CH642365A5 - Verfahren zur herstellung von 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung 0CHo des 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxids der Formel is
(VI)
20
r
N
(I)
umgesetzt, das letztgenannte Produkt mit Cyanamid behan-25 delt, das gebildete Dinitryl der Formel aus 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin der Formel NHâ
(II) .
(VII)
mit Hydroxylamin reagiert und das Endprodukt der Formel (I) durch Ringschluss der Verbindung der Formel
40
Die Verbindung der Formel (I) verfĂŒgt ĂŒber eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung.
Obwohl zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) mehrere Verfahren bekannt sind, sichert jedoch kein Verfahren ihre wirtschaftliche industrielle Synthese.
Nach einem bekannten Verfahren (US-PS Nr. 3 382 247 und 3 461 461) wird 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin mit Phosphoroxychlorid mit einer 60%igen Ausbeute in 2,4-Dia-mino-6-chlorpyrimidin umgesetzt, danach dieses Produkt mit Phenol oder 2,4-Dichlorphenol versetzt und das sich mit einer 40%igen Ausbeute bildende 2,4-Diamino-6-phenoxypy-rimidin zu dem entsprechenden N-oxid oxydiert (mit einer 21%igen Ausbeute), sodann zuletzt das Produkt der Formel (I) mit einer 45%igen Ausbeute durch Behandlung mit Piperidin erhalten wird. Bei diesem bekannten Verfahren ist jedoch die auf 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin berechnete Gesamtausbeute bloss 2-2,3%.
Nach einem weiteren bekannten Verfahren (DT-OS Nr. 2 114 887) wird das vom 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin mit einer 60%igen Ausbeute hergestellte 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin unmittelbar zu dem entsprechenden N-oxid oxydiert (Ausbeute 45%), sodann das erhaltene 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid mittels Piperidin mit einer 89%igen Ausbeute ins Endprodukt umgesetzt wird. Die erreichbare Gesamtausbeute ist jedoch auch in diesem Fall nicht mehr als 24% (berechnet auf 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin).
Ein weiterer Nachteil beider bekannter Verfahren ist die Anwendung des 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidins. Diese Ver-
45
50
>111)
erhalten. Obwohl die auf N-(2-Cyanoacetyl)-piperidin 55 berechnete Gesamtausbeute 35% betrĂ€gt, ist dieses bekannte Verfahren zur industriellen DurchfĂŒhrung ungeeignet, weil zur Herstellung des MethylĂ€thers der Formel (VI) schwer zugĂ€ngliche spezielle Reagenzien (z.B. Trimethyloxonium-fluoroborat) notwendig sind. Ein weiterer Nachteil ist die 60 verhĂ€ltnismĂ€ssig grosse Zahl der Reaktionsschritte.
Ziel der Erfindung ist die Sicherung eines wirtschaftlichen, industriell einfach durchfĂŒhrbaren und aus wenigen Reaktionsschritten bestehenden Verfahrens zur Herstellung des 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxids.
65 GemÀss der Erfindung verfÀhrt man auf solche Weise, dass a) man 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel
642365
4
R-SCh-Hal
(V), tung hat, mit einer PercarbonsĂ€ure der allgemeinen Formel worin R fĂŒr eine Phenylgruppe, eine höchstens mit drei Ci-4-Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Ci-4-Alkylgruppe und Hai fĂŒr ein Halogenatom steht, umsetzt, den erhaltenen SulfonsĂ€ureester der allgemeinen Formel
R'-COOOH
(X),
H2N
YY
0S02R
NH,
(III)
OSOgR
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, entweder unmittelbar mit Piperidin zu der Verbindung der Formel I umsetzt, oder mit einem CarbonsÀurehalogenid der allgemeinen Formel
R'-CO-Hal
10
15
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Oxi-dationsmittel in einem protischen Lösungsmittel behandelt, 20 und das gebildete N-Oxid der allgemeinen Formel
(IV),
25
30
35
(XI), 40
worin R' fĂŒr eine Ci-4-Alkylgruppe oder gegebenenfalls eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe und Hai fĂŒr ein Halogenatom steht, acyliert, sodann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 45
50
(IX) ,
0S02R
worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Piperidin reagieren lÀsst, oder worin R' die bei der Variante a) angegebene Bedeutung hat, in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und schliesslich die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IX),
worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Piperidin reagiert.
Als Sulfonylhalogenid wird vorteilhaft Phenylsulfonylchlo-rid, p-Tolylsulfonylchlorid oder 2,4,6-Trimethylphenylsulfo-nylchlorid verwendet.
