JPH0377822A - リポソーム製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なリポソーム製剤に関する。詳しくは、
薬物をクロタミトンに溶解してリポソーム化することに
より、　リポソーム化する薬物の範囲を広げ、安全恍　
安定性　薬効に優れたものであ本 〔従来の技術〕 リポソームは脂質よりなる二分子膜を有し、その内部に
水相を有する閉鎖小胞を持ち、生体膜モデルとして広く
利用されてき旭　一方、通紙　薬剤を効率よく目的部位
に運ぶために、　ドラッグ・デリバリ−・システム（Ｄ
ＤＳ）の開発に力が注がれている。リポソームは、その
内水相または、膜内に種々の薬剤を保持することが可能
であるため、　ドラッグ・キャリアーとしての応用研究
が数多くなされてきＬ 〔発明が解決【２ようとする問題点〕 しかしながら、従来のリポソームでは、脂質と親和性の
高い薬物のみに限定されるため、使用できる薬物に制限
があった。

〔問題点を解決するための手段〕

この様な事情に鑑み、本発明者らは、鋭意研究を重ねた
結策　薬物をクロタミトンに溶解してリポソーム化する
ことにより、　リポソーム化する薬物の範囲を広げ、安
全性、安定性、薬効に優れた治療効果を発揮することを
認め本発明を完成するに至っ旭 即ち、本発明はクロタミトンに溶解する薬物及びクロタ
ミトンを内胞するリポソーム製剤に関す本発明において
用いられるクロタミトンは、化学名Ｃｒｏｔｏｎｙｌ−
トｅｔｈｙｌ−ｏ−ｔｏｌｕｉｄｉｎｅの慣用名であり
、低刺激性の無色〜淡黄色の油状液体であって。

鎮痒剤として広く使用されている。また、クロタミトン
は多くの薬物に対し高い溶解力を有しており、　リン脂
質とも親和性が高いものである。本発明において、クロ
タミトンの使用量は、　０．０１−１０１１量％である
。好ましくは、０．１〜５１ｉ量％、最も好ましくは、
０．５〜３！Ｌ量％であるいクロタミトンの濃度は０．
０１重量％以下では薬物をあまり多く溶解できず、　　
１０１ｉ量％以上ではリポソーム化が困醒である。

クロタミトンの急性毒性ＬＤ、、は、マウスで１６００
ｍｇ／ｋｇ、　　ラットで１５００　ｍ　ｇ　／　ｋ　
ｇであり、毒性が低く安全である。

本発明において用いられる薬物としては、クロタミトン
に溶解する薬物であれば、とＡ／な薬物でも用いうろこ
とができる。従って、従来のリポソームに封入可能であ
った薬物の他に多くの薬物の封入が可能である。これら
の薬物の例として、以下のものが挙げられるが、これら
に限定されるものではない。抗真菌剤（例えば、クロト
リマゾール、　ミコナゾール、　シッカニン、　ビロー
ルニドリン、　トルナフタートなど）、非ステロイド剤
（例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメ
タシン、ブフェキザマック及びこれらの誘導体など）、
ステロイド剤（例えば、デキザメタゾン、ヒドロコルチ
ゾン、ベタメタシン、フルオシノロン及びこれらの誘導
体など）、抗癌剤（例えば、５−フルオロウラシル、マ
イトマイシンＣ、ダウノマイシン、メトトレキサートな
ど）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン、エリスロ
マイシンなど）、肝障害改善剤（例えば、　グリチルリ
チン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体など）な
どがある。

本発明では、これらの薬物の使用量は、各々の薬物のク
ロタミトンへの溶解度により決められる。

例えば、　２５℃におけるクロトリマゾールのクロタミ
トンへの溶解度は５ｇであり、同様にインドメタシンの
溶解度は７ｇである。

本発明のリポソームは、クロタミトン及びクロタミトン
に溶解する薬物の他にリン脂質及び水より構成さね　安
定他作Ｌ　界面活性剤などｔ用いても良い。

本発明に用いられるリン脂質としては、例えば、大豆リ
ン脂質、卵黄リン脂質、水素添加大豆リン脂質、水素添
加卵黄リン脂質、合成リン脂質などであり、　１種また
は２種以上混合して用いることが出来る。その使用量は
、クロタミトン及び薬物の混合物に対してＯ６１〜１０
倍量の濃度になるように添加される。

安定化剤としては、例えば、コレステロール、グルコー
ス、アミノ酸、高級アルコール、多価アルコールなどが
ある。界面活性剤として−１例えば、非イオン界面活性
斉Ｌ　イオン界面活性剤などを任意に添加することが出
来る。

本発明のリポソームは、従来のリポソームの製造法に従
って製造される。例えば、薬物をクロタミトンに溶解し
たものとリン脂質及び水の３成分にＭ音波を照射するこ
とにより目的物を得る。得られたリポソームは、リン脂
質の二分子膜の一重層あるいは多重層からなる球状の小
胞体で、薬物及びクロタミトンがリン脂質の膜中または
小胞体内に取り込まれた状部となる。また、　リポソー
ム化には、超音波法以外にＶ　ｏ　ｒ　ｔ、　ｅ　ｘミ
キサー限　界面活性剤除去＆　　注入流　フレンチプレ
ス広　逆相蒸発法などかあ０適宜選択すれば良い、１１
製条件により直径２０ｎｍ＝数μｍのリポソームが得ら
れる。

本発明のリポソームは、経口または非経口の何れの投与
経路でも用いらｉｚ　　その川流　用量は、リポソーム
中に封入された薬物の用量　用量に準する。

〔実施例〕

次に実施例により本発明な更に説明するが、本発明はこ
れらにより限定されるものではない、処方中の数字は重
量％を示す。

実施例−１抗真菌剤 ■クロタミトン　　　　　　　　　　　１゜　０■クロ
トリマゾール　　　　　　　　１．００水素添加大豆リ
ン脂質　　　　　　４゜０■ポリオキシエチレン（４０
） 硬化ヒマシ油　　　　　　　　１゜０ ３　０ 合計　１００．０ 成分■クロ］・リマゾールを成分■に加え、７０℃加熱
滓解したものに成分■■■を加え、７０℃まで加温し超
音波照射によりリポソームを潤製する。

実施例−２抗真菌剤 ■クロタミトン　　　　　　　　　　５．０■トルナフ
タート　　　　　　　　　　２゜　５■水素添加卵黄リ
ン脂質　　　　　　５．００グリセリン　　　　　　　
　　　１０・　０７　５ 合計　１００．０ 実施例−１と同様にリポソームを調製し九実施例−３抗
真菌剤 ■クロタミトン　　　　　　　　　　　０゜　１■ピロ
ールニドリン　　　　　　　　　０．０１■水素添加大
豆リン脂質　　　　　　２゜　０■１゜　３ブチレング
リコール　　　　３．　０４８９ 合計　ｉｏｏ、０ 実施例−１と同様にリポソームをｍ製しＬ実施例−４非
ステロイド剤 ■クロタミトン　　　　　　　　　　　２゜　０■イン
ドメタシン　　　　　　　　　　１、０■水素添加大豆
リン脂質　　　　　　２．００コレステロール　　　　
　　　　　　０．１４１９ 合計　１００゜０ 成分■インドメタシンを成分■に加え８０℃加熱譲解し
たものに成分■■■を加え、７０℃まで加温し超音波照
射によりリポソームを調製する。

実施例−５非ステロイド剤 ■クロタミトン　　　　　　　　　　０゜　５■イブプ
ロフエン　　　　　　　　　０．１■水素添加卵黄リン
脂質　　　　　　３．０■ポリオキシエチレン（４０） 硬化ヒマシ油　　　　　　　　０・　３６１ 合計　１００゜０ 実施例−４と同様にリポソームを調製し九実施例−６ス
テロイド剤 ■クロタミトン　　　　　　　　　　　０・　５■酢酸
プレドニゾロン　　　　　　　０．２■水素添加卵黄リ
ン脂＠　　　　　　　１゜０■コレステロール　　　　
　　　　　　０．０５８２５ 合計　１００．０ 成分■■に３０ｒｎｌのクロロホルムに溶解させたもの
をナス型フラスコに入札　エバポレーターによりクロロ
ホルムを留去する。これをデシケータ−中にい瓢　２日
間乾燥させた後、成分■■■を７０℃に加温して加え、
Ｖｏｒｔｅｘミキサー上で振盪させ薄膜を剥すことによ
りリポソームｔｍｍする。

実施例−７抗癌剤 ■りαタミトン　　　　　　　　　　　０゜　５■マイ
トマイシンＣ００１ ■水素添加大豆リン脂質　　　　　　１．Ｏ■プロピ１
／ングリコール　　　　　　５．０３４ 合計　１００．０ 成分■に■を加え、４０℃で溶解Ｉ７て成分■■■に加
え超音波照射によりリポソームを調製する。

〔発明の効果〕

本発明の効果は、薬物をクロタミトンに溶解させ、　リ
ポソーム化することにより、　リポソームに封入する薬
物の範囲な広げ、経口または非経口の何れの投与経路で
も用いらｊｌＡ　　優れた効果を示すものである。

