JPH02225474A - ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 - Google Patents
２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法Info
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- JPH02225474A JPH02225474A JP1338863A JP33886389A JPH02225474A JP H02225474 A JPH02225474 A JP H02225474A JP 1338863 A JP1338863 A JP 1338863A JP 33886389 A JP33886389 A JP 33886389A JP H02225474 A JPH02225474 A JP H02225474A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２，４−ジアミノ−６−ビペリジニルビリミ
ジンー３−Ｎ−オキシド（ミノキシジル）の製造方法に
関する。
ジンー３−Ｎ−オキシド（ミノキシジル）の製造方法に
関する。
ミノキシジル（Ｍｉｎｏｙ：１ｄｉｌ＞は、血圧降下に
卓効があり（Ｄｒｕｇｓ ２２ （１９８１）、２５
７＞、多くの国々で血圧降下剤として知られている。
卓効があり（Ｄｒｕｇｓ ２２ （１９８１）、２５
７＞、多くの国々で血圧降下剤として知られている。
最近、この化合物を安全化粧品として用いることが注目
を浴びている。 これは稀薄溶液として外用すると、毛
髪成長を刺戟するためである（Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｄ、４
６ （１９８４）、９３７およびＰｈａｒｍ、Ｉｎｄ、
’４７ （１９８５）、５０６）。
を浴びている。 これは稀薄溶液として外用すると、毛
髪成長を刺戟するためである（Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｄ、４
６ （１９８４）、９３７およびＰｈａｒｍ、Ｉｎｄ、
’４７ （１９８５）、５０６）。
このミノキシジルは、二つの互変異性体の形態で存在可
能であり、専門的には、二つの意味をもつ。
能であり、専門的には、二つの意味をもつ。
ケミカル・アブストラクツにおいては、この化合物は１
９７２年以前は６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒ
ドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノ−ピリミジンと
名付けられ、その後、６−（１−ピペリジニル）−２，
４−ピリミジンジアミノ−３−オキシドと報告されてい
る。
９７２年以前は６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒ
ドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノ−ピリミジンと
名付けられ、その後、６−（１−ピペリジニル）−２，
４−ピリミジンジアミノ−３−オキシドと報告されてい
る。
ミノキシジルの製造に関しては、多くの方法が知られて
いる。 そのひとつは、２，６−ジアミツー４−クロロ
ピリミジンを原料とする。 たとえばクロロ過安＠香酸
または過酸化水素で酸化して対応するＮ−オキシドとし
、これをさらに反応させる方法である（ＥＰ−ＡＯ２５
４１５８＞。
いる。 そのひとつは、２，６−ジアミツー４−クロロ
ピリミジンを原料とする。 たとえばクロロ過安＠香酸
または過酸化水素で酸化して対応するＮ−オキシドとし
、これをさらに反応させる方法である（ＥＰ−ＡＯ２５
４１５８＞。
他の方法として、アシル基および（または）アシロキシ
基を含む２−イミノ−ピリミジン誘導体から６−アミノ
−１，２−ジヒド０−１−アセトキシー２−イミノ−４
−クロロピリミジンとし、これをピペリジンと反応させ
てピペリジノ化合物に変えた後、加水分解する方法がお
る（ＦＰ−ＡＯ２５２５１５）。
基を含む２−イミノ−ピリミジン誘導体から６−アミノ
−１，２−ジヒド０−１−アセトキシー２−イミノ−４
−クロロピリミジンとし、これをピペリジンと反応させ
てピペリジノ化合物に変えた後、加水分解する方法がお
る（ＦＰ−ＡＯ２５２５１５）。
これらの方法は、工業的にコスト高であるか、満足な収
率が得られないという問題がある。
率が得られないという問題がある。
また、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、 ４０ （１９７５）
。
。
３３Ｑ４には、別の方法が記載されている。 この方法
のキーポイントは、シアノアセチルピペリジン酸アミド
を使用することである。 最初にそのカルボキシル基を
活性化しなければならない。
のキーポイントは、シアノアセチルピペリジン酸アミド
を使用することである。 最初にそのカルボキシル基を
活性化しなければならない。
この方法は実施が困難であり、高価な原料を必要とする
。
。
本発明の課題は、既知の方法が有する欠点を解消し、ミ
ノキシジルが収率よくかつ高純度で得られ、工業的かつ
経済的に有利に実施できる方法を提供することにおる。
ノキシジルが収率よくかつ高純度で得られ、工業的かつ
経済的に有利に実施できる方法を提供することにおる。
この課題は、意外なことに、特許請求の範囲に記載し
た本発明の方法により解決される。
た本発明の方法により解決される。
中間体である２、４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミ
ジン−３−Ｎ−オキシドは新規化合物であり、水和物ま
たは塩の形で存在する。
ジン−３−Ｎ−オキシドは新規化合物であり、水和物ま
たは塩の形で存在する。
ミノキシジルまたは本発明方法により（りられた互変異
性体として存在する化合物、すなわち、２゜４−ジアミ
ノ−６−ピペリジニル−ピリミジン３−Ｎ−オキシドは
、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２
−イミノ−４−ピペリジニルピリミジンと、互変平衡の
状（化で存在する。
性体として存在する化合物、すなわち、２゜４−ジアミ
ノ−６−ピペリジニル−ピリミジン３−Ｎ−オキシドは
、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２
−イミノ−４−ピペリジニルピリミジンと、互変平衡の
状（化で存在する。
単純化のため、以下の説明では、Ｎ−オキシド型の化合
物だけをとりあげて述べる。
物だけをとりあげて述べる。
本発明の方法の好ましい態様は、次のとおりである。
ヒドロキシルアミン、好ましくはその塩酸塩を、メタノ
ール中Ｎａ−メヂラートの存在下にシアナミドと反応さ
せて、その揚（ｉｎ ５ｉｔｕ）でヒドロキシグアニ
ジンを生成させる。 この中間体およびＮａ−メチラー
１〜は、等モル比で使用することが好ましい。
ール中Ｎａ−メヂラートの存在下にシアナミドと反応さ
せて、その揚（ｉｎ ５ｉｔｕ）でヒドロキシグアニ
ジンを生成させる。 この中間体およびＮａ−メチラー
１〜は、等モル比で使用することが好ましい。
湘留（反応）時間は２〜４時間、温度はＯ〜２０′Ｃが
適当でおる。
適当でおる。
反応後、生成した塩化ナトリウムは濾過して除去するこ
とが好ましい。
とが好ましい。
メタノールのほかに、イ也の低級アルコールたとえばエ
タノール、ｎ−プロパツールを用いることができ、１也
のアルカリアルコラートたとえばエチラー１〜、ｎ−プ
ロピラードを用いることもできる。
タノール、ｎ−プロパツールを用いることができ、１也
のアルカリアルコラートたとえばエチラー１〜、ｎ−プ
ロピラードを用いることもできる。
ヒドロキシグアニジンを調ｌＪするもう一つの方法は、
第一階段でシアノアミド水溶液をハロゲン化・水素酸水
溶液と反応させて、対応するハロゲンホルムアミジニウ
ムハロゲン化物とし、これを分離した後、前）ボしたよ
うに、この中間体を低級アルコール中でアルカリアルコ
ラートの存在下にヒドロキシルアミンと反応させてヒド
ロキシグアニジンとする方法である。 ハロゲンホルム
アミジニウムハロゲン化物を裂取する方法は、ＤＥ−０
３１９１５６６８により知られている。
第一階段でシアノアミド水溶液をハロゲン化・水素酸水
溶液と反応させて、対応するハロゲンホルムアミジニウ
ムハロゲン化物とし、これを分離した後、前）ボしたよ
うに、この中間体を低級アルコール中でアルカリアルコ
ラートの存在下にヒドロキシルアミンと反応させてヒド
ロキシグアニジンとする方法である。 ハロゲンホルム
アミジニウムハロゲン化物を裂取する方法は、ＤＥ−０
３１９１５６６８により知られている。
シアナミド水）δ液と１１との反応により、クロロホル
ムアミジニウムクロリドが得られる。
ムアミジニウムクロリドが得られる。
ついで、当モルのシアノ酢酸エステル、好ましくはその
メチルエステルおよびメタノールに溶解したナトリウム
メチラートを添加する。
メチルエステルおよびメタノールに溶解したナトリウム
メチラートを添加する。
添加中の温度は０〜５℃に保つのが望ましい。
続いて、反応混合物を１〜２時間、１０〜２０°Ｃの温
度に保持した後、温度を遠流渦度に上げる。
度に保持した後、温度を遠流渦度に上げる。
加熱還流時間は４〜６時間が適当である。
生成した２、４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン
−３−Ｎ−オキシドを、水分を除去するかまたは水和物
として分離した後、塩素化工程にかける。 ２，４−ジ
アミノ−６〜ヒドロ主シピリミジン−３−Ｎ−オキシド
とＰ Ｏ（１！３１３よびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（
触媒として）のモル比は、１：５：１〜１：１０：３と
する。
−３−Ｎ−オキシドを、水分を除去するかまたは水和物
として分離した後、塩素化工程にかける。 ２，４−ジ
アミノ−６〜ヒドロ主シピリミジン−３−Ｎ−オキシド
とＰ Ｏ（１！３１３よびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（
触媒として）のモル比は、１：５：１〜１：１０：３と
する。
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンが触媒として最適であるが、
このほかにＮ、Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミンのような他の触媒を用いることが
できる。
このほかにＮ、Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミンのような他の触媒を用いることが
できる。
反応温度は７０〜１００℃、好ましくは８０〜８５°Ｃ
である。 反応時間は１Ｑ〜８０時間、好ましくは１０
〜２０時間である。
である。 反応時間は１Ｑ〜８０時間、好ましくは１０
〜２０時間である。
゛生成した２、４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−
Ｎ−オキシドを、遊離の化合物またはＪ３ＪＱ塩として
分離した後、ピペリジンと反応させる。
Ｎ−オキシドを、遊離の化合物またはＪ３ＪＱ塩として
分離した後、ピペリジンと反応させる。
その際、塩素化生成物１モル当り１５〜２５モルのピペ
リジンを用いる。 反応温度は７０〜１０４℃、反応時
間は２〜５時間である。
リジンを用いる。 反応温度は７０〜１０４℃、反応時
間は２〜５時間である。
以下、本発明を実施例により説明する。
実施例１
ヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０，１モル）、
シアナミド４．２ＳＪ （０，１モル）およびメタノー
ル１５びを０°Ｃで混合し、これにナトリウムメチラー
ト５．４ｇ（３０％メタノール溶液）を３時間で添加し
た。、 塩化ナトリウムの沈澱を濾別し、濾液にシアノ
酢酸メチルエステル９゜９ｇ（０，１モル）を加えた。
シアナミド４．２ＳＪ （０，１モル）およびメタノー
ル１５びを０°Ｃで混合し、これにナトリウムメチラー
ト５．４ｇ（３０％メタノール溶液）を３時間で添加し
た。、 塩化ナトリウムの沈澱を濾別し、濾液にシアノ
酢酸メチルエステル９゜９ｇ（０，１モル）を加えた。
０〜５℃でざらにナトリウムメチラート５．４ｃｊ−
（３０％メタノール溶液：０．１モル）を加えた。 反
応混合物を１Ｒ間１５℃に保ち、次いで４時間加熱還流
した。 メタノールを真空留去し、水６０９を加えた。
（３０％メタノール溶液：０．１モル）を加えた。 反
