CH642367A5 - Imidazo-isochinolin-dione. - Google Patents
Imidazo-isochinolin-dione. Download PDFInfo
- Publication number
- CH642367A5 CH642367A5 CH772778A CH772778A CH642367A5 CH 642367 A5 CH642367 A5 CH 642367A5 CH 772778 A CH772778 A CH 772778A CH 772778 A CH772778 A CH 772778A CH 642367 A5 CH642367 A5 CH 642367A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- isoquinoline
- group
- dione
- imidazo
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung sind Imidazo-isochinolin-dione der Formel I
CH
CH
in der
Ri eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxy-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl", Methylsulfonyl- und/oder Benzyloxygruppen mono-oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und A ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
R2
-(CH2)n-N bedeuten, wobei
\R3
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R3 eine gegebenenfalls durch eine Dimethoxyphenylgrappe substituierte niedere Alkylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe, wobei die Piperazinogruppe in 4-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, und n die Zahl 2 oder 3 darstellen, deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, die sie enthaltende Arzneimittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
642367
Die Verbindungen der obigen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben anxiolytischen insbesondere cardiovasculäre Wirkungen. So weisen die Verbindungen der Formel I, in der A ein Wasserstoffatom darstellt, insbesondere cardiotonische, blutdrucksenkende und plättchenaggregationshemmende Wirkungen, und die Verbindungen der Formel I, in der A die
R2
N-(CH2)n -Gruppe darstellt,
insbesondere antiarrhythmische Wirkungen auf. Ausserdem stellen die Verbindungen der Formel I, in der A ein Wasserstoffatom darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von in 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dionen dar.
Unter dem bei der Definition der Reste Ri, R2 und R3 verwendeten Ausdruck «niedere Alkylgruppe» ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Ausdruck «Halogenatom» bei der Definition des Restes Ri insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom zu verstehen. Unter der bei der Definition der Reste Ri, R2 und R3 oben erwähnten Bedeutungen kommt somit für Ri insbesondere die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenyläthyl-,
2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-Phenyl-2-propyl-, Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Chlor-phenyl-, Dichlorphenyl-, Fluorphenyl-, Difiuorphenyl-, Hydroxyphenyl-, Dihydroxyphenyl-, Bromphenyl-, Dibrom-phenyl-, Chlor-bromphenyl-, Methylmercaptophenyl-, Bis-methylmercaptophenyl-, Methylsulfinylphenyl-, Bismethyl-sulfinylphenyl-, Methylsulfonylphenyl-, Bismethylsulfonyl-phenyl-, Benzyloxyphenyl-, Dibenzyloxyphenyl-, Hydroxy-methoxyphenyl-, Hydroxy-methylmercaptophenyl-, Hydroxy-methylsulfinylphenyl-, Hydroxy-methylsulfonyl-phenyl-, Hydroxy-benzyloxyphenyl-, Hydroxy-chlor-phenyl-, Hydroxy-bromphenyl-, Methoxy-methyl-mercapto-phenyl-, Methoxy-methylsulfinylphenyl-, Methoxy-methyl-sulfonylphenyl-, Methoxy-benzyloxyphenyl-, Methoxy-chlorphenyl-, Methoxy-fluorphenyl-, Methoxy-brom-phenyl-, Methylmercapto-methylsulfinylphenyl-, Me-thylmercapto-methylsulfonylphenyl-, Methylmercapto-ben-zyloxyphenyl-, Methylmercapto-chlorphenyl-, Methylmer-capto-bromphenyl-, Methylsulfinyl-methylsulfonylphenyl-, Methylsulfinyl-chlorphenyl-, Methylsulfinyl-bromphenyl-, Methylsulfinyl-benzyloxy-phenyl-, Methylsulfonyl-chlor-phenyl-, Methylsulfonyl-bromphenyl- oder Methylsulfonyl-bromphenylgruppe,
für R2 die des Wasserstoffatoms, die der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für R3 die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Di-methoxybenzyl-, l-(Dimethoxyphenyl)-äthyl-, 2-(Dimetho-xyphenyl)-äthyl-, 3-(Dimethoxyphenyl)-propyl- oder
3-(Dimethoxyphenyl)-2-propylgruppe und für R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom die Piperidino*, Morpholino-, N-Methyl-piperazino-, N-Äthyl-pipera-zino-, N-Propyl-piperazino- oder N-Isopropyl-piperazino-gruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jedoch diejenigen, in der
Ri die Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-äthyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Me-thoxy-5-methyl-sulfinyl-phenyl- oder 2-Methoxy-5-methyl-sulfonyl-phenylgruppe oder die Phenylgruppe, die in 2- und/ oder 4-Stellung durch Methoxy-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl- und/oder Methylsulfonylgruppen
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642367
4
mono- oder disubstituiert sein kann, und A ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
R>
-(CH2)n—bedeuten, wobei
^\R.3
R.2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Propyl-gruppe,
R.3 die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die Piperidino-, Morpholino- oder N-Methyl-pipe razinogruppe und n die Zahl 2 oder 3 darstellen.
N - H
(IV)
in der
15 Ri wie eingangs definiert ist, oder dessen Alkalisalz mit Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I einem Amin der Formel V nach folgendem Verfahren hergestellt:
R2
a) Umsetzung einer Dicarbonsäure der Formel II
Z-(CH2)n-N:
20
\r3
(V),
(II)
in der
R2, R3 und n wie eingangs definiert sind und Z eine Austrittsgruppe, wie z.B. ein Chlor-, Brom- oder
25 Jodatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie z.B. die p-Tolu-olsulfonyloxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Dimethylsulfoxid oder Dimethylform-amid, im allgemeinen in Gegenwart einer Alkalibase, wie z.B.
30 Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.butylat, und in der Regel bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 160°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
35
c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A kein Wasserstoffatom darstellt:
in der
Ri wie eingangs definiert ist, oder deren reaktionsfähige Derivate, wie z.B. deren Anhydride, Ester, Amide, Imide oder Halogenide,
mit einem Amin der Formel III
Umsetzung eines Isochinolin-dions der Formel VI
40
A-NH2
(HI),
in der
A wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird je nach dem eingesetzten Derivat der Dicarbonsäure der Formel II im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 50 und 250°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetralin oder Äthylenglykol, vorzugsweise jedoch in der Schmelze, durchgeführt. Wird eine Carbonsäure der Formel II eingesetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Äthylenglykols durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch mit dem entsprechenden Ammoniumsalz einer Carbonsäure der Formel II oder mit dem entsprechenden Amid bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Phosphoroxychlorid, durchgeführt werden.