次に本発明の効果について下記に示す。

実験例−１ 実施例−１のリポソーム及び下記の比較例−１について
各１０匹ずつ実験３日前に毛を刈り取り、脱毛クリーム
で完全に毛を取り除いたＷｉｓｔａｒ系ラット（体Ｉ１
１１５０　ｇ　ｍ後）の背部５Ｘ１０ｃｒｒｆ！Ｔｒｉ
ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　　ｍｃｎｔａＨｒｏｐｈｙｔｅｓ
の懸濁液０．３ｍｌを塗擦し感染させ旭　この懸濁液を
ｉ　感染２４時間前に吸光度０．　４を示す真菌懸濁液
と、Ｎｅｒｖｉｎａ　　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　　ｂｒｏｔ
ｈを２：１の割合で混合させて賀製し、２５℃でインキ
ュベートしたものである。治療は感染後第３日日から１
０２回７日間、実施例−１及び比較例−１をＯｏ　５ｇ
感染部位に塗擦し、感染部の状態の変化について目視に
て観察し旭　その結果を表　１に示す。

比較例−１ 実施例−１より、超音波照射を行わずそのまま配合して
調製し九　使用時には、沈澱物を良く撹拌して分散させ
て用いた。

表　１の結果より、抗真菌剤クロトリマゾールをクロタ
ミトンに溶解して、　リポソーム化することにより、皮
膚糸状菌であるＴｒｉｅｈｏｐｈｙｔｏｎ　　５ｅｎｔ
ａにｒｏｐｈｙｔｅｓに対して良好な治療効果を示し有
効なことが分かる。また、実施例−２、３とも同様に良
好な結果を得旭 以下余白 表。　　１ 動物実験結果 実験例−２ 実施例−４及び下記の比較例−２についてカラゲニン足
浮腫抑制試験を行っＬ　試験はラツｌ−（体重２５０ｇ
前後）を用い、後部足踏に起炎剤として１％カラゲニン
０゜０５　ｍ　ｌを皮下注射し、カラゲニン投与２時間
後に各々、ラットに対して２５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ
静脈内投与した。浮腫容積は、カラゲニン投与４時間後
に測定した。その結果を表　２に示す。

比較例−２ 実施例−４より、超音波照射を行わずそのまま配合して
調製し池 表　２の結果よりインドメタシンをリポソーム化したも
のは、無処置足随に比較して有意な抑制作用を示し、比
較例に対しても強い抑制効果が得られ有効なことが分か
る。また、実施例−５も同様に良好な結果を得た。

表　２　カラゲニン足浮腫抑制効果 態　発菰　掻痒感について記載した。その結果を表　３
に示す。

比較例−３ 実施例−６より、成分■■と成分■■■を各々８０℃で
混合して調製しん 表３，４の結果より酢酸プレドニゾロンをリポソーム化
し配合することにより、＠龜　皮膚炎に対して優れた効
果を示し、副作用も少ないことが分かる。

表　３　効果判定 実験例−３ 臨床試験に当たり、ボランティアを募り、この中で湿疹
、皮膚炎にかかっていると思われる人、３０名を対象に
実施例−６及び下記の比較例−３について１日１回適量
を感染部位に塗布し、１週間観察し池　その結果を表　
２に示す。

副作用については、皮膚の角（Ｌ、　　塗布時の刺激以
下余白 表、 ４ 副作用 配合して調製した。

表　５の結果よりマイトマイシンＣをリポソーム化した
ものは、無処画瓢　比較例に対しても有意な延命効果を
示し有効なことが分かる。

表　５　延命効果 実験例−４ 実施例−７及び下記の比較例−４についてＳＤ系ラット
、９週齢３０匹にラット肝癌様ＡＨ−６６を皮下に移植
して腫瘍を形成させた６　肝癌様を皮下に移植後、実施
例−７及び下記の比較例−４をラットに対して１００　
ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇを腫瘍周囲に週２回皮下投与したム
　　対照として無処置ラット群も併せて設置して各１０
匹の延命効果について測定し九　その結果を表　５に示
す。

比較例−４

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）クロタミトンに溶解する薬物及びクロタミトンを
   内胞することを特徴とするリポソーム製剤。
2. （２）クロタミトンが０．１〜５重量％含有することを
   特徴とする請求項（１）のリポソーム製剤。
3. （３）薬剤が抗真菌剤又は非ステロイド剤であることを
   特徴とする請求項（１）のリポソーム製剤。