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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 einen C1 6-Alkylrest, R3 einen Cl 3-Alkyl- rest und R4 Methylen oder einen C2 < -Alkylidenrest darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 einen C15-Alkylrest darstellen.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Methyl darstellen.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Äthyl darstellen.
5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Äthyl ist.
7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Propyl oder Isopropyl ist.
8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Methylen ist.
9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Äthyliden ist.
10. 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)- -pyrimidin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
11. 2,4-Diamino-5-(3 ,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)- -pyrimidin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
12. 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-isopropenyl-5-methoxy- benzyl)-pyrimidin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
13. 2,4-Diamino-5- {3 ,5-dimethoxy-4- [3-(2-pentenyl)] -benzyl}-pyrimidin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
14. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Benzylpyrimidins der Formel I aus Anspruch 1 oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon und einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Träger.
15. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch 1 oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon und einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, sowie einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Träger.
16. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, R5 einen C14- Alkylrest und R6 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellen, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener Aminoschutzgruppen, dehydratisiert.
17. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin die Reste R1-R4 wie oben definiert sind und Z eine Gruppe der Formel -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 oder -CH2-C(=CHY)CN darstellt, worin R7 eine C1¯4-Alkyl- gruppe oder beide Reste R7 zusammen eine C1 4-Alkylen- gruppe und Y eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt.
18. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, zu einer C1 6-Alkoxygruppe veräthert.
19. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel
EMI1.5
worin X Chlor oder Brom darstellt und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, den Substituenten X reduktiv entfernt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine, und zwar substituierte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R1 und R2 einen C1 < -Alkylrest, R3 einen C1 3-Alkyl- rest und R4 Methylen oder einen C2 4-Alkylidenrest darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Unter C1ff-Alkylresten werden sowohl gerad- wie verzweigtkettige Reste verstanden, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert-Butyl usw. C2 4- Alkylidenreste sind Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Isobutyliden und sek.-Butyliden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind einerseits solche, in denen Rl und R2 einen C,,-Alkylrest, insbesondere einen Methyl- oder Äthylrest darstellen und andererseits solche, in denen R3 einen C1 3-Alkylrest und R4 Methylen oder Äthyliden bedeuten.
Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen der Formel I sind:
2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3 ,5-dimethoxybenzyl) -pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-isopropenyl-5-methoxyben- zyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3 ,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyri- midin,
2,4-Diamino-5-{3,5-dimethoxy-4-[2-(2-butenyl)]-benzyl}- -pyrimidin, 2.4-Diamino-5- { 3 ,5-diäthoxy-4- 2-(2-butenyl) -benzyl} - -pyrimidin,
2,4-Diamino-5-{3 ,5-dimethoxy-4- [3-(2-pentenyl)l -ben zyl)-pyrimidin und
2,4-Diamino-5- (3,5-diäthoxy-4- [3-(2-pentenyl)]-benzyl }- -pyrimidin.
Die Benzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der Formel
EMI2.2
worin R', R2 und 3 wie oben definiert sind, R5 einen C1-4 Alkylrest und R6 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellen, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener Aminoscbutzruppen, dehydratisiert, oder dass man b) eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin die Reste R1-R4 wie oben definiert sind und Z eine Gruppe der Formel -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 oder -CH-C(=CHY)CN darstellt, worin R7 eine C, 4-Alkylgruppe oder beide Reste R7 zusammen eine Cl 4-Alkylengruppe und Y eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt,
oder dass man c) die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
EMI2.4
worin R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.
zu einer C1 6-Alkoxygruppe veräthert oder dass man d) aus einer Verbindung der Formel
EMI2.5
worin X Chlor oder Brom darstellt und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
den Substituenten X reduktiv entfernt, und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Gemäss Variante (a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II dehydratisiert. Die Dehydratisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. nach Methoden, die für die Wasserabspaltung aus sekundären und tertiären Alkoholen bekannt sind (vgl. z.B.
Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bände 1-5, John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1967-1975). Sie wird vorzugsweise in Gegenwart saurer Dehydratisierungsmittel, wie anorganischer oder organischer Säuren (z.B. HCI, HBr, p-Toluolsulfonsäure) durchgeführt, zweckmässigerweise in wässrig-alkoholischer Lösung, bei einem pH unter 5 und bei Raum- bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Es kann aber auch in Suspension unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid usw., gearbeitet werden.Die Dehydratisie- rung kann aber auch rein thermisch, d.h. durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel auf ca. 100" bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches, erfolgen.