Die Reaktion von 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (V) wird in Gegenwart einer Base durchgefĂŒhrt. Als Base wird vorteilhaft ein Alkylimetallhydroxid, zweckmĂ€ssig in Form einer wĂ€ss-rigen Lösung, verwendet.
Als Oxidiermittel wird vorteilhaft eine PercarbonsĂ€ure, wie PeressigsĂ€ure, PerbenzoesĂ€ure usw., verwendet. Es ist besonders vorteilhaft, die Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit m-ChlorperbenzoesĂ€ure durchzufĂŒhren.
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Piperidin wird zweckmĂ€ssig mit ĂŒberschĂŒssigem Piperidin bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgefĂŒhrt. Der PiperidinĂŒberschuss wird gegebenenfalls durch Destillation regeneriert.
Als PercarbonsÀure der allgemeinen Formel (X) wird vorteilhaft m-ChlorperbenzoesÀure bzw. als CarbonsÀurehalogenid der allgemeinen Formel (XI) m-Chlorbenzoylchlorid verwendet.
Das 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin kann in an sich bekannter Weise mittels der Reaktion von Cyanessigester und Guanidin hergestellt werden [Org. Synth. Coli. Vol. 4, 245(1963)].
Nach einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemÀssen Verfahrens lÀsst man das 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin ohne ihrer Abtrennung von dem zu ihrer Herstellung dienenden Reaktionsgemisch direkt mit einem Sulfonylchlorid der allgemeinen Formel (V) reagieren, wobei man - ausgehend aus Cyanessigester und Guanidin - unmittelbar einen Ester der allgemeinen Formel (III) erhÀlt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) sind neue Verbindungen.
Im Falle des erfindungsgemĂ€ssen Verfahrens ist es fĂŒr den Durchschnittsfachmann ĂŒberraschend, dass das 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin auf einfache Weise und bei einer beinahe quantitativen Ausbeute in ein reaktionsfĂ€higes Esterderivat umgesetzt werden kann. Nach der Fachliteratur sind nĂ€mlich die Hydroxypyrimidinverbindungen im allgemeinen schwer acylierbar (The Pyrimidines, Interscience Pubi., 1962, S. 252).
Das erfindungsgemĂ€sse Verfahren ist eine wirtschaftliche industrielle Methode. Die einzelnen Reaktionsschritte sind durch Anwendung leicht zugĂ€nglicher Verbindungen einfach durchfĂŒhrbar. Die auf 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin berechnete Gesamtausbeute betrĂ€gt 34-35% bzw. bei Beseitigung seiner Abtrennung wird die Ausbeute des Produktes um weitere 5% höher.
Das erfindungsgemÀsse Verfahren wird durch die nachstehenden, den Schutzumfang der Anmeldung nicht einschrÀnkenden Beispiele nÀher erlÀutert.
b) man lÀsst 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (V), worin R die bei der Variante a) angegebene Bedeutung hat, reagieren, wonach man den erhaltenen SulfonsÀureester der allgemeinen Formel (III), worin R die oben angegebene Bedeu-
Beispiel 1
(1) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin Methode A
63 g (0,5 mol) 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin werden in
5
642 365
250 ml 2,5 n Natriumhydroxidlösung gelöst. Diese Lösung wird zusammen mit einer Lösung von 120 g (0,62 mol) p-Tolylsulfonylchlorid in 250 ml Aceton innerhalb etwa 0,5-1,0 Stunde bei Zimmertemperatur unter stĂ€ndigem RĂŒhren tropfenweise in einen mit RĂŒhrer versehenen Rundkolben von 2000 ml Volumen eingefĂŒhrt, der bereits 100 ml Aceton enthĂ€lt. WĂ€hrend dieser Operation soll der pH-Wert des Reaktionsgemisches 7 betragen. Nach einem dreistĂŒndigen RĂŒhren bei Zimmertemperatur werden 1000 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben und dann das ausgeschiedene Material abfiltriert, wodurch sich 134 g (95%) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin, Schmp.: 179-181°C, ergeben.
Analyse auf Grund der Formel C11H12O3S (Molekulargewicht: 280,32):
Ber.: C 47,13%; Gef.: C 47,56%;
H 4,32%; H 4,67%;
N 19,99%; N 19,51%;
S 11,44%; S 11,60%.