Weiter können die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A kein Wasserstoffatom darstellt:
Umsetzung eines Isochinolin-dions der Formel IV
N-(CH2)n-Z (VI) ,
R
JÏ N-H 0
in der
Ri und n wie eingangs definiert sind und ss Z eine Austrittsgruppe, wie z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie z.B. die p-Tolu-olsulfonyloxygruppe, darstellt, mit einem Amin der Formel VII
H-N'
.R2
R3
(VII),
in der
«s R2 und R3 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl-formamid oder Tetralin gegebenenfalls in Gegenwart einer
5
642367
einer anorganischen Base, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, einer tertiären organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Collidin, oder eines Überschusses des verwendeten Amins der Formel VII, in der Regel bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. bei 100-160°C, durchgeführt. Eine tertiäre organische Base und/ oder ein Überschuss des verwendeten Amins der Formel VII können hierbei gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A ein Wasserstoffatom darstellt:
Reduktion eines 8-Nitro-isochinolin-dions der Formel VIII
N - H
(VIII)
und anschliessende Cyclisierung des in situ gebildeten 8-Amino-isochinolin-dions der Formel IX
N - H
(IX) ,
in denen
Ri wie eingangs definiert ist, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel VIII wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Essigester, Wasser, Wasser/Isopropanol, Dimethylformamid oder Eisessig mit nascierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff, oder mit Zinn-II-chlorid-Salzsäure, Hydrazin/Raney-Nickel, Eisen-II-sulfat oder Zink/Eisessig, im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt! Die anschliessende Cyclisierung der in situ gebildeten Verbindung der Formel IX, welche zweckmässigerweise nicht isoliert wird, erfolgt im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Phosphor-oxychlorid.
Die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff wird vorzugsweise mit Zink/Eisessig oder Eisen/Salzsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C und die katalytische Reduktion mit Wasserstoff vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium/Kohle, vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von 3 bis 7 at und bei Temperaturen zwi-s sehen 20 und 80°C, durchgeführt.
Erhält man eine Verbindung der Formel I, in der Ri eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methylmercapto-gruppe substituiert ist, so kann diese mittels eines oder zweier Äquivalenten eines Oxidationsmittels in eine entsprechende io Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylverbindung der Formel I übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der Formel I, in der Ri eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Me-thylsulfinylgruppe substituiert ist, so kann diese mittels eines Oxidationsmittels in eine entsprechende Methylsulfonylver-ls bindung der Formel I übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der Formel I, in der Ri eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Benzyloxygruppe substituiert ist, so kann diese mittels Entbenzylierung in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt werden. 20 Die anschliessende Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel I wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Eisessig oder Wasser/Eisessig, mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. Wasserstoffperoxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkaliacetats, wie z.B. 2s Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Die anschliessende Entbenzylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I wird zweckmässigerweise in einem 30 Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Essigester, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3-6 Atmosphären und bei einer Temperatur von 40-60°C, durchgeführt.
35 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können ferner in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor-40 säure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis IX kann man nach an sich bekannten Verfahren erhalten. Beispielsweise kann man eine Verbindung 45 der Formel II oder IX durch Kondensation einer entsprechenden Acylamino-amino-Verbindung oder eine Verbindung der Formel VI durch Umsetzung eines entsprechenden Isochinolindions mit einer entsprechenden Halogenverbindung erhalten.
so Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben anxiolytischen insbesondere cardiovas-kuläre Wirkungen. So weisen die Verbindungen der Formel 551, in der A ein Wasserstoffatom darstellt, insbesondere car-diotonische, blutdrucksenkende und plättchenaggregations-hemmende Wirkungen, und Verbindungen der Formel I, in der A die
60 R2
R3-
N-(CH2)n-Gruppe darstellt,
insbesondere antiarrhytmische Wirkungen auf. Ausserdem 65 stellen die Verbindungen der Formel I, in der A ein Wasserstoffatom darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von in 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione dar.
642367
6
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 7,7-Dimethyl-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5H,7H-imid-
azo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid,
B = 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylsulfonyl-phenyl)-
5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion,
C = 7,7-Dimethyl-2-phenyläthyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]iso-
chinolin-4,6-dion,
D = 7,7-Dimethyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-nolin-4,6-dion,
E = 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5H,7H-imid-azo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid, F = 7,7-Dimethyl-2-cyclohexyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-nolin-4,6-dion,
G = 7,7-Dimethyl-2-(4-chlor-phenyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid,
H =
7,7-Dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imid-azo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion,
1 = 7,7-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid,
J = 7,7-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-5H,7H-imidazo
[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid,
K = 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonyl-phenyI)-
5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion,
L = 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfinyl-phenyl)-
5H,7H-imidazo[4,5-H]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid und
M = 7,7-Dimethyl-2-cyclopropyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]iso-chinolin-4,6-dion-hydrochlorid auf ihre cardiatonische und Blutdruckwirkung sowie die Verbindungen
N = 7,7-DimethyI-2-phenyl-5-(2-diäthylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid, O = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid, P = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-piperidino-propyl)-5H,7H, imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochloridund Q = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-dimethylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid auf ihre antiarrhythmische -Wirkung wie folgt untersucht:
1. Cardiotonische und Blutdruckwirkung:
Katzen beider Geschlechter mit einem Körpergewicht zwischen 2 und 4 kg wurden durch intraperitoneale Injektion von 30 mg/kg Pentobartital-Natrium narkotisiert. Über einen PVC-Katheter in der Aorta abdominalis, der von der rechten Arteria femoralis eingeführt worden war, wurde der arterielle Blutdruck mit einem Statham-Druckwandler (P23 De) gemessen. Mit einem Kathetertip-Manometer (Typ MILLAR PC-350), das über die rechte Arteria carotis in die linke Herzkammer eingeführt worden war, wurde der Ventrikeldruck erfasst und mit einem Differenzier-Verstärker der Kontraktilitätsparameter dp/dtma* erhalten. Arterieller Blutdruck und dp/dtmax wurden mit Direktschreibern fortlaufend aufgezeichnet. Die Substanzen wurden intravenös mit
2 mg/kg injiziert. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Blutdruckänderung Zunahme von dp/dt Wirkungsdauer min
mmHg
%
A
-49/-48
+
83
> 24
B
-52/-80
+
76
> 56
C
-40/-50
+
87
20
Substanz
Blutdruckänderung mmHg
Zunahme von dp/dt Wirkungsdauer min
D
-67/-63
+ 110
> 57
E
-46/-63
+ 77
12
F
-23/-40
+ 86
> 42
G
-40/-30
+ 45
9
H
-45/-45
+ 46
> 12
I
-33/-46
+ 32
> 19
J
-47/-58
+ 62
> 29
K
-70/-67
+ 157
>107
L
-42/-53
+ 90
> 70
M
-41/-49
+ 108
> 55
2. Wirkung auf die effektive Refraktärperiode des isolierten, elektrisch gereizten linken Meerschweinchenvorhofes:
Methode:
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden mit Nak-kenschlag betäubt. Nach Eröffnung des Thorax wurde das Herz rasch entfernt und in Tyrodelösung (37°C) gelegt und dort weiterverarbeitet. Entlang des Annulus fibrosus werden die Vorhöfe von den Ventrikeln getrennt und dann nur der linke Vorhof verwendet. Gereizt wurde mit einem Grass-Sti-mulator, S4G, 12 Volt, 1 millisec. Dauer, Rechteckimpulse. Die Vorhöfe befanden sich in 37°C warmer Tyrodelösung (pro Liter 136,8 mVal NaCI, 2,68 mVal KCl, 0,2625 mVal MgCh, 0,417 m Val NaH2P04,11,9 mVal NaHCCh, 1,8 mVal CaCk, 3 g Glucose), die während des ganzen Versuches mit O2/CO2 (98%/2%) durchperlt wurde. Die Registrierung des Mechanogrammes geschah isometrisch über einen Dehnungsmessstreifen durch einen Grass-Polygraphen P5. Die Zahl der Kontraktionen wurde ausgezählt und mit der am Reizgerät angegebenen Frequenz verglichen.
Zunächst wurden von 1 Hz bis zur «maximalen Folgefrequenz» alle Frequenzen (Steigerung jeweils nach 10 Sekunden um 1Hz) durchgetestet. Aus drei «Vorproben» wurde der Kontrollwert für die «maximale Folgefrequenz» durch Ermittlung des Mittelwertes bestimmt. Zwischen den einzelnen Reizungsdurchgängen wurde je eine «Ruhepause» von 5 min. eingeschaltet, während der mit 0,5 Hz gereizt wurde.
Nach Ermittlung des Kontrollwertes wurde die Testsubstanz der Tyrodelösung zugesetzt und die Reizung mit 0,5 Hz beibehalten. Während der ersten 5 Minuten wurde die inotrope Wirkung der Substanz beobachtet. 5 und 10 Minuten nach Substanzgabe wurde je ein Reizdurchgang durchgeführt. Der Mittelwert aus den 2 Ergebnissen (5-min-und 10-min-Wert) wurde als max. Folgefrequenz nach Substanzgabe bezeichnet. Zunächst wurden jeweils die kleinen Dosen verabreicht, nach Bestimmung der maximalen Folgefrequenz wurde dann kumulativ auf die nächsthöchste Dosis ergänzt und die maximale Folgefrequenz für diese Dosis bestimmt.
Prinzip:
Die sogenannte «maximale Folgefrequenz» wird durch Stimulation des Herzens mit steigernder Reizfrequenz bestimmt. Wenn das Intervall zwischen zwei nachfolgenden Stimuli kürzer wird, so wird bei einer bestimmten Reizfrequenz jeder zweite Reiz in die Refraktärperiode der vorangegangenen Herzaktion fallen und deshalb nicht mit einer Kontraktion beantwortet werden. Somit ist die «maximale Folgefrequenz» ein Mass für die effektive Refraktärperiode. Substanzen, die die «maximale Folgefrequenz» herabsetzten, verlängern somit die effektive Refraktärperiode:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
642367
Es wurde die Konzentration, die die maximale Folgefrequenz auf 50% der Kontrollwerte herabsetzt, graphisch bestimmt:
Substanz
HCso in jig/ml
N
1,8
O
5,0
P
6,7
Q
4,8
3. Antiarrhythmische Wirkung gegen Chloroform-indu-ziertes Kammerflimmern bei Mäusen:
Durchführung:
Gibt man eine Maus in ein Chloroform-gesättigtes Glasge-fäss, so ist sie nach ca. 40 sec. narkotisiert, die Atmung sistiert, nach weiteren 20 sec. setzt Schnappatmung ein.
Sofort nach Aufhören der Schnappatmung wird das Tier dem Gefäss entnommen, das Herz rasch freigelegt und die Herzaktionen beobachtet. In einem Beobachtungszeitraum von 1 Minute tritt bei fast allen Tieren spontan Kammern-flimmern auf bzw. kann durch Berühren des Herzens mit einer Pinzette induziert werden.
Durch Vorbehandlung mit Antiarrhythmica konnte die Flimmerrate dosisabhängig gesenkt werden. Aus Dosis-Wirkungskurven wurden EDso und Standardabweichungen berechnet [MILLER, L.C. und TAINTER, M.L., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57,261 (1944)].
Verwendet wurden Mäuse männlichen Geschlechts, Gewicht 20-25 g. Pro Dosis wurden Gruppen von 10 Tieren verwendet.
Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher nach i.v. und p.o. Applikation eine Minute vor Versuchsbeginn bei 50% der Tiere das Kammerflimmern verhindert wird:
Substanz
ED50 mg/kg oraler Wirkungsgrad
I.V.
p.o.
ED50 i.v. x 100/EDso p.o.
N
2,4
21,2
11,1%
O
6,4
29
22,1%
P
10,5
130
8,1%
Q
6,1
23,5
26,0%
4. Akute Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen nach Gabe verschiedener Dosen bestimmt. Es wurde die Dosis ermittelt, bei welcher 50% der Tiere verstarben:
Substanz Toxizität
D
>300 mg/kg p.o.
F
>300 mg/kpp.o.
K
>300 mg/kg p.o.
O
LD50:92 mg/kg p.o.
61 mg/kg i.p.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Dragées, Ampullen, Lösungen, Suspensionen oder Suppositorien, einarbeiten. Hierbei eignen sich die Verbindungen der Formel I, in der A ein Wasserstoffatom darstellt, bei Gabe einer Einzeldosis von zweckmässigerweise 50-300 mg zur Behandlung der Herzinsuffizienz und des Hochdrucks sowie die Verbindungen der Formel I, in der A kein Wasserstoffatom darstellt, bei Gabe einer Einzeldosis von zweckmässigerweise von 20-50 mg zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, insbesondere im Zusammenhang mit Myocardinfarkt und Angina pectoris.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen Beispiel 1
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid a) 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-
1.3-dion
Zu 800 ml rauchender Salpetersäure wurden bei -20°C portionsweise 220 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-2H,4H-iso-chinolin-1,3-dion unter Rühren zugesetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, an der Luft getrocknet und mit Isopropanol ausgekocht. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 222 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 249°C (Zers.).
b) 4,4-Dimethyl-7-benzoylamino-8-nitro-2H,4H-isochi-nolin-l,3-dion
43,8 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochi-nolin-l,3-dion wurden mit 200 g Xylol und 104 g Benzoyl-chlorid gemischt und unter Rühren 10 Stunden gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt und mit Toluol und Petroläther nachgewaschen.