Allfällig in einer Verbindung der Formel II anwesende Aminoschutzgruppen, wie z.B. Acylreste (z.B. Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl), Alkoxycarbonylreste (z.B. tert.-Butoxycarbonyl) oder Aralkoxycarbonylreste (z.B. Benzyloxycarbonyl), werden unter den Bedingungen einer sauren Dehydratisierung unter Bildung von Aminogruppen abgespalten.
Gemäss Variante (b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung III mit Guanidin oder einem Guani dinsalz umgesetzt. Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol (Methanol, Äthanol), in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrazolon, bei einer Temperatur zwischen 25 und 200 , vorzugsweise zwischen 50 und 1700. Als Guanidinsalze können beispielsweise das Carbonat und das Hydrochlorid verwendet werden. Repräsentative Beispiele für durch das Symbol Y in Formel III dargestellte Abgangsgruppen sind z.B.
Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw., Alkylthiogruppen, Amino, durch aliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste substituiertes Amino wie Alkylamino, Benzylamino, Arylamino (z.B. gegebenenfalls substituiertes Anilino, oder Naphthylamino), Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino oder Morpholino. Besonders bevorzugt ist der Anilinorest, dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI3.1
Eine Verbindung der Formel VI (bekannt z.B. aus der belgischen Patentschrift No. 818 131) wird in Analogie zu der vorstehend als Variante (a) beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel V dehydratisiert, die dann, in Analogie zu den in der belgischen Patentschrift No. 818 131 beschriebenen Methoden, entweder durch Kondensation mit einem ss-Alkoxypropionitril und anschliessende Addition eines Alkanols R7OH in eine Verbindung der Formel III-1 oder durch basenkatalysierte Kondensation mit einem ss-sub- stituierten Propionitril der Formel Y-CH2-CH2-CN in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel III-2 übergeführt wird.
Durch Umsetzung eines substituierten Benzaldehyds V mit Malodinitril erhält man eine Verbindung der Formel
EMI4.1
die durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid, bei Raumtemperatur leicht in eine Verbindung III-2 mit Y=Amino übergeführt werden kann.
Gemäss Verfahrensvariante (c) wird die Hydroxygruppe einer Verbindung IV veräthert. Dies geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel R'X, worin R1 wie oben definiert ist und X beispielsweise Chlor, Brom oder Jod darstellt. Diese Verfahrensvariante ist besonders geeignet für die Herstellung von Verwindungen I, in denen R1 + R2. Die Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise erhalten werden. Sie lassen sich beispielsweise sehr einfach und mit hoher Ausbeute durch partielle Demethylierung von 3,5-Dimethoxybenzylverbindungen der Formel I mit überschüssigem Natriumäthylmercaptid in Dimethylformamid herstellen.
Die Entfernung eines Chlor- oder Brom-Substituenten aus einer Verbindung VIII gemäss Verfahrensvariante (d) kann durch Behandlung und einem Reduktionsmittel in an sich bekannter Weise erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise Zink, vorzugsweise in amalgamierter Form, in essigsaure Lösung.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen VIII kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. auf den im fol genden Reaktionsschema angegebenen Wegen.
Reaktionsschema
EMI4.2
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten verwendbaren, d.h. physiologisch verträglichen Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Lävulinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Isocitronensäure, Adipinsäure, Milchsäure, -a-Ketoglutarsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Glycerinsäure, Mevalonsäure, Glucuronsäure, Neuraminsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Gluconsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Lactobionsäure, Glucoheptonsäure, Glutaminsäure, Nicotinsäure, Panthotensäure, Folsäure, Adenylsäure, Geranylsäure, Cytidinsäure und Inosinsäure.
Die Verbindungen der Formel I sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolsäurereduktase (DHFR) und potenzieren darüberhinaus die Wirkung von Sulfonamiden und anderen Dihydrofolsäuresynthetasehemmern. Beispiele von Sulfonamiden, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen potenziert werden sind Sulfadiazin, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, Sulfamoxol, 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol, Sulfalen, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethazin und 6-Methoxy-4 -sulfanilamido-pyrimidin. Qualitativ sind sie strukturell ähnlichen Benzylpyrimidinen vergleichbar, beispielsweise dem anerkanntermassen gut wirksamen 2,4-Diamino-5-(3,4,5 -trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder dem 2,4-Diamino-5-(3,5 -dimethoxy-4-methylbenzyl)-pyrimidin.