Ultraviolettes Spektrum: X
ElOH _
275 nm; log Z = 3,92
Infrarotspektrum: ji(KBr): 3460,1632,1605,1368,1200 cm-1.
Methode B
In einem mit RĂŒhrer und RĂŒckflusskĂŒhler versehenen Rundkolben werden 23 g zerkleinertes metallisches Natrium und 370 ml einer mit absolutem Ăthanol bereiteten Natrium-Ă€thylatlösung eingebracht. Dann werden 48,5 g (0,51 mol) getrocknetes und pulverisiertes Guanidinchlorhydrat zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden lang unter RĂŒckfluss-kĂŒhler gekocht. Nach AbkĂŒhlen werden bei 25°C unter RĂŒhren 55 ml (0,52 mol) cyanessigsaurer Ăthylester zugegeben, und das Reaktionsgemisch weitere zwei Stunden lang gekocht. DemnĂ€chst werden 100-150 ml Ăthanol abdestilliert und 200 ml Wasser dem Gemisch zugegeben. Dann wird wĂ€ssriges Ăthanol so lange abdestilliert, bis die Dampftemperatur 100°C erreicht. Der abgekĂŒhlte RĂŒckstand wird im Wasser auf solche Weise aufgelöst, dass das Gesamtvolumen 330 ml betrage. Diese Lösung wird zusammen mit einer Lösung von 99 g (0,52 mol) p-Tolylsulfonylchlorid in 250 ml Aceton tropfenweise in einen mit RĂŒhrer versehenen Rundkolben eingefĂŒhrt, der bereits 100 ml Aceton enthĂ€lt. WĂ€hrend dieser Operation soll der pH-Wert des Gemisches 7 betragen. Nach einem dreistĂŒndigen RĂŒhren bei Zimmertemperatur werden 1000 ml Wasser zugefĂŒgt und das ausgeschiedene Material abfiltriert, wodurch sich 125 g (85%) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp.: 179-181°C ergeben.
Methode C
In einem mit RĂŒhrer und RĂŒckflusskĂŒhler versehenen Rundkolben werden 20 g (0,159 mol) 6-Hydroxy-2,4-diami-nopyrimidin und 50 ml absolutes Dimethylformamid eingebracht. Bei Zimmertemperatur werden 6 g (0,25 mol) Natriumhydrid dem Gemisch zugefĂŒgt, dann wird es auf 100°C erwĂ€rmt und bei dieser Temperatur zwei Stunden lang gerĂŒhrt. DemnĂ€chst wird es auf 0°C abgekĂŒhlt und eine Lösung von 50 g (0,26 mol) p-Tolylsulfonylchlorid in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise zugefĂŒgt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei dieser Temperatur, dann weitere zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerĂŒhrt, dann wird es auf 400 g Eis gegossen und mit 3 x 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 100 ml Wasser geschĂŒttelt, wobei sich das Produkt ausscheidet. Dadurch ergeben sich 25 g (57%) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp. 179â181°C.
(2) 6-Tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid In einen mit magnetischem RĂŒhrer und Eiswasserbad versehenen Rundkolben von 500 ml Volumen werden 5,6 g (0,02 mol) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin, 200 ml 5 Ăthanol und 25 ml Wasser eingewogen. Die Suspension wird auf 0-5°C abgekĂŒhlt, dann eine Lösung von 4,0 g (0,02 mol) 86%iger m-ChlorperbenzoesĂ€ure in 50 ml kaltem Ăthanol zugefĂŒgt. Dann rĂŒhrt man das Reaktionsgemisch und lĂ€sst es in 3,5 Stunden auf 28°C erwĂ€rmen. Das Ende der Reaktion 10 wird dadurch angezeigt, dass ein kleines Muster des Reaktionsgemisches kein Jod aus einer Kaliumjodidlösung abscheidet. DemnĂ€chst wird das Ăthanol im Vakuum auf einem Wasserbad von höchstens 50°C abgedĂ€mpft und der RĂŒckstand in 250 ml Ăthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit is mehreren Anteilen einer 2%igen wĂ€ssrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert, bis der letzte wĂ€ssrige Anteil eine schwache alkalische Reaktion zeigt. Die vereinigten wĂ€ssrigen Lösungen werden mit 4x50 ml Ăthylacetat extrahiert. Von der wĂ€ssrigen Lösung ist die gebildete m-Chlorbenzoe-20 sĂ€ure abtrennbar und nach Oxidation wieder verwendbar. Die mit Ăthylacetat erhaltenen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt. WĂ€hrend dieser Operation kristallisiert sich das Produkt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig kaltem Ăthylacetat 2s gewaschen, wobei sich 3,9 g (65%) reines 6-(p-Tolylsulfonyl-oxy)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid vom Schmp. 125-130°C (Zers.) ergeben.