Ausbeute: 36 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 270°C.
c) 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-nolin-4,6-dion-hydrochlorid
17,6 g 4,4-Dimethyl-7-benzoylamino-8-nitro-2H,4H-iso-chinolin-l,3-dion wurden in 1200 ml Methanol in Gegenwart von 1,5 g 10%iger Pd/C bei 50°C unter 5 at Wasserstoff 8 Stunden hydriert. Die hierbei entstandene Lösung von
4.4-Dimethyl-7-benzoylamino-8-amino-2H,4H-isochinolin-1,3-dion wurde mit 300 ml gesättigter methanolischer Salzsäure versetzt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat auf 100 ml eingeengt und mit 100 ml Äther versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 14,8 g (86,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 260°C.
Beispiel 2
7,7-Dimethyl-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5H,7H-imid-azo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid a) 4,4-Dimethyl-7-(2,4-dimethoxybenzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion
2,7 g 4,4-Dimethyl-7-amino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion wurden mit 50 ml Chloroform und 2,5 ml Triäthyl-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642367
8
amin versetzt. Anschliessend wurden 2,2 g 2,4-Dimethoxy-benzoylchlorid zugegeben und 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Lösung eingeengt, der Niederschlag abfiltriert und unter Erwärmen mit Wasser behandelt.
Ausbeute: 3,2 g (71,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: über 250°C.
b) 7,7-Dimethyl-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5H,7H-imid-azo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 3,1 g 4,4-Dimethyl-7-(2,4-dimethoxybenzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion.
Ausbeute: 2,1 g (74,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 248-249°C.
Beispiel 3
7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid a) 4,4-Dimethyl-7-(2-methoxy-4-methylmercapto-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 5 g 4,4-Dimethyl-7-amino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion und 2-Methoxy-4-methyl-mercapto-benzoylchlorid.
Ausbeute: 7,1g (82,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 270°C.
b) 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lc aus 7,1 g 4,4-Dimethyl-7-(2-methoxy-4-methylmercapto-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion. Das Hydrochlorid wurde zunächst in die freie Base übergeführt und diese über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt und dann aus Aceton mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 5,6 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 250°C.
Beispiel 4
7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
5,1 g 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion wurden in 100 ml 70%iger Essigsäure mit 1,7 g 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt und insgesamt 50 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen (die ersten drei Stunden unter Rühren), nach 18 und 26 Stunden wurden nochmals je 1,3 g 30%iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, ammonialkalisch gestellt, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden eingedampft, mit dem Niederschlag vereinigt und über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt. Ausbeute: 3,5 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 260°C.
Beispiel 5
7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylsulfonyl-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
2,3 g 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion wurden in 70 ml 70%iger Essigsäure auf 40°C erwärmt und im Laufe von 10 Stunden mit insgesamt 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach Stehen über Nacht wurde mit Wasser verdünnt, ammonialkalisch gestellt, mit Kochsalz gesättigt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt.
Ausbeute: 0,7 g (28% der Theorie),
s Schmelzpunkt: über 250°C.
Beispiel 6
2,7,7-Trimethyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid io Hergestellt aus 16 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion analog Beispiel lc.
Ausbeute: 14,3 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 260°C.
15 Beispiel 7
2-Äthyl-7,7-dimethyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid a) 4,4-Dimethyl-7-propionylamino-8-nitro-2H,4H-isochi-20 nolin-l,3-dion
29,1 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochi-nolin-l,3-dion wurden mit 50 ml Propionsäureanhydrid 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es wurde auf Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat abgestumpft und der aus-25 gefallene Niederschlag über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/ Aceton 19:1) gereinigt.
Ausbeute: 21,8 g (71,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 238-239°C.
30 b) 2-Äthyl-7,7-dimethyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-nolin-4,6-dion-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 6,1 g 4,4-Dimethyl-7-propionylamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion. Ausbeute: 4,9 g (83,5% der Theorie),
35 Schmelzpunkt: 206-207°C.
Beispiel 8
7,7-Dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imid-azo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion
40
a) 4,4-Dimethyl-7-(4-methylmercapto-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion
Hergestellt analog Beispiel lb aus 14,6 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dionund 17 g 45 4-Methylmercapto-benzoylchlorid (Reaktionszeit: 23 Stunden).
Ausbeute: 17 g (85,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: über 265°C.
so b) 7,7-Dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion
17 g 4,4-Dimethyl-7-(4-methylmercapto-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion wurden zunächst analog Beispiel lc behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysa-55 tors wurde zur Trockne eingedampft, das zurückbleibende Hydrochlorid mit methanolischem Ammoniak in die freie Base übergeführt und diese über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19:1).
Ausbeute: 5,8 g (39% der Theorie),
60 Schmelzpunkt: 251-253°C.
Beispiel 9
7,7-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo 65 [4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid
Hergestellt aus 80,5 g 4,4-Dimethyl-7-(4-methoxy-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion analog Beispiel lc, wobei unter Rückfluss Salzsäuregas eingeleitet wurde.
9
642367
Ausbeute: 73,3 g (93,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 282°C.
Beispiel 10
7,7-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion a) 7,7-Dimethyl-2-(4-benzyloxy-phenyl)-5H,7H-imid-azo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid
8,3 g 4,4-Dimethyl-7-(4-benzyloxy-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion wurdenin einer Lösung von 3 ml Hydrazinhydrat in 100 ml Äthanol suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde portionsweise 1,5 g Raney-Nickel zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurden 100 ml methanolische Salzsäure zugefügt und dann langsam bis zum Sieden erhitzt. Nach zwei Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand mehrmals mit Äthylenglykolmonomethyläther ausgekocht, die flüssigen Phasen mit dem Filtrat vereinigt und auf 100 ml in Vakuum eingeengt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und aus Wasser/Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4 g (44,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 244-246°C.
b) 7,7-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion
Eine Mischung aus 2,3 g 7,7-Dimethyl-2-(4-benzyloxy-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion, 200 ml Methanol und 0,5 g 10%iger Palladium-Kohle wurde bei 50°C 4 Stunden bei 5 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat auf 50 ml eingeengt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
Ausbeute: 1,5 g (77,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 250°C.
Beispiel 11
7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonyl-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion a) 4,4-Dimethyl-7-(2-methoxy-5-methylmercapto-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion
Hergestellt analog Beispiel lb (Erhitzungsdauer: 18 Stunden, Produkt durch Auskochen mit n-Propanol gereinigt) aus 29,1 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion und 30 g 2-Methoxy-5-methylmercapto-benzoylchlorid.