応混合物を１Ｒ間１５℃に保ち、次いで４時間加熱還流
した。 メタノールを真空留去し、水６０９を加えた。
この混合物に４０℃で２０％塩酸を加えてｐｌ＋を４
．５に調整し、室温に冷却した。 固形分を濾別し、水
で洗浄した後、５０℃／２０トールで乾燥した。
．５に調整し、室温に冷却した。 固形分を濾別し、水
で洗浄した後、５０℃／２０トールで乾燥した。
その結果、褐色粉状で純度８６．５％の粗生成物が得ら
れた。 収率はシアナミド基準で４２゜７％。 融点３
００℃以上。
れた。 収率はシアナミド基準で４２゜７％。 融点３
００℃以上。
水和物の元素分析
計算値 Ｃ３０，０％ Ｈ５，０％ Ｎ３５．０％実測
値 Ｃ３０，１％ Ｆ１５．０％ Ｎ３４．４％’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ５、 １５ （ｓ、 １１−１） ７．１５ （ｂｓ、２Ｈ） ７、 ４． （ｂｓ、 ２１−１＞０１−４〜基
、水のピークと同時 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｎ６ ） ８０．０− １５５．８− １５８、Ｏ−１６４，５２
，４−ジアミノ−６−ヒトロキシビリミジン３−Ｎ−オ
キシド水和物５．０ａ （０，０３５モル）、塩化フォ
スフォリル４．０９（０，２６モル）とＮ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン４．２５ｇ（０゜０３５２モル）を混合して
、８２℃で６０時間攪拌した。 過剰の塩化フォスフォ
リルを真空留去した。 残渣に水１００９を注意して加
えた。
値 Ｃ３０，１％ Ｆ１５．０％ Ｎ３４．４％’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ５、 １５ （ｓ、 １１−１） ７．１５ （ｂｓ、２Ｈ） ７、 ４． （ｂｓ、 ２１−１＞０１−４〜基
、水のピークと同時 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｎ６ ） ８０．０− １５５．８− １５８、Ｏ−１６４，５２
，４−ジアミノ−６−ヒトロキシビリミジン３−Ｎ−オ
キシド水和物５．０ａ （０，０３５モル）、塩化フォ
スフォリル４．０９（０，２６モル）とＮ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン４．２５ｇ（０゜０３５２モル）を混合して
、８２℃で６０時間攪拌した。 過剰の塩化フォスフォ
リルを真空留去した。 残渣に水１００９を注意して加
えた。
１時間後、室温で２５％の苛性ソーダ水溶液を加えてｐ
Ｈを９に調整した後、反応混合物を冷却した。
Ｈを９に調整した後、反応混合物を冷却した。
生成物を濾別し、水で洗浄した後、５０℃／２０トール
で乾燥した。
で乾燥した。
生成物４．、．３６ｇ、収率は７７％でおった。
ｃ）２．４−ジアミノ−６−ピペリジニル−ピリの合成
６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシ
ド２．０ｑ （０，０１２５モル）とピペリジン２０．
０５？ （０，２３モル）を、’１０１℃で２時間攪拌
した。 この反応混合物を室温に冷却した。 固形分を
濾別し、水で洗浄し、５０℃／２０トールで乾燥した。
ド２．０ｑ （０，０１２５モル）とピペリジン２０．
０５？ （０，２３モル）を、’１０１℃で２時間攪拌
した。 この反応混合物を室温に冷却した。 固形分を
濾別し、水で洗浄し、５０℃／２０トールで乾燥した。
その結果、白色粉状の生成物２．１５ｙｅ得た。
融点２５８℃以上、収率は８３％であった。 スペクト
ル分析の結果、真正のミノキシジルと同一であった。
ル分析の結果、真正のミノキシジルと同一であった。
’Ｈ＝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｎ６ ”）
１．５２ （ｍ、６１−１＞
３．３９ （ｔ、４Ｈ＞
５．３９ （ｓ、１Ｈ）
６．７２ （ｂｓ、４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ３４５０，３４２２，３４
００，３３７３，３２７３゜１６４４、１２５０．１２