30
Analyse auf Grund der Formel CnHi2N404S:
Ber.: C 44,32%; H 4,08%; N 18,91%; S 10,82%; Gef.: C 44,32%; H 4,47%; N 18,59%; S 10,42%.
Ultraviolettes Spektrum: = 285 nm; log E = 3,75. 35 Infrarotspektrum: jj-(KBr): 3420,1650,1620,1400, 1380 cm-1.
(3) 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid In einem mit RĂŒhrer und RĂŒckflusskĂŒhler versehenen 40 500 ml Rundkolben werden 140 ml Piperidin eingewogen. (EnthĂ€lt das Piperidin mehr als 0,5% Wasser, so wird das letztere durch Reaktion mit einer Ă€quivalenten Menge Phosphor-pentoxid, Aluminiumisopropylat oder Butyllithium zersetzt.) Zu dem wasserfreien Piperidin werden 20 g (0,067 mol) 6-(p-45 Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid zugegeben. Das Gemisch wird bei 100°C zwei Stunden lang gerĂŒhrt und dann das Piperidin in Vakuum abdestilliert. Das regenerierte Piperidin ist bei der nĂ€chsten Reaktion verwendbar. Der RĂŒckstand wird mit 50 ml 5%iger wĂ€ssriger Natriumhydroso xidlösung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde lang gerĂŒhrt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden mit 50 ml Benzol bei Zimmertemperatur wieder eine halbe Stunde lang gerĂŒhrt, abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Auf diese Weise werden 7,7 g (55%) 55 reines 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid vom Schmp. 264-266°C erhalten.
Analyse auf Grund der Formel C9H15N5O:
Ber.: C 51,66%; H 7,22%; N 33,47%; Gef.: C 51,80%; H 7,00%; N 33,42%.
65 Ultraviolettes Spektrum: A.Âźâą â 232 nm (log S = 4,54), 286 nm (log X = 4,09).
Infrarotspektrum: fi1 = 3410,3420,3400,3370,3260,1655, 1250,1210,1165,1020 cm-'.
642365
6
Beispiel 2
(1) 6-Methylsulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin
12,6 g (0,1 mol) 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin und 4 g (0,1 mol) Natriumhydroxid werden in 36 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird zusammen mit einer Lösung von 9,3 ml (0,12 mol) Methylsulfonylchlorid in 50 ml Aceton unter RĂŒhren bei Zimmertemperatur in einen 20 ml Aceton enthaltenden, mit einem RĂŒhrer versehenen dreihalsigen Rundkolben von 250 ml Volumen tropfenweise eingefĂŒhrt. Nach einem dreistĂŒndigen RĂŒhren werden 210 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben und der pH-Wert mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt. Nach Abfiltrierung des ausgeschiedenen Materials werden 11,1g (54,4%) 6-Methylsulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp. 176-180°C erhalten.
Im weiteren geht man auf die in Punkten (2) und (3) des Beispiels 1 beschriebene Weise vor.
Beispiel 3
(1) 6-Phenylsulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin
12,6 g (0,1 mol) 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin und 4 g (0,1 mol) Natriumhydroxid werden in 35 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird zusammen mit einem Gemisch von 15,4 ml (0,12 mol) Phenylsulfonylchlorid und 50 ml Aceton unter RĂŒhren bei Zimmertemperatur in einen 20 ml Aceton enthaltenden, mit einem RĂŒhrer versehenen dreihalsigen Rundkolben von 250 ml Volumen tropfenweise eingefĂŒhrt. Nach einem dreistĂŒndigen RĂŒhren werden 210 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugefĂŒgt, der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt und dann das ausgeschiedene Material abfiltriert. So ergeben sich 20,25 g (75,6%) 6-Phenylsulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp. 189-193°C.
Im weiteren geht man auf die in Punkten (2) und (3) des Beispiels 1 beschriebene Weise vor.
Beispiel 4
(1) 6-Mesitylensulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin
6,3 g (0,05 mol) 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin und 2 g (0,05 mol) Natriumhydroxid werden in 17,5 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird zusammen mit einem Gemisch von 12 g (0,055 mol) Mesitylensulfonylchlorid (2,4,6-Trimethyl-phenylsulfonylchlorid) und 25 ml Aceton unter RĂŒhren bei Zimmertemperatur tropfenweise zu 10 ml Aceton zugegeben. Nach einem dreistĂŒndigen RĂŒhren werden 100 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugefĂŒgt, der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt und dann das ausgeschiedene Material abfiltriert. So ergeben sich 11,35 g (73,6%) 6-Mesitylensulfonyl-oxy-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp. 183-186°C.
Nach einer Umkristallisierung aus einer 25fachen Menge Ăthanols steigt der Schmelzpunkt auf 187-191°C.
Im weiteren geht man auf die in Punkten (2) und (3) des Beispiels 1 beschriebene Weise vor.
Beispiel 5
(1) 2-Imino-3-(3-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6-(4-tolylsul-fonyloxy)-pyrimidin
11,2 g (0,04 mol) 6-Tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin [hergestellt auf die im Teil (1) des Beispiels 1 beschriebene Weise] und 8 g (0,04 mol) 86%ige 3-ChlorperbenzoesĂ€ure werden bei Zimmertemperatur in 1000 ml Dichlormethan suspendiert und dann 6 Stunden lang unter RĂŒhren und einem RĂŒckflusskĂŒhler gekocht. DemnĂ€chst wird die Chloroformlösung nacheinander mit 35 ml gesĂ€ttigter Natriumcarbonatlösung und 3x35 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung wird die Lösung bis zum Beginn der Kristallisierung eingeengt. Nach KĂŒhlen werden die Kristalle abfiltriert und mit kaltem Dichlormethan gewaschen. So ergeben sich 6,8 g (46,2%) reines
2-Imino-3-(3-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6-(4-toluolsulfonyl-oxy)-pyrimidin vom Schmp. 159-164°C.
[Die alkalische WaschflĂŒssigkeit des Chloroforms kann verarbeitet werden. Durch Extraktion mit Ăthylacetat erhĂ€lt man 2,64 g (22%) 6-Tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, welches gemĂ€ss Teil (3) des Beispiels 1 mit Piperidin reagiert werden kann],
Analyse auf Grund der Formel C18H15N4O5SCI (Molekulargewicht 434,873):
Ber.: C 49,71%; H 3,48%; N 12,88%; S 7,38%; Cl Gef.: C 49,54%; H 3,88%; N 12,80%; S 7,23%; Cl
Ultraviolettes Spektrum: XÂźâą = 325 nm (log E = 3,73). Infrarotspektrum: (KBr): jimax = 3430,1695,1640, 1575,1385 cm-1.
(2) 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
In einen mit einem RĂŒhrer und einem RĂŒckflusskĂŒhler versehenen Rundkolben von 500 ml Volumen werden 130 ml Piperidin eingewogen und auf 0-5°C abgekĂŒhlt. Dem wasserfreien Piperidin werden 21,7 g (0,05 mol) 2-Imino-3-(3-chlor-benzoyloxy)-4-amino-6-(4-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin zugefĂŒgt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C, dann 3 Stunden lang bei 100°C gerĂŒhrt und nachfolgend das Piperidin in Vakuum abgedampft. Das regenerierte Piperidin kann in einer darauffolgenden Reaktion verwendet werden. Der RĂŒckstand wird mit 80 ml 5%iger wĂ€ssriger Natriumhydroxidlösung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde lang gerĂŒhrt, dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden mit 50 ml Benzol bei Zimmertemperatur wieder eine halbe Stunde lang gerĂŒhrt, dann filtriert und mit Benzol gewaschen. So ergeben sich 6,7 g (65%) reines 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid vom Schmp. 264-266°C.
Beispiel 6
(1) 2-Imino-3-(3-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6-(4-tolylsul-fonyloxy)-pyrimidin
15 g (0,05 mol) auf die in Teil (2) des Beispiels 1 beschriebene Weise hergestelltes 6-Tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin-
3-oxid werden bei Zimmertemperatur in 1000 ml Aceton gelöst und dann unter RĂŒhren mit einer Lösung von 9,0 g (0,05 mol) 3-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wird anderthalb Stunden lang gerĂŒhrt, sodann eine Lösung von 5,25 g (0,052 mol) TriĂ€thylamin in 50 ml Aceton zugetropft. Zu dem auf etwa 30°C erwĂ€rmenden Gemisch wird so lange Wasser von 30°C zugegeben, bis es schwach trĂŒb wird (dazu sind etwa 1300 ml Wasser benötigt) und dann auf 0-3°C abgekĂŒhlt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit einem 1:1 -Gemisch von Aceton und Wasser gewaschen und getrocknet. So ergeben sich 18,4 g (84,6%) des acylierten Produktes, vom Schmp. 155-158°C.
