CH642655A5 - Derives bromes de la vincamine, leur procede d'obtention et leur application en tant que medicaments. - Google Patents

Derives bromes de la vincamine, leur procede d'obtention et leur application en tant que medicaments. Download PDF

Info

Publication number
CH642655A5
CH642655A5 CH548679A CH548679A CH642655A5 CH 642655 A5 CH642655 A5 CH 642655A5 CH 548679 A CH548679 A CH 548679A CH 548679 A CH548679 A CH 548679A CH 642655 A5 CH642655 A5 CH 642655A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
bromo
formula
compounds
acid
vincamine
Prior art date
Application number
CH548679A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Hannart
Original Assignee
Omnium Chimique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7817521A external-priority patent/FR2428644A2/fr
Priority claