4-Phenyl-, oder 3-Phenoxy-substituiertes Phenyl.
  2. 2. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  3. 3. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-3 -pyridincar-boxamid gemäss Patentanspruch 1.
  4. 4. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-nitrobenz-amid gemäss Patentanspruch 1.
  5. 5. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-fluorbenz-amid gemäss Patentanspruch 1.
  6. 6. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-aminobenz-amid gemäss Patentanspruch 1.
  7. 7. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-chlorbenz-amid gemäss Patentanspruch 1.
  8. 8. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-3-nitrobenz-amid gemäss Patentanspruch 1.
  9. 9. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-methoxy-benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  10. 10. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-methyl-benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  11. 11. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-2-methyl-benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  12. 12. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-cyanoben-zamid gemäss Patentanspruch 1.
  13. 13. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-3-trifluor-methylbenzamid gemäss Patentanspruch 1.
  14. 14. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-[l,l-di-methyläthyl]benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  15. 15. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-2-naphtha-lencarboxamid gemäss Patentanspruch 1.
  16. 16. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]phenylacet-amid gemäss Patentanspruch 1.
  17. 17. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-2,3-dimethyl-benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  18. 18. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-3-phenoxy-benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  19. 19. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-butoxy-benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  20. 20. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-3-phenyl-2-propenamid gemäss Patentanspruch 1.
  21. 21. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-4-phenyl-benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  22. 22. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-2,4-dimethyl-benzamid gemäss Patentanspruch 1.
  23. 23. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-2,4,6-trime-thylbenzamid gemäss Patentanspruch 1.
  24. 24. Die Verbindung N-[Diaminophosphinyl]-2-furancar-boxamid gemäss Patentanspruch 1.
    haben als Rest R 3-Pyridyl, 2-Furyl, 2-Naphthyl, 3-Phenyl-2-propenyl-, Benzyl, Phenyl oder 3- oder 4-Nitro-, 4-Halogen, 4-Amino-, 4-(Nieder)alkoxy-, 4-(Nieder)alkyl-, 2-Methyl-, ls 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 3-Trifluor-methyl-, 4-Cyano-, 4-Phenyl- oder 3-Phenoxy-substituiertes Phenyl.
    Die genannten Verbindungen sind starke Inhibitoren gegenüber Urease. Urease wird durch eine Anzahl von bakte-20 riellen Spezies produziert. Speziell geschieht dies durch Pro-teus-Stämme wie Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus morganii und Proteus rettgeri. Alle diese Stämme sind gut bekannt im Zusammenhang mit pathologischen Erscheinungen des Urinaltraktes. Die Fähigkeit der genannten Bak-2s terien, im Urinaltrakt, in dem sich bekanntlich immer eine gewisse Menge Harnstoff befindet, Urease abzuscheiden, führt im genannten Bereich zur Spaltung von Harnstoff gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
    30 H2NCONH2 + 2H2O Urease
    -> 2NH3 + H2CO3
    2NH3 + H2O-
    -> NH4 + OH-
CH644179A 1978-07-19 1979-07-10 Ureaseinhibitoren aus der gruppe n-(diaminophosphinyl)-arylcarboxamide. CH642084A5 (de)

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