Im weiteren geht man auf die im Teil (2) des Beispiels 5 vor.
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
B
Claims (10)
- 642365
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (V), worin R fĂŒr eine45 Phenylgruppe, eine mit einer Ci-4-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Ci-4-Alkylgruppe und Hai fĂŒr ein Halogenatom steht, reagieren lĂ€sst, den erhaltenen SulfonsĂ€ureester der allgemeinen Formel (III), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Oxydationsmittel so behandelt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Piperidin umsetzt.2PATENTANSPRĂCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Piperidino-2,4-diami-nopyrimidin-3-oxid der Formel aus 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin der FormelH2NNY Ă"VNNH,OHdadurch gekennzeichnet,a) dass man 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen FormelR-SCh-Hal(IV)0S02Rworin R die oben angegebene Bedeutung hat, entweder unmittelbar mit Piperidin zu der Verbindung der Formel Iumsetzt, oder mit einem CarbonsĂ€urehalogenid der allgemeinen FormelR'-CO-Hal(XI),(I)worin R' fĂŒr eine Ci-4-Alkylgruppe oder gegebenenfalls eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe und Hai fĂŒr ein Halogenatom steht, acyliert, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel10»H2N0 - C - R'(IX)(II)250S02Rworin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Piperidin reagieren lĂ€sst, oder b) dass man 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen FormelR-SOz-Hal(V),30(V),3Sworin R die bei der Variante a) angegebene Bedeutung hat, reagieren lĂ€sst, dann den erhaltenen SulfonsĂ€ureester der allgemeinen Formel (III), wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer PercarbonsĂ€ure der allgemeinen FormelR'-COOOHworin R fĂŒr eine Phenylgruppe, eine höchstens mit drei Ci-4-Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Ci-4-Alkylgruppe und Hai fĂŒr ein Halogenatom steht, umsetzt, den erhaltenen SulfonsĂ€ureester der allgemeinen Formel(HD ,0S02Rworin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Oxydationsmittel behandelt und das gebildete N-Oxid der allgemeinen Formel(X),worin R' die bei der Variante a) angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und schliesslich die erhaltene Verbindung der allge-40 meinen Formel (IX), worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Piperidin reagieren lĂ€sst.
- 3642365dadurch gekennzeichnet, dass man m-ChlorperbenzoesÀure als PercarbonsÀure der Formel (X) anwendet.3. Verfahren gemÀss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Tolylsulfonylchlorid als Sulfonylhalo-55 genid der Formel (V) anwendet.
- 4. Verfahren gemÀss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylsunfonylchlorid als Sulfonylhalogenid der Formel (V) anwendet.
- 5. Verfahren gemÀss Anspruch 2, dadurch gekenn-60 zeichnet, dass man Methylsulfonylchlorid als Verbindung der Formel (V) anwendet.
- 6. Verfahren gemÀss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine PercarbonsÀure als Oxydationsmittel anwendet.65
- 7. Verfahren gemÀss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man m-ChlorperbenzoesÀure als PercarbonsÀure anwendet.
- 8. Verfahren gemÀss Variante b) des Anspruches 1,
- 9. Verfahren gemÀss Variante a) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man m-Chlorbenzoylchlorid als CarbonsÀurehalogenid der Formel (XI) anwendet.
- 10. Verfahren zur Herstellung von 6-Piperidino-2,4-diami-nopyrimidin-3-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass man CyanessigsĂ€ureester und Guanidin zu 6-Hydroxy-2,4-diami-nopyrimidin umsetzt und letzteres in Form des rohen Reaktionsgemisches im Verfahren gemĂ€ss Anspruch 2 einsetzt.bindung ist durch Chlorierung mit Phosphoroxychlorid herstellbar, ihre Abtrennung und Reinigung ist jedoch schwer infolge ihrer guten Löslichkeit sowohl in Wasser wie auch in organischen Lösungsmitteln. Zur Chlorierung wird ein s grosser Ăberschuss an Phosphoroxychlorid benötigt, wodurch der korrosive Charakter des Reaktionsgemisches noch weiter erhöht wird.Nach einem weiteren bekannten Verfahren (US-PS Nr. 3 910 928) wird das N-(2-Cyanoacetyl)-piperidin in den Me-lo thylĂ€ther der FormelCNi
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