Quantitativ zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen aber gegenüber den bekannten Verbindungen durch niedrigere 50%ige Hemmkonzentrationen der bakteriellen DHFR, beispielsweise bei E. coli, und durch wesentlich höhere Q-Werte (50%ige Hemmung der DHFR bei Ratte/50% Hemmung der DHFR bei E. coli), die ein Mass für die Selektivität der Hemmung der bakteriellen DHFR darstellen, aus.
In der folgenden Tabelle sind für drei repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen diese Werte angegeben:
EMI5.1
EMI5.2
<tb> Verbindung <SEP> OR1 <SEP> R4 <SEP> OR2 <SEP> 50% <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> DHFR
<tb> <SEP> (Mol/l) <SEP> X <SEP> 10-8
<tb> <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Ratte/E.
<SEP> coli
<tb> <SEP> CH2
<tb> OC2H5 <SEP> -C <SEP> OC2Hs <SEP> 0,22 <SEP> 160 <SEP> 000
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> 2 <SEP> OCH3 <SEP> -Cf <SEP> OCH3 <SEP> 0,34 <SEP> 440000
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> 3 <SEP> OCH3 <SEP> -C¯ <SEP> OC2Hs <SEP> 0,32 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 000
<tb> <SEP> CH2
<tb>
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Mischung mit einem für die orale, rektale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form. z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
In Präparaten, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit Sufonamiden verabreicht wer den, kann das Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten zueinander innerhalb weiter Grenzen variieren. Es kann zwischen 1:40 und 10:1 liegen und beträgt vorzugsweise 1:5 bis 5:1. Eine Tablette kann beispielsweise 80 bis 400 mg einer Verbindung I und 40û-80 mg eines Sulfonamids enthalten.
Bei Präparaten mit einer Verbindung I als einziger 'aktiver Komponente kann als Richtwert für eine Einzeldosis 1001000 mg gelten, die, je nach Erfordernis, ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden kann.
Beispiel
Eine Suspension von 31,8 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)- -methyl]-2,6-dimethoxy-a,x-dimethylbenzylalkohol in 600 ml Methanol und 60 ml konz. Salzsäure wurde 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser suspendiert und die Suspension nach Zusatz von 25 %Der wässriger Ammoniak-Lösung unter Eiskühlung bis zu einem von ca. 10 noch eine weitere Stunde gerührt. Der feste Rückstand wurde abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und lieferte 27,6 g (92%) 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl)-3,5-dimethoxybenzyl)- -pyrimidin, F. 228-2290C (aus Methanol).
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,0 mg 4-[(4-Acetylamino-2-amino-5 -pyrimidyl)-methyl] -2,6-dimethoxy-a,a-dimethylbenzylalkohol wurde 1 Stunde in 1 ml konz. Salzsäure unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurde mit konz. wässrigem Ammoniak auf pH 10 gebracht und dreimal mit jeweils 2 ml Essigsäure-äthylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Methanol 3,2 mg 2,4-Di amino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-2290C.
Beispiel 3
Eine Suspension aus 280,7 mg Guanidincarbonat, 162 mg Natriummethylat und 273 mg 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy -a-(methoxymethylen)-dihydrozimtsäurenitril wurde 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand 30 Minuten lang mit 20 ml Wasser verrührt und das feste Rohprodukt abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 180 mg (60%) 2,4-Diamino-5-(4 -isopropenyl-3 ,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-2290C.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Zu einer Lösung von 22.4 g 4-(2-Hydroxy-2-propyl)-3,5 -dimethoxybenzaldehyd in 150 ml Benzol wurden 10 ml Methanol und 10 ml 2 N Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoffbegasung zum Rückfluss erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht und der Rückstand aus n-Heptan umkristallisiert. Es wurden
15 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd, F. 97-980C, erhalten.
