CH642546A5 - Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen, enthaltend derivate von phospholipiden. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Parenteral applizierbare, stabile Arzneimittellösungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem wasserlöslichen Komplex aus einem entzündungshemmend wirkenden Derivat der Arylessigsäure oder Arylpropionsäure mit Phos-pholipiden.

2. Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Arylessigsäure- oder Aryl-propionsäure-Derivat und Phospholipiden in der Lösung 1:0,3 bis 1:10 beträgt.

3. Lösungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Arylessigsäure bzw. Arylpropionsäure Ibuprofen, Naproxen, Alclofenac, Ketoprofen, Diclofenac, Fenoprofen, Tolmetin, Flurbiprofen und Suprofen enthalten.

4. Lösung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Phospholipide Phosphatidylcholi-ne enthalten.

5. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittellösungen nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Arylessigsäure- oder Arylpropionsäure-Deriva-te mit einer isotonischen Lösung vermischt, auf einen neutralen pH-Wert einstellt und mit Phospholipiden im molaren Verhältnis 1:0,3 bis 1:10 in eine stabile Lösung überführt.

Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie z. B. Rheumatismus, gibt es seit langem eine grosse Anzahl wirksamer Arzneimittel. Da die Entzündungen oft chronischer Natur sind, muss die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln in der Regel über längere Zeit erfolgen. Insbesondere die bei der Dauerbehandlung eingesetzten, nichtsteroidalen Antiphlogistika zeigen bei oraler Gabe Unverträglichkeitserscheinungen, wie Ulcération und Entzündungen im Magen-Darm-Trakt.

Es wäre also wünschenswert, eine Applikationsform für nichtsteroidale Antiphlogistika zu haben, die den Gastro-In-testinal-Trakt umgeht bzw. nicht lokal belastet, einen raschen Wirkungseintritt und eine langanhaltende Wirkung besitzt.

Es ist bekannt, dass bei Rheumapatienten wegen der geringen Halbwertzeit der eingenommenen Antirheumatika nachts zusätzlich Schlaftabletten verabreicht werden müssen, weil die Wirkungsdauer nicht ausreicht. Eine Verlängerung der Wirksamkeit durch bessere Bioverfügbarkeit würde einen therapeutischen Wirkungsspiegel über längere Zeit (insbesondere zur Nachtruhe) ermöglichen.

Wichtigste nichtsteroidale Antiphlogistika sind die Aryl-essigsäuren und Arylpropionsäuren. Es hat deshalb bisher nicht an Versuchen gefehlt, parenteral applizierbare Formen dieser Substanzen herzustellen.

Arylessigsäuren und Arylpropionsäuren sind als freie Säuren in Wasser nicht löslich. Als Alkalisalze zeigen sie mässige bis gute Löslichkeit in wässrigem Medium. Allerdings besitzen diese Lösungen einen pH-Wert von über 8. Damit ist es bisher nicht möglich, diese pharmazeutischen Wirkstoffe in einer an sich wünschenswerten parenteralen Form zu applizieren.

In der DE-OS 2 730 570 wird versucht, durch Detergen-tien in Wasser sonst schwerlösliche Stoffe mit Hilfe eines Mi-cellbildners (Gallensäuren) besser löslieh zu machen.

Es wurde auch versucht, in Wasser schwerlösliche Substanzen in Form von Liposomen zu verabreichen, DE-OS

2 818 655, 2 601 207. 2 712 030. 2 712 031. Hier wird der Wirkstoff in Vesikeln aus Phosphatidylcholin und Hilfsstoffen eingekapselt.

Bedingt durch das Herstellungsverfahren ist hier die Aus-5 beute an eingeschlossener Substanz unter 60%. Die nicht eingeschlossene Wirksubstanz muss durch physikalische Methoden umständlich abgetrennt werden. Bei der Herstellung der Liposome muss in der Regel in Chloroform als Lösungsmittel gearbeitet werden. Da dieses sehr toxische Lösungs-lo mittel mit Phosphatidylcholin nichtflüchtige Komplexe bildet (M. Okazaki, Chem. Phys. Lipids 1976, 17 [1], 28.7), ist die Abtrennung von eingeschlossenem Chloroform aus den Liposomen nicht möglich.

Zusätzlich zu den bedenklichen Lösungsmitteln müssen 15 ausserdem für die Herstellung von Liposomen neben Phosphatidylcholin, Cholesterin und Stearylamin oder Phos-phatidsäure eingesetzt werden. Wegen der bekannten Toxizität von Sterylamin und Phosphatidsäure ist die parenterale Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Substanzen ent-20 halten, nicht unbedenklich.

Es wurde nun überraschend festgestellt» dass man mit Hilfe von Phospholipiden ohne Zusatz weiterer Hilfsstoffe, Arylessigsäuren bzw. Arylpropionsäuren, wie Ibuprofen (2-[4-Isobutylphenyl]-propionsäure)

25 Naproxen (2-[6-Methoxy-2-naphthyl]-propionsäure) Aclofenac(4-AlIyloxy-3-chlorphenyIessigsäure)

Ketoprofen (2-[3-Benzylphenyl]-benzoesäure)

Diclofenac (2-[2,6-Dichlorphenylamino]-phenylessigsäure) Fenoprofen (2-[3-Phenyloxyphenyl]-essigsäure)

30 Tolmetin (l-Methyl-5-[p-toluyl]-pyrrol-2-ylessigsäure) Flurbiprofen (2-[2-Fluorbiphenyl]-4-yI-propionsäure) Suprofen (p-2-Thenoylhydratropsäure)

in eine stabile, wässrige Lösung bei einem physiologischen pH-Wert gebracht werden können. Hierbei bilden sich neu-35 artige wasserlösliche Komplexe dieser Säuren mit den Phospholipiden. Die Lösungen eignen sich hervorragend zur parenteralen Applikation (z.B. intramuskulär oder intravenös) und zeigen eine langanhaltende, entzündungshemmende Wirkung.

40 Sie zeichnen sich nicht nur durch hervorragende Verträglichkeit aus, sondern zeigen auch eine langanhaltende Wirkung. In Tierversuchen z. B. ist selbst 11 Stunden nach einmaliger parenteraler Applikation eine 3-6fach höhere Wirkung im Vergleich zur einmaligen oralen Gabe festzustellen. 45 Zur Herstellung der Lösung können die einzelnen Bestandteile zusammengegeben und durch Rühren nach üblichen Verfahren homogenisiert werden. Es ist nicht nötig, einen der Bestandteile vorher in Lösung zu bringen.

Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass die Aryles-50 sigsäuren bzw. Arylpropionsäuren in 10 bis 200 Teilen Wasser aufgeschlämmt werden und man das Phospholipid zugibt und so lange intensiv rührt, bis das Gemisch homogen ist. Das Mol verhältnis von Wirkstoff zu Phosphatidylcholin beträgt dabei 1:0,3 bis 1:10, besonders bevorzugt sind die Ver-55 hältnisse 1:0,3 bis 1:0,7 und 1:3 bis 1:7.

Vor oder nach der Herstellung der homogenen Lösungen können isotonisierende Zusätze, wie Natriumchlorid, Glucose oder andere zugesetzt werdën. Ebenfalls vorteilhaft ist der Zusatz von einer Base, wie z.B. Natronlauge oder einem 60 Puffer, um einen pH-Wert zu erreichen, der dem physiologischen pH-Wert nahekommt. Die so hergestellten Lösungen können in üblicher Weise sterilisiert und in Ampullen abgefüllt, oder aber lyophilisiert, und die erhaltene Trockensubstanz bei Bedarf in die gewünschte Lösung überführt wer-65 den. Mit dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich Konzentrationen von 1-80 mg Wirkstoff pro ml erreichen.

Da manche der verwendeten Phospholipide oxydations-und lichtempfindlich sind, ist es vorteilhaft, unter Sauer-

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stoffausschluss unter einer Schutzgasatmosphäre zu arbeiten. Auch Lichtausschluss ist vorteilhaft.

Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Phos-phatidylinosit, Phosphatidylserin, Spingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglycol, Cardiolipin, Plasmaloge-ne, die z. B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können, und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht, z. B. die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidylcholin-Mischungen wie PhospholiponR 100 (95% natürliches Phosphatidylcholin aus der Sojabohne) PhospholiponR 100 H (98% vollhydriertes Phosphatidylcholin aus der Sojabohne) PhospholiponR 80 (Phospholipide aus der Sojabohne mit 75% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidylethanolamin) PhospholiponR 55 (Alkohollösliche Phospholipide aus der Sojabohne mit 55% Phosphatidylcholin)

Als synthetische Phosphatide kommen z. B. Ditetradecanoylphosphatidylcholin Dihexadecanoylphosphatidylcholin

Dioleylphosphatidylcholin oder Dilinolylphosphatidylcholin insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.

Die Phospholipide haben gegenüber den in der Literatur für diesen Zweck beschriebenen Substanzen den Vorteil,

dass es körpereigene Substanzen sind, die im Körper leicht abgebaut werden, keinerlei Nebenwirkungen bei einer Dauerbehandlung zeigen (siehe Weihrauch, U. S. Dept. of Agriculture, Zitat im National Enquirer vom 6.6.1978, S. 33) und selbst keine analgetische oder antiphlogistische Wirkung zeigen.

Die so zubereiteten Lösungen sind mechanisch und chemisch sehr stabil.

Die chemische Stabilität wurde mit üblichen Methoden, wie z. B. auch dünnschichtchromatographisch, geprüft. Dabei konnte bei Lagerung bei Raumtemperatur keine Zersetzung beobachtet werden. Die nach oben beschriebenem Verfahren hergestellten Lösungen lassen sich auch nach an sich bekannten Methoden lyophilisieren (siehe dazu DE-Patent-anmeldung P 285 633,9). Man erhält dadurch Trockensubstanzen, die sich sehr gut wieder in Wasser lösen lassen.

Auch die Lagerstabilität ist sehr gut. So konnte man selbst bei 45 °C Lagertemperatur keine Zersetzung feststellen.

Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirksamkeit erfolgte nach dem Rattenpfotenödem-Test nach Hillebrecht (J. Hillebrecht, Arzneimittelforschung 4, 607 [1954]). Hierbei wurde an je einer Hinterpfote von Ratten im Gewicht von s 200-250 g durch subplantane Gaben von Carragenin (0,5%ig in NaCL-Lösung, 0,9%ig) in einer Menge von 0,1 ml Lösung je Pfote ein Ödem erzeugt. Nach Gabe der Testsubstanz, die in der Regel ein Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht nicht überschreiten soll, wird das Volumen io der Pfote in einem Überlauf ermittelt. Zur Prüfung der Langzeitwirkung erfolgte die Substanzapplikation 4, 6 und 8 Stunden vor der Carragenin-Gabe. Drei Stunden danach wird der Endwert festgestellt. Je Dosis wird der Versuch mit 10 Versuchs- und 10 Kontrolltieren eines Geschlechts durch-15 geführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechts wiederholt. Die geprüften Lösungen zeigten eine deutliche Wirkungsverlängerung gegenüber der üblichen oralen Verabreichung.

20 Beispiel 1

800 mg Fenoprofen werden in 4 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und mit In NaOH auf pH 7 eingestellt. Dazu gibt man 1200 mg PhospholiponR 100 und rührt intensiv, bis eine homogene Lösung resultiert. Es wird mit destilliertem 25 Wasser auf 10 ml aufgefüllt und nochmals kurz gemischt. Man erhält eine praktisch farblose Lösung.

Beispiel 2

30 800 mg Tolmetin und 800 mg PhospholiponR 100 werden in 8 ml destilliertem Wasser durch intensives Rühren homogenisiert. Mit In NaOH wird auf pH 6,8 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Man erhält eine schwach gelbe Lösung.

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Beispiel 3

Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber statt Tolmetin 800 mg Naproxen.

Beispiel 4

Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber statt Tolmetin 800 mg Ibuprofen.

Beispiel 5

200 mg Tolmetin und 2,5 g PhospholiponR 100 werden in 50 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und bei 40 °C solange mit Ultraschall behandelt, bis eine klare Lösung entsteht.