１１．１１５８．１０２１実施例２ ヒドロキシルアミン塩酸塩１０．４ｇ（０，１５モル）
、シアナミド４．２ｇ （０，１モル）およびメタノー
ル２０ｇを、２０〜２５℃で混合した。 ついで、１５
分間かＣプでナトリウムメチラ−１−（３０％メタノー
ル溶液、０．１５モル）を加えた。 ４５分後、沈澱し
た塩化ナトリウムを濾別した。 濾液に、シアノ酢酸メ
チルエステル１７．８２ｙ （０，１８モル）とナトリ
ウムメチラート３２．ｉ （３０％メタノール溶液０．
１８モル）の混合物を加えた。 反応混合物を４時間２
２°Ｃに保ったのち、２時間、還流温度で攪拌した。、
５５〜６０℃で１８％塩酸を加えて、ｐ ｌ−１を４
．５に調整した。 ついで、メタノールを真空留去した
。 １０〜１５℃に冷却（麦、固形分を濾別し、水で洗
浄して５０℃／２０トールで乾燥した。
００，３３７３，３２７３゜１６４４、１２５０．１２
１１．１１５８．１０２１実施例２ ヒドロキシルアミン塩酸塩１０．４ｇ（０，１５モル）
、シアナミド４．２ｇ （０，１モル）およびメタノー
ル２０ｇを、２０〜２５℃で混合した。 ついで、１５
分間かＣプでナトリウムメチラ−１−（３０％メタノー
ル溶液、０．１５モル）を加えた。 ４５分後、沈澱し
た塩化ナトリウムを濾別した。 濾液に、シアノ酢酸メ
チルエステル１７．８２ｙ （０，１８モル）とナトリ
ウムメチラート３２．ｉ （３０％メタノール溶液０．
１８モル）の混合物を加えた。 反応混合物を４時間２
２°Ｃに保ったのち、２時間、還流温度で攪拌した。、
５５〜６０℃で１８％塩酸を加えて、ｐ ｌ−１を４
．５に調整した。 ついで、メタノールを真空留去した
。 １０〜１５℃に冷却（麦、固形分を濾別し、水で洗
浄して５０℃／２０トールで乾燥した。
その結果、表題の化合物１０．１６ｇが得られた。 収
率はシアナミド基準で６５．３％、融点は３００℃以上
であった。
率はシアナミド基準で６５．３％、融点は３００℃以上
であった。
ＩＲ＜ＫＢｒ）ｃｍ” ３４０１，３３２５，３２？
８，３２００．３ｔ５６゜１７０８、１Ｂ５０．１５５
３．１５１５．１４８Ｂ、 １４４６．１２５Ｂ。
８，３２００．３ｔ５６゜１７０８、１Ｂ５０．１５５
３．１５１５．１４８Ｂ、 １４４６．１２５Ｂ。
１１４６．９９２
ＵＶ （ＥｔＯＨ）ｎｍ： ２２４，２７７元素分析
計昇値 Ｃ３０，０％ Ｎ５．０％ Ｎ３５．０％（水
和物） 実測値 Ｃ３０，２％ Ｆ１５．１％ Ｎ３４．９％２
．４−ジアミノ−６−ヒドロキシ−３−オキシド水和物
１７０．０ｇ（１，１モル）と塩化フオスフォリル１２
８３ｇ（８，４モル）を混合し、Ｎ、Ｎ’−ジメチルア
ニリン２１５ｙ （１，８モル）を７２℃で３０分間か
けて添加した。 この反応混合物を、還流温度で１５分
間攪拌した。
和物） 実測値 Ｃ３０，２％ Ｆ１５．１％ Ｎ３４．９％２
．４−ジアミノ−６−ヒドロキシ−３−オキシド水和物
１７０．０ｇ（１，１モル）と塩化フオスフォリル１２
８３ｇ（８，４モル）を混合し、Ｎ、Ｎ’−ジメチルア
ニリン２１５ｙ （１，８モル）を７２℃で３０分間か
けて添加した。 この反応混合物を、還流温度で１５分
間攪拌した。
過剰の塩化フォスフォリルを８０℃で真空留去した。
残渣に２０℃の水１４００ｇを２Ｑ分間で添加した。
得られた懸濁液を５℃で２時間攪拌した俊、濾過した。
残渣に２０℃の水１４００ｇを２Ｑ分間で添加した。
得られた懸濁液を５℃で２時間攪拌した俊、濾過した。
生成物を冷水で洗浄した後、５０’Ｃ／２０トールで
乾燥した。
乾燥した。
その結果、表題の化合物１７７．１がｊＱられた。 収
率８０％、融点１４２°Ｃ（分解）。
率８０％、融点１４２°Ｃ（分解）。
１１１１−１−Ｎ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ）８、 ０５
（ｂｓ、 ４１−１＞ 。
（ｂｓ、 ４１−１＞ 。
６．１７ （ｓ、１ＬＩ＞
ＨＣＪ）、水のピークと同時
ＩＲ（Ｋ［３ｒ）ｃｍ−１３３７４，３２９６，３２１
０，３１７１，３０９／ｌ。
０，３１７１，３０９／ｌ。
１６７７、１６２７．１５６７、１３７５．１２９６．
１２０５．９４５ＵＶ （１−１２０） ｎｍ： ２２
８．２９０実施例３ ＤＥ−Ｏ３１９１５６６８に記載の方法に従って裂取し
たクロロホルムアミジニウム塩酸塩１１゜５ｙ（０，１
モル）を、メタノール２０ｇに溶解した。 ついで、ナ
トリウムメチラーｉ〜１８ｇ（３０％メタノール溶液、
０．１Ｔニル）を、１５〜２０’Ｃで加えた。 これに
、ヒドロキシルアミン３．３７をメタノール２０ｇに溶
解した溶液を１５℃で添加し、反応混合物を１５〜２０
°Ｃで３時間攪拌した。 シアノ酢酸メチルエステル１
０ｙ（０，１モル）、ついでナトリウムメチラー１〜１
８ｇ（３０％メタノール溶液、０．１モル）を加えたの
ち２時間、還流温度に保った。 この混合物に５５〜６
０℃で１８％塩酸を加えて、ｐＨ４，。
１２０５．９４５ＵＶ （１−１２０） ｎｍ： ２２
８．２９０実施例３ ＤＥ−Ｏ３１９１５６６８に記載の方法に従って裂取し
たクロロホルムアミジニウム塩酸塩１１゜５ｙ（０，１
モル）を、メタノール２０ｇに溶解した。 ついで、ナ
トリウムメチラーｉ〜１８ｇ（３０％メタノール溶液、
０．１Ｔニル）を、１５〜２０’Ｃで加えた。 これに
、ヒドロキシルアミン３．３７をメタノール２０ｇに溶
解した溶液を１５℃で添加し、反応混合物を１５〜２０
°Ｃで３時間攪拌した。 シアノ酢酸メチルエステル１
０ｙ（０，１モル）、ついでナトリウムメチラー１〜１
８ｇ（３０％メタノール溶液、０．１モル）を加えたの
ち２時間、還流温度に保った。 この混合物に５５〜６
０℃で１８％塩酸を加えて、ｐＨ４，。
５に調整した。 ついで、同様にメタノールを真空沼去
し、混合物を攪拌できるようにした。 １０〜１５℃に
冷却後、１０分間攪拌し、固形物を濾別した。 この固
形物を水で洗浄し、５０’Ｃ／２０トールで乾燥した。
し、混合物を攪拌できるようにした。 １０〜１５℃に
冷却後、１０分間攪拌し、固形物を濾別した。 この固
形物を水で洗浄し、５０’Ｃ／２０トールで乾燥した。
その結果、黄灰白の粉状体粗製物（含有量４７゜６％＞
６．４！７が１ｑられた。 収率２１％（クロロホルム
アミジニウム塩酸塩基準）。
６．４！７が１ｑられた。 収率２１％（クロロホルム
アミジニウム塩酸塩基準）。
この生成物は、実施例２ａ）のものと同一であることが
確認された。
確認された。
Claims (9)
- （１）ヒドロキシアミンおよびシアナミドを、溶媒とし
て低級アルコールを用いてその場で（ｉｎｓｉｔｕ）得
られたアルカリアルコラートの存在下に反応させ、対応
するヒドロキシグアニジンに変え、これをシアノ酢酸エ
ステルを用いて閉環し２，４−ジアミノ−６−ヒドロキ
シピリミジン−３−Ｎ−オキシドに変え、そのＮ−オキ
シドをアミン触媒の存在下にＰＯＣｌ＿３を用いて塩素
化して２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−３−
Ｎ−オキシドとし、これをピペリジンと反応させて目的
生成物とすることを特徴とする２，４−ジアミノ−６−
ピペリジニル−ピリミジン−３−Ｎ−オキシドの製造方
法。 - （２）ヒドロキシグアニジンの調製を、シアナミド水溶
液を出発原料とし、ハロゲン化水素酸水溶液と反応させ
て対応するハロゲンホルムアミジニウムハロゲン化物に
変え、ついで低級アルコール溶媒中アルカリアルコラー
トの存在下にヒドロキシルアミンと反応させ、対応する
ヒドロキシグアニジンとすることにより実施する請求項
１の製造方法。 - （３）ハロゲン化水素酸水溶液として塩酸を用いる請求
項２の製造方法。 - （４）塩酸塩としてヒドロキシルアミンを用いる請求項
１ないし３のいずれかの製造方法。 - （５）低級アルコールとしてメタノールを、アルカリア
ルコラートとしてナトリウムメチラートを、それぞれ用
いる請求項１〜４のいずれかの製造方法。 - （６）ＰＯＣｌ＿３との反応の際に、触媒として第三級
アミン、とくにＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いる請求
項１〜５のいずれかの製造方法。 - （７）２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−
３−Ｎ−オキシドを分離して実施する請求項１ないし６
のいずれかの製造方法。 - （８）２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−３−
Ｎ−オキシドを分離して実施する請求項１ないし６のい