Eine Lösung von 1 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenz aldehyd, 0,375 g ,3-Methoxy-propionitril und 0,1 g Natriummethylat in 5 ml Methanol wurde 24 Stunden unter Rück fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rück stand in 10 ml Benzol und 5 ml Wasser gelöst und die Ben zolphase abgetrennt, die nach mehrmaligem Waschen mit
Wasser getrocknet und eingeengt wurde. Man erhielt 0,92 g 4-Isopropenyl-3 ,5-dimethoxy-a-(methoxymethylen)-dihydro- zimtsäurenitril, das nach chromatographischer Reinigung an
Silicagel mit Äther einen Schmelzpunkt von etwa 400C aufwies.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0.73 g metallischem Natrium in 25 ml Äthanol wurden 2.85 g Guanidincarbonat und 3,5 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(anilinomethylen)-dihydro- zimtsäurenitril zugesetzt und die Suspension wurde 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand mit 50 ml Wasser verrührt und abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 2,9 g (83%) 2,4-Di nmino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-229"C, erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:
Zu einer auf 600C erwärmten Lösung von 10,3 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd und 7,7 g ss-Morpholino- -propionitril in 8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 0,54 g Natriummethylat gegeben. Während die Temperatur auf 700C stieg, wurde 15 Minuten weitergerührt, dann aufl50Cabgekühlt, mit 10 ml Isopropanol verdünnt und unter Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit insgesamt 40 ml Wasser versetzt. Die entstandene Suspension wurde 2 Stunden bei 0-50C gerührt, filtriert und der Rückstand mit einem kalten Gemisch aus Isopropanol und Wasser (1:4, v/v) gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 13,3 g 4-Isopropenyl -,35-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)-dihydrozimtsäure- nitril, F. 124-1250C (aus Methanol), erhalten.
Eine Suspension von 2,4 g Anilin, 2,2 ml konz. Salzsäure und 8,5 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(morpholin thylen)-dihydrozimtsäurenitril in 30 ml Isopropanol wurde unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das kristalline 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy -a-anilinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril, F. 188-1910C (aus Methanol), abgenutscht und getrocknet (Ausbeute 83%).
Beispiel 5
Eine Suspension von 164 mg 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril und 0,17 g Guanidincarbonat in 0,25 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Rühren 3 Stunden auf 160"C erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1,5 ml Eiswasser versetzt, 1 Stunde gerührt, das feste Rohprodukt abgenutscht, mit wenig Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol wurde reines 2,4-Diamino -5-(4-isopropenyl-3 ,5-dimethoxybenzyl-pyrimidin F. 228 229"C, erhalten.
Beispiel 6
Zu einer aus 1 g Natrium und 50 ml Äthanol frisch hergestellten Natriumäthylatlösung wurden 5,5 g 3,5-Di äthoxy-4-isopropenyl-a-(anilinomethylen)-dihydrozimtsäure- nitril und 8,1 g Guanidincarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Eiswasser aufgeschlämmt, abgenutscht und das kristalline Rohprodukt aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert. Es wurden 4,5 g 2,4-Diamino-5 -(3,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 197-1 980C, erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:
Eine Lösung von 24 g 2,6-Diäthoxy-4-formylbenzoe- säureäthylester in 100 ml Äthanol, 13,2 g Orthoameisensäureäthylester und 1 ml konz. Salzsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand, in 500 ml Äther gelöst, wurde zu einer Grignard-Lösung getropft, die aus
6,5 g Magnesium, 42,6 g Methyljodid und 240 ml Äther hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 30 ml Wasser und mit 30 ml 3 N Natronlauge versetzt.
Die ätherische Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml 3 N Na tronlauge gewaschen und die wässrigen Phasen wurden erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf 150 ml eingeengt, mit 60 ml 1 N Salzsäure versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Aufarbeitung der ätherischen Phase lieferte 21 g 3,5 -Diäthoxy-4-isopropenyl-benzaldehyd, F. 600C.
Eine Lösung von 11 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-benzaldehyd und 7 g ss-Morpholino-propionitril in 100 ml Dimethylformamid wurde auf 60"C erwärmt. Nach Zugabe von 1,1 g Natriummethylat wurde 30 Minuten gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand abgenutscht und zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Es wurden 12,5 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-a-(morpholinomethylen)-dihydro- zimtsäurenitril, F. 75-80"C (aus Essigester/Petroläther), erhalten.