Ausbeute: 26,6 g (61,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 255°C.
b) 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylmercapto-phenyl )-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 25,7 g 4,4-Dimethyl-7-(2-methoxy-5-methylmercapto-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion.
Ausbeute: 16,2 g (64,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 210°C.
c) 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonyI-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
8,4 g 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion wurden mit 200 ml Eisessig, 50 ml Wasser, 2 g Natriumacetat und 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und unter Rühren insgesamt 10 Tage auf 50°C erhitzt. Alle 2 Tage wurden weitere 5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, mit Pottasche neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt und aus Äthylen-glycomonomethyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 2,7 g (32,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 255°C.
5
Beispiel 12
7,7-Dimethyl-2-(4-chlor-phenyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 38,8 g 4,4-Dimethyl-7-lo (4-chlorbenzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion. Ausbeute: 22,5 g (59,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 250°C (aus n-Propanol).
Beispiel 13
15 7,7-Dimethyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
Hergestellt analog Beispiel lc aus 29 g 4,4-Dimethyl-7-phenylacetylamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion. Aus dem Hydrochlorid wurde die Base mit Ammoniak freigesetzt 2o und diese über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 10 g (39,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224-225°C.
25
Beispiel 14
7,7-Dimethyl-2-phenyläthyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-nolin-4,6-dion
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 29,1 g 4,4-Dimethyl-7-30 (3-phenyl-propionylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion.
Ausbeute: 6,3 g (18,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 241-243°C.
35
Beispiel 15
7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5 H,7 H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 c aus 37,3 g 4,4-Dimethyl-7-40 (2-methoxy-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion.
Ausbeute: 12,2 g (33,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 250°C (aus Methanol).
45
Beispiel 16
7,7-Dimethyl-2-cyclohexyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-nolin-4,6-dion so Hergestellt analog Beispiel lc aus 9,5 g 4,4-Dimethyl-7-(cyclohexyl-carbonylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion. Das Hydrochlorid wurde mit Ammoniak in die freie Base übergeführt und diese aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,5 g (79,3% der Theorie),
55 Schmelzpunkt: 284°C (Zersetzung).
Beispiel 17
so 7,7-Dimethyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
9 g 2-Benzyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimid-azol wurden in 80 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand 1 es Stunde auf 180° erhitzt und das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,75 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224-225°C.
642367
Beispiel 18
7,7-Dimethyl-2-cyclopropyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-nolin-4,6-dionhydrochlorid a) 4,4-Dimethyl-7-(cyclopropyl-carbonyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion
Hergestellt analog Beispiel lb aus 5,8 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,3-dion und 6,3 g Cyclopropancarbonsäurechlorid (Erhitzungsdauer 30 Stunden).
Ausbeute: 6 g (94% der Theorie),
(Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.)
b) 7,7-Dimethyl-2-cyclopropyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]iso-chinolin-4,6-dion-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 6 g 4,4-Dimethyl-7-(cyclopropyl-carbonyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion.
Ausbeute: 4,8 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 208°C, Zersetzung bei 240°C.
Beispiel 19
7,7-DimethyI-2-(2-methoxy-5-methylsulfmyl-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
3,0 g 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinoIin-4,6-dion wurden in 60 ml Eisessig gelöst und dann bei Raumtemperatur langsam 0,88 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugetropft. Es wurde 30 Minuten nachgerührt, mit gesättigter Kaliumcar-bonat-Lösung neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das nach dem Eindampfen des Chloroforms zurückbleibende Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform mit steigenden Anteilen von Aceton).
Ausbeute: 2,2 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 250°C.
Beispiel 20
2,7,7-Trimethyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imid-azo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
4,2 g 2,7,7-Trimethyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, portionsweise mit 2,6 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 4,8 g 3-Diäthylaminopropylbromid-hydro-bromid zugefügt, eine Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden mit Wasser gewaschen, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 19:1) gereinigt. Das Dihydrochlorid wurde aus Aceton/Äthanol mit ätherischer Salzsäure gefällt. Ausbeute: 1,9 g (29,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 250°C.
Beispiel 21
2,7,7-Trimethyl-5-(2-diäthylamino-äthyl)-5H,7H-imid-azo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
4,2 g 2,7,7-Trimethyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit 3,4 g Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid sowie 4,1 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 19:1) gereinigt. Das Dihydrochlorid wurde aus Aceton/Methanol mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,2 g (19,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 250°C.
Beispiel 22
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid 4,9 g 2-Phenyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol wurden mit 2,6 g Diäthylamino-propylamin und 20 ml Äthy-lenglycol eine Stunde auf 180°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphasen eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/ Aceton =19:1) gereinigt. Das Dihydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 5,6 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205-208°C
Beispiel 23
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
5,1 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-nolin-4,6-dion-hydrochlorid wurden mit 50 ml Dimethylsulfoxid versetzt und portionsweise 2,6 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl zugegeben. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 4,8 g 3-Diäthylaminopropylbromid-hydrobromid zugesetzt und 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Das Dihydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 3,7 g (50,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-209°C.
Beispiel 24
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-diäthylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 5,1 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydro-chlorid und 3,4 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid. Ausbeute: 3,8 g (53,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: über 250°C.
Beispiel 25
7,7-Dimethyl-2-benzyl-5-(2-morpholino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 1,6 g 7,7-Dimethyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion und 1,2 g 2-Morpholino-äthylchlorid-hydrochlorid.
Ausbeute: 0,5 g (19,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 243-246°C.
Beispiel 26
7,7-Dimethyl-2-phenäthyl-5-[2-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-amino)-äthyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid a) 7,7-Dimethyl-2-phenäthyl-5-(2-chlor-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion
Hergestellt analog Beispiel 23 bei Raumtemperatur aus 4,3 g 7,7-Dimethyl-2-phenäthyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
642367
nolin-4,6-dion und 2,2 g2-Brom-l-chloräthan. Das viskose ölige Rohprodukt wurde direkt weiterverwendet.
Ausbeute: 5,3 g (100% der Theorie).
b) 7,7-Dimethyl-2-phenäthyl-5-[2-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylamino)-äthyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochi-nolin-4,6-dion-dihydrochlorid
2,8 g 7,7-Dimethyl-2-phenäthyl-5-(2-chloräthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinoIin-4,6-dion wurden mit 5 ml 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin 40 Minuten auf 150°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde in Äther aufgenommen und mehrmals mit schwach essigsaurem Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, der Rückstand in Aceton aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 0,8 g (18,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-210°C (Zers.).
Beispiel 27
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-piperidino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 3,4 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydro-chlorid und 3,4 g 3-Piperidino-propylchlorid.
Ausbeute: 3,2 g (63,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-238°C (sintert ab 227°C).