ずれかの製造方法。 - （９）２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−
３−Ｎ−オキシド。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2089 | 1989-01-04 | ||
| CH20/89-8 | 1989-01-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02225474A true JPH02225474A (ja) | 1990-09-07 |
Family
ID=4177565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1338863A Pending JPH02225474A (ja) | 1989-01-04 | 1989-12-28 | ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4959475A (ja) |
| EP (1) | EP0377437B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02225474A (ja) |
| AR (1) | AR247208A1 (ja) |
| AT (1) | ATE115139T1 (ja) |
| CA (1) | CA2007047A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ5390A3 (ja) |
| DD (1) | DD291324A5 (ja) |
| DE (1) | DE59007890D1 (ja) |
| DK (1) | DK0377437T3 (ja) |
| ES (1) | ES2064491T3 (ja) |
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| FR2879164B1 (fr) * | 2004-12-09 | 2007-02-23 | Airbus France Sas | Aeronef super-transporteur |
| CN110272391B (zh) * | 2019-07-03 | 2022-10-28 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 一种米诺地尔的精制方法 |
| CN114965738B (zh) * | 2022-04-15 | 2024-03-29 | 武汉海特生物创新医药研究有限公司 | 一种2,4-二氨基-6-羟基嘧啶起始物料纯度的hplc-uv检测方法 |
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| US3644364A (en) * | 1970-03-31 | 1972-02-22 | Upjohn Co | Compounds and process |
| US3910928A (en) * | 1974-04-26 | 1975-10-07 | Upjohn Co | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
| HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
| CH660589A5 (de) * | 1983-01-28 | 1987-05-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidinen. |
| HU196067B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
| DE8618514U1 (de) * | 1986-07-10 | 1986-08-28 | Alfi Zitzmann GmbH & Co, 6980 Wertheim | Vorrichtung zum Kühlen von Getränkebehältern, insbesondere Flaschen |
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