Zu einem eisgekühlten Gemisch aus 3,6 ml Anilin und 2,25 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 12 g 3,5-Di äthoxy-4-isopropenyl-a-(morpholinomethylen)-dihydrozimt- säurenitril in 20 ml Isopropanol gegeben. Es wurde 90 Minuten auf 830C erwärmt, mit 40 ml Wasser versetzt, auf 10 C abgekühlt und abgenutscht. Der kristalline Rückstand lieferte nach Waschen mit Wasser und Äther 9,5 g 3,5-Di äthoxy-4-isopropenyl-a-(anilinomethylen)-dihydrozimtsäure- nitril, F. 176-178"C.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 9,4 g 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, 65,6 ml 1 N Natronlauge, 130 ml 50%igem wässrigem Äthanol und 11,12 g Diäthylsulfat wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde das Äthanol abgedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und das Rohprodukt abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 5,5 g 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy -4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, F. 197-199"C, erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Zu einer Suspension von 10,4 g Natriumhydrid (50%ig) in 130 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren und Stickstoffbegasung eine Lösung von 16,1 ml Äthylmercaptan in 130 ml Dimethylformamid getropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Lösung von 13 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in 260 ml Dimethylformamid versetzt, das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 1200C gerührt, das Lösungsmittel unter Hochvakuum entfernt, der feste Rückstand in Wasser gelöst, filtriert und das Filtrat mit 1 N HC1 auf pH 4 eingestellt. Die saure Lösung wurde dann mit Ammoniak auf pH 8 gebracht und das feste Rohprodukt isoliert (Ausbeute 98%).
Umkristallisation aus Methanol lieferte reines 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4 -isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, F. 218-21 90C.
Beispiel 8
Eine Suspension von 4 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl) -methyl] -2,6-dimethoxy-a.a-diäthylbenzylalkohol in 72 ml Äthanol und 7,2 ml konz. Salzsäure wurde 3 Stunden-unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert, die Suspension mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht (pH ca. 10) und weitere 2 Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wurde nochmals mit 50 ml Wasser verrührt, abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 3,1 g (78%) 2,4-Di amino-5- f3 ,5-dimethoxy-4- 3-(2-pentenyl)] -benzyl}-pyrimidin, F. 197-1990C, erhalten.
Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)-me- thyl]-2,6-diäthoxy-a,a-dimethylbenzylalkohol in 40 ml Methanol und 4 ml konz. Salzsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt und die Suspension nach Zusatz von 25 %Der Ammoniaklösung bis zu einem pH von ca. 10 etwa 1 Stunde gerührt. Der kristalline Rückstand wurde abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Essigester wurden
1,9 g farbloses 2,4-Diamino-5-(3 ,5-diäthoxy-4-isopropenyl- benzyl)-pyrimidin, F. 196-198"C, erhalten.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 0,9 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl- -3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in 100 ml Methanol wurden 3,3 ml 1 N HCI gegeben. Die Lösung wurde auf 25 ml eingeengt und nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abgenutscht und getrocknet. Das erhaltene 2,4-Diamino-5-(4 -isopropenyl-3 ,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid schmilzt oberhalb von 3000C.
Beispiel 11
4,5 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxyben- zyl)-pyrimidin und 1,9 g 72,5%ige Milchsäure wurden in 250 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert, auf die Hälfte eingeengt und abgekühlt und das kristalline 2,4-Di amino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
-lactat, F. 287-2900C (Zers.), wurde abgenutscht.
Beispiel 12
Aus einem Gemisch von 0,8 g a-(Aminomethylen)-3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrozimtsäurenitril, 0,56 g Guanidincarbonat, 170 g Kaliumhydroxid, 1,5 ml Wasser und 10 ml Isoamylalkohol wurden unter vermindertem Druck etwa 2 ml Lösungsmittel abdestilliert. Die restliche Mischung wurde 24 Stunden bei 135"C unter Rückfluss gerührt. Nach Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand zunächst mit Äther, dann mit Wasser verrührt, das Produkt abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,11 g 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 226-2290C.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Ein Gemisch aus 10,3 g 3,5-Dimethoxy-4-isopropenylbenzaldehyd, 6,7 g Malodinitril und 2 Tropfen Pepiridin wurde unter Stickstoffbegasung und Rühren 90 Minuten auf 1200C erwärmt, abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 80% a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenyl- zimtsäurenitril, F. 129-131"C.
Zu einer Suspension von 2,5 g a-Cyan-3,5-dimethoxy- -4-isopropenylzimtsäurenitril in 75 ml Äthanol und 2 Tropfen 1 N NaOH wurden portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur 200 mg NaBH4 gegeben. Nach 4stündigem Rühren wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Säulenchromatographie des Rohproduktes (2,6 g) an Kieselgel mit Benzol/Methanol (9:1, v/v) lieferte a-(Aminome thylen)-3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrozimtsäurenitril, mit einem Schmelzpunkt von 122-125"C (aus Äther).
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 167,7 mg 2,6-Diamino-4-chlor-5-(3,5 -dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, 1,6 ml Eisessig, 10 mg Quecksilber(II)-chlorid, 0,2 ml Wasser und 150 mg Zinkpulver wurde über Nacht unter Rühren und Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde heiss filtriert, nicht umgesetztes Zink mit 0,5 ml Eisessig nachgewaschen, das Filtrat mit 2 ml Wasser verdünnt, unter Kühlung mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit jeweils 5 ml Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 148 mg (73%) 2,4-Diamino-5-(3.5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 226-229"C.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:
Ein Gemisch aus 10,3 g 3,5-Dimethoxy-4-isopropenylbenzaldehyd, 6,7 g Cyanessigsäureäthylester und 2 Tropfen Piperidin wurde im offenen Kolben unter Rühren 90 Minuten auf 12() C erwärmt, abgekühlt und aus n-Heptan umkristallisiert. Man erhielt 12,8 g (85%) a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäureäthylester, F. 100- 1020C.
Zu einer Suspension von 4,3 g a-Cyan-3,5-dimethoxy-4- -isopropenylzimtsäureäthylester in 80 ml Äthanol und 2 Tropfen 1 N NaOH wurden unter Rühren 0,14 g NaBH4 gegeben, wobei eine Lösung entsteht. Nach 30 Minuten wurde unter Wasserstrahlvakuum bei 40"C das Äthanol abgezogen, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und durch Kieselgel filtriert. Es wurden 3,4 g (79,1 % ) a-Cyan-(3,5-dimethoxy-4-isopropenyl)-hydrozimtsäureäthylester, F. 550C, erhalten.
Zu einer Lösung von 0,55 g Natrium in 40 ml absolutem Äthanol wurden 2,3 g Guanidinhydrochlorid gegeben.
Nach 30 Minuten wurde die Suspension filtriert und dem Filtrat wurden 3,5 g a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenyl- zimtsäureäthylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
18 Stunden unter Rückfluss gekocht, zur Trockene eingedampft, der Rückstand mehrmals mit Äther und anschliessend mit Wasser verrieben und abgenutscht. Es wurden 1,6 g (44%) 2,6-Diamino-5-(3 ,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)- -4-pyrimidinol, F. 256-258"C, erhalten.
Zu einer Suspension von 0,8 g 2,6-Diamino-5-(3,5-di ethoxy-4-isopropenylbenzyl)-4-pyrimidinol in 6,5 g Phosphoroxychlorid wurden unter Rühren tropfenweise 0,65 g Dimethylanilin gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren gekocht; dann wurde etwa die Hälfte des Phosphoroxychlorids unter vermindertem Druck abdestilliert.
Zum Rückstand wurden ca. 10 g Eis gegeben. Man liess die Suspension bei Raumtemperatur 2 Tage stehen, stellte mit konz. Ammoniaklösung auf pH 10 ein und nutschte 2 Stunden später den Niederschlag ab. Dieser wurde durch Wasserdampfdestillation von Dimethylanilin befreit. Nach dem Erkalten der wässrigen Suspension wurde das erhaltene rohe 2,6-Diamino-4-chlor-5-(3 ,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)- -pyrimidin mit Benzol/Methanol (9:1, v/v) an Kieselgel chromatographiert und nach Abdampfen des Lösungsmittels aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,27 g (32%), F. 199-200"C.
Beispiel 14
Es wurden Tabletten, enthaltend je 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-iso propenylbenzyl)-pyrimidin 80,00 mg Stärke vorgelatiniert 12,50 mg Natrium-carboxymethyl-stärke 12,50 mg Lactose pulv. 131,25 mg Maisstärke 12,50 mg Magnesiumstearat 1,25 mg
250,00 mg dadurch hergestellt, dass man das Gemisch unter Zusatz von Wasser feucht granulierte, trocknete und presste.
Beispiel 15
Injektionslösung, enthaltend pro ml 2,4-Diamino-5-(3 ,5-dimethoxy-4-iso propenylbenzyl)-pyrimidin 20,0 mg Glycofurol 0,3 ml Milchsäure ad pH 4,0 9,5 Wasser ad 1,0 ml
Die Lösung wurde 20 Minuten bei 1200C sterilisiert.