Beispiel 28
7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5-[3-(2-(3,4-dime-thoxy-phenyl)-äthyIamino)-propyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]iso chinolin-4,6-dion-dihydrochlorid a) 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5-(3-chlor-1 -propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 3,7 g 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid und 1,9 g l-Brom-3-chlorpropan. Das Produkt fiel beim Versetzen der Reaktionslösung mit Wasser aus. Es wurde in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und nach dem Eindampfen aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,5 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 154-156°C.
b) 7,7-DimethyI-2-(2-methoxy-phenyI)-5-[3-(2-(3,4-dime-thoxy-phenyl)-äthylamino)-propyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
3,4 g 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5-(3-chlor-l-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion wurden mit 4,2 g 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin 30 Minuten auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde säulenchro-matographisch (Kieselgel, Elutionsmittel: Chloroform/ Aceton = 19:1) getrennt. Das Produkt wurde in Aceton aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,7 g (71,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 192-194°C (Zers.).
Beispiel 29
7,7-Dimethyl-2-cyclohexyl-5-(3-di-n-propylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihy-drochlorid a) 7,7-Dimethyl-2-cyclohexyl-5-(3-chlorpropyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
Hergestellt analog Beispiel 26a aus 3,1 g 7,7-Dimethyl-2-cyclohexyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion und 1,9 g l-Brom-3-chlor-propan. Das Rohprodukt wurde direkt weiterverarbeitet.
b) 7,7-Dimethyl-2-cyclohexyl-5-(3-di-n-propylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihy-drochlorid
Das unter a) erhaltene Rohpodukt wurde mit 15 ml Di-n-5 propylamin 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Amin wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden eingedampft, der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloro-10 form/Aceton = 19:1). Das Dihydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt (sehr langsame Kristallisation), abgesaugt und mit Aceton/Äther gewaschen. Ausbeute: 1,1 g (21% der Theorie, bezogen auf 7,7-Dimethyl-2-cyclohexyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion), 15 Schmelzpunkt: 156-158°C.
Beispiel 30
7,7-Dimethyl-2-benzyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-20 imidazo[4,5-hjisochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 3,2 g 7,7-Dimethyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion und 3,4 g Diäthylaminopropylbromid-hydrobromid.
25 Ausbeute: 1,3 g (25,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 150 bis 153°C (sintert ab 130°C);
(aus Aceton).
-30 Beispiel 31
7,7-Dimethyl-2-(4-chlorphenyI)-5-[2-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl)-amino)-äthyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
35 a) 7,7-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-5-(2-chloräthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 7,5 g 7,7-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dionund 6,9 g l-Brom-2-chloräthan.
40 Ausbeute: 4,2 g (50,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 176 bis 177°C.
b) 7,7-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-5-[2-(N-methyl-N-(2-(-3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino)-äthyl]-5H,7H-imid-45azo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
1,5 g 7,7-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-5-(2-chloräthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion wurden mit 1,7 g N-Methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-pheny l)-äthy l]-amin 3 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das so Reaktionsgemisch in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Chloroformphase eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton =19:1). Das Dihydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt 55 und aus Methylenchlorid/Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 0,8 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: 230-231°C (Zers.).
60
Beispiel 32
7,7-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihy-drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 3,8 g 7,7-Dimethyl-2-65(4-chlorphenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion und 3,1 g 3-Diäthylamino-propylbromid-hydrobromid. Ausbeute: 1,5 g (28,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 206-208°C.
642367
Beispiel 33
7,7-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-5-[2-(4-methyl-1 -pipera-zinyl)-äthyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-tri-hydrochlorid
2,1 g7,7-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-5-(2-chloräthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion wurden mit 10 ml N-Methyl-piperazin 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Überschüssiges N-Methyl-piperazin wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 19:1) gereinigt. Das Trihydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1 g (34,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 263-266°C (Zers.).
Beispiel 34
7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5-(2-diäthyl-amino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 2,9 g 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid und 2 g 2-Diäthyl-amino-äthylbromidhydrobromid.
Ausbeute: 1,3 g (33,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 235-238°C.
Beispiel 35
7,7-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-[2-(2-(3,4-di-methoxy-phenyl)-äthylamino)-äthyl]-5H,7H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 26b aus 1 g 7,7-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(2-chloräthyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h]isochinolin-4,6-dion und 3 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin.
Ausbeute: 0,3 g (19,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 210-212°C (aus Isopropanol).
Beispiel 36
7,7-Dimethyl-2-phenäthyl-5-(2-methylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
3,0 g 2-Phenäthyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benz-imidazol, 2 ml Methylamino-äthylamin und 15 ml Äthylen-glykol wurden 2 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach dem Abde-stillieren des Äthylenglykols im Vakuum wurde in Chloroform aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, das Chloroform abdestilliert, der Rückstand in Aceton aufgenommen und mit methanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 3,2 g (81,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-184°C.
Beispiel 37
7,7-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(2-methylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydro-chlorid
Hergestellt analog Beispiel 36 aus 3 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol und 2 ml Methylaminoäthylamin. Vor dem Fällen des Dihydro-chlorids wurde über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 19:1).
Ausbeute: 1,1 g (23,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 260°C.
Beispiel 38
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-pro-pyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-trihydro-chlorid
Hergestellt analog Beispiel 36 aus 1,6 g2-Phenyl-4-car-
12
boxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazofund 0,94 g 3-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-propylamin.
Ausbeute: 2,5 g (90% der Theorie),
Schmelzpunkt: 235°C (Zers.).
s
Beispiel 39
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-dimethylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 36 aus 1,6 g 2-Phenyl-4-car-jo boxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol und 0,53 g 2-Dimethylamino-äthylamin.
Ausbeute: 1,5 g (66,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-237°C.
is Beispiel 40
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-morpholino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 36 aus 1,6 g 2-Phenyl-4-car-boxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol und 0,78 g 20 2-Morpholino-äthylamin.
Ausbeute: 2 g (81,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 261-263°C.
Beispiel 41
25 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-dimethylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 3,4 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,-6-dion-hydrochlorid und 1,7 g 30 3-Dimethylamino-propyl-chlorid-hydrochlorid (Temperatur 50-60°C, Reaktionszeit 18 Stunden).
Ausbeute: 1,5 g (32,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-235°C.
35 Beispiel 42
7,7-Dimethyl-2-cyclopropyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
Hergestellt analog Beispiel 23 aus 2,45 g 7,7-Dimethyl-2-cyclopropyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-40 hydrochlorid und 2,3 g 3-Diäthylamino-propyl-bromid-hydrobromid. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform mit steigenden Anteilen Aceton) gereinigt.
Ausbeute: 1,3 g (36% der Theorie),
45 Schmelzpunkt: 185-187°C(Zers.).
Beispiel 43
2,7,7-Trimethyl-5-[3-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl-amino)-propyl]-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-50 difumarat
Hergestellt analog Beispiel 22, jedoch ohne Lösungsmittel, aus 3,4 g 2-Methyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benz-imidazol und 3,4 g 3-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-amino]propylamin. Das Difumarat wurde aus Aceton gefällt, ss Ausbeute: 5,5 g (61% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-135°C(Zers.).
Beispiel 44
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-60 imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid Eine Mischung aus 1,06 g 5,7,7-Trimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion und 3 ml 3-Di-äthylamino-propylamin wurden 30 Stunden auf 170°C erhitzt. Überschüssiges Amin wurde im Vakuum abdestilliert, 65 der Rückstand mit Wasser versetzt und dann wie in Beispiel 22 weiterbehandelt.
Ausbeute: 0,29 g (20% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205-208°C.
13
642367
Beispiel 45
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-äthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochIorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 3,2 g 2-Phenyl-4-car-boxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol und 3 ml 3-Äthyl-amino-propylamin, jedoch ohne Lösungsmittel und bei 130°C. Das Dihydrochlorid wurde aus Aceton mit methanolischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 3,6 g (77,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 226-230°C.
Arzneimittelbeispiele
Beispiel A
Tabletten zu 50 mg 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthyl-amino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Beispiel C
Suppositorien zu 50 mg 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-diondihydrochlorid
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und Witepsol H 45)
50,0 mg
1 650,0 mg 1 700,0 mg
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz Milchzucker Kollidon 25
Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
50,0 mg 100,0 mg 5,0 mg 19,0 mg 1,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen disper-is giert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppo-sitorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel D
Ampullen zu 50 mg 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthyl-20 amino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
1 Ampulle enthält: Wirksubstanz - « Sorbit 175,0 mg Dest. Wasser
50,0 mg 250,0 mg ad 5,0 mg
Feuchtsiebung:
Trocknen:
Trockensiebung:
1,5 mm
Umlufttrockenschrank 50°C 1 mm
Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser 30 gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
Tablettengewicht: Stempel:
175 mg 8 mm 0
Abfüllung: Sterilisation:
in Ampullen zu 5 ml 20 Minuten bei 120°C
Beispiel B
Dragées zu 25 mg 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthyl-amino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Beispiel E
Tropfen mit 25 mg 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthyl-aminopropyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid pro 5 ml
1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz Maisstärke getrocknet Lösliche Stärke Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
25,0 mg 45,0 mg 2,0 mg 7,0 mg 1,0 mg 80,0 mg
Wirksubstanz p-Oxybenzoesäuremethylester p-Oxybenzoesäurepropylester Anisöl 45 Menthol Saccharin-Natrium Glycerin Äthanol Dest. Wasser ad
5,0 g 0,035 g 0,015 g 0,05 g 0,06 g 1,0 g 10,0 g 40,0 g 100,0 ml
Wirkstoff und Stärke mit wässriger Lösung der löslichen Stärke gleichmässig befeuchten.
Feuchtsiebung:
Trockensiebung:
Trocknung:
1,0 mm 1,0 mm
50°C im Umlufttrockenschrank
Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
Kerngewicht:
Stempel:
Wölbungsradius:
80 mg 6m 5 mm
Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen. Dragéegewicht: 120 mg
Herstellungsverfahren:
Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschliessend das Anisöl und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium in 55 Wasser gelöst, zugegeben. Die Lösung wird anschliessend klar filtriert.
Beispiel F
Tabletten zu 100 mg 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methyl-sulfonyl-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
60
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
65 Kolidon 25 5,0 mg
Carboxymethylcellulose 19,0 mg
M agnesiumstereat 1,0 mg
175,0 mg
642367
14
Feuchtsiebung:
Trocknen:
Trockensieben:
1,5 mm
Umlufttrockenschrank 50°C 1 mm
Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm 0
Beispiel G
Dragées zu 50 mg 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsul fonyl-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion
1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz Maisstärke getr.
Lösliche Stärke Carboxymethylcellulose Magnesiumstereat
Wirkstoff und Stärke mit wässriger Lösung der löslichen Stärke gleichmässig befeuchten.
Feuchtsiebung: 5 Trockensiebung: Trocknung:
1,0 mm 1,0 mm
50°C im Umlufttrockenschrank
Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
10
Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm
Wölbungsradius: 5 mm
50,0 mg ig 20,0 mg 2,0 mg
7,0 mg Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem 1,0 mg Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
80,0 mg 20 Dragéegewicht: 120 mg
B
Claims (8)
- 642367PATENTANSPRÜCHE 1. Imidazo-isochinolin-dione der Formel IN - A(I),in derRi eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxy-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methylsul-finyl-, Methylsulfonyl- und/oder Benzyloxygruppen mono-oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und A ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel stoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino-gruppe, wobei die Piperazinogruppe in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und5 n die Zahl 2 oder 3 darstellen, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
- 3. Imidazo-isochinolin-dione der Formel 1 gemäss Anspruch 1, in der io Ri eine gegebenenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxy-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- und/oder is Benzyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, undA ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und 20 organischen Säuren.
- 4. Imidazo-isochinolin-dione der Formel I gemäss Anspruch 1, in derRi die Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-äthyl-, Cyclohexyl-, 4-Chlorphenyl- oder 2-Methoxy-5-2s methyl-sulfonyl-phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die in 2- und/oder 4-Stellung durch Methoxy-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl- und/oder Methylsulfonyl-gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, und A ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der FormelRa-(CH2)n-N—" bedeuten, wobei \Rs.R2-(CH2)n-N bedeuten, wobei35 N.R3R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R3 eine gegebenenfalls durch eine Dimethoxyphenylgrappe substituierte niedere Alkylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe, wobei die Piperazinogruppe in 4-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, und n die Zahl 2 oder 3 darstellen, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
- 2. Imidazo-isochinolin-dione der Formel I gemäss Anspruch 1, in derRi eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor-, Bromatome, Methoxy-und/oder Methylmercaptogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und A eine Gruppe der FormelR2-(CH2)n-N bedeuten, wobei\R3R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,R3 eine gegebenenfalls durch eine Dimethoxyphenylgrappe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oderR2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick-40R2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Propyl-gruppe,R3 die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylgrappe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die Piperidino-, Mor-pholino- oder N-Methyl-piperazinogruppe und n die Zahl 2 oder 3 darstellen, und deren physiologisch ver-45 trägliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
- 5. 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-diäthylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbin-50 düngen der Formel I gemäss Anspruch 1. * 6. 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1.55 7. 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-piperidino-propyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I gemäss Ansprach 1.
- 8. 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-dimethylamino-äthyl)-60 5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1.
- 9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Ansprach 1 neben einem oder mehreren inerten65 Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dicarbonsäure der Formel IICH, CH.. 3 5COOHR1worinRi die im Anspruch l angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einem Amin der Formel IIIA-NH2 (III),worinA die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2732906A DE2732906C2 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE19772732951 DE2732951A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue imidazo-isochinolin-dione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH642367A5 true CH642367A5 (de) | 1984-04-13 |
Family
ID=25772367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH772778A CH642367A5 (de) | 1977-07-21 | 1978-07-18 | Imidazo-isochinolin-dione. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4176184A (de) |
| JP (1) | JPS5422400A (de) |
| AT (1) | AT366383B (de) |
| AU (1) | AU519769B2 (de) |
| BG (1) | BG30021A3 (de) |
| CA (1) | CA1091232A (de) |
| CH (1) | CH642367A5 (de) |
| CS (1) | CS204032B2 (de) |
| DD (1) | DD137933A5 (de) |
| DK (1) | DK323378A (de) |
| ES (4) | ES471254A1 (de) |
| FI (1) | FI64371C (de) |
| FR (1) | FR2398069A1 (de) |
| GB (1) | GB2002751B (de) |
| GR (1) | GR65025B (de) |
| HK (1) | HK20685A (de) |
| HU (1) | HU181000B (de) |
| IL (1) | IL55168A (de) |
| IT (1) | IT1107653B (de) |
| LU (1) | LU80001A1 (de) |
| NL (1) | NL7807760A (de) |
| NO (1) | NO149314C (de) |
| NZ (1) | NZ187916A (de) |
| PL (1) | PL110398B1 (de) |
| PT (1) | PT68329A (de) |
| SE (1) | SE441746B (de) |
| SG (1) | SG185G (de) |
| SU (1) | SU688129A3 (de) |
| YU (1) | YU40340B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2558707Y2 (ja) * | 1986-06-25 | 1998-01-14 | 松下電工 株式会社 | 蓄積式防排煙受信機 |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| DE19918211A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Basf Ag | Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung |
| CA2384378C (en) * | 1999-10-06 | 2011-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
| US6506769B2 (en) * | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
| WO2002014319A2 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
| US7323567B2 (en) * | 2003-10-30 | 2008-01-29 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | RSV polymerase inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE368009B (de) * | 1971-09-16 | 1974-06-17 | Kabi Ab | |
| US3878206A (en) * | 1973-06-06 | 1975-04-15 | Morton Norwich Products Inc | 9-(Substituted amino)imidazo{8 4,5-f{9 quinolines |
| US3919238A (en) * | 1973-06-06 | 1975-11-11 | Morton Norwich Products Inc | 9-(Substituted amino)imidazo(4,5-f) quinolines |
-
1978
- 1978-06-07 GR GR56730A patent/GR65025B/el unknown
- 1978-06-22 FI FI782011A patent/FI64371C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 ES ES471254A patent/ES471254A1/es not_active Expired
- 1978-07-11 AT AT0498878A patent/AT366383B/de active
- 1978-07-12 BG BG040381A patent/BG30021A3/xx unknown
- 1978-07-17 US US05/925,461 patent/US4176184A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-17 IT IT50337/78A patent/IT1107653B/it active
- 1978-07-18 CH CH772778A patent/CH642367A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-19 IL IL55168A patent/IL55168A/xx unknown
- 1978-07-19 DK DK323378A patent/DK323378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-19 DD DD78206810A patent/DD137933A5/de unknown
- 1978-07-19 CA CA307,712A patent/CA1091232A/en not_active Expired
- 1978-07-19 SU SU782636902A patent/SU688129A3/ru active
- 1978-07-19 CS CS784822A patent/CS204032B2/cs unknown
- 1978-07-19 LU LU80001A patent/LU80001A1/de unknown
- 1978-07-20 YU YU1747/78A patent/YU40340B/xx unknown
- 1978-07-20 JP JP8889578A patent/JPS5422400A/ja active Granted
- 1978-07-20 SE SE7808018A patent/SE441746B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 PL PL1978208543A patent/PL110398B1/pl unknown
- 1978-07-20 NL NL7807760A patent/NL7807760A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-20 NO NO782498A patent/NO149314C/no unknown
- 1978-07-20 GB GB7830585A patent/GB2002751B/en not_active Expired
- 1978-07-20 HU HU78TO1085A patent/HU181000B/hu unknown
- 1978-07-20 PT PT68329A patent/PT68329A/de unknown
- 1978-07-20 AU AU38210/78A patent/AU519769B2/en not_active Expired
- 1978-07-20 NZ NZ187916A patent/NZ187916A/xx unknown
- 1978-07-21 FR FR7821745A patent/FR2398069A1/fr active Granted
- 1978-12-20 ES ES476166A patent/ES476166A1/es not_active Expired
- 1978-12-20 ES ES476168A patent/ES476168A1/es not_active Expired
- 1978-12-20 ES ES476167A patent/ES476167A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-01-03 SG SG1/85A patent/SG185G/en unknown
- 1985-03-21 HK HK206/85A patent/HK20685A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH620438A5 (de) | ||
| DE3224512A1 (de) | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3614132A1 (de) | 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel | |
| EP0047923B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3152512T1 (de) | Carbostyril compounds,composition containing same,and process for their preparation | |
| DE2707048C2 (de) | 2-Alkyl-3-Benzoyl-Indolizinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE2736784A1 (de) | N-substituierte und nichtsubstituierte hexahydro-6-canthinonderivate, verfahren zum herstellen derselben und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| DE2433397A1 (de) | Piperazinylchinoxaline | |
| AT395009B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepin-derivate | |
| DE2321705A1 (de) | Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| CH642367A5 (de) | Imidazo-isochinolin-dione. | |
| EP0073060A1 (de) | Neue Imidazochinazolinderivate, ihre Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel | |
| DE2427943C2 (de) | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DD280965A5 (de) | Verfahren zur herstellung von antiarrhythmisch wirkenden mitteln | |
| EP0021338B1 (de) | Neue Chinazolinderivate und pharmazeutische Präparate | |
| CH617694A5 (de) | ||
| DE2724501A1 (de) | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE69232980T2 (de) | Pyrroloazepinderivate | |
| DE3346575A1 (de) | Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0184738A2 (de) | Neue Imidazoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2261009A1 (de) | Neue isochinolinderivate | |
| CH637955A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. | |
| EP0047412B1 (de) | Neue Pyrazine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2732951A1 (de) | Neue imidazo-isochinolin-dione | |
| DE2221808C2 (de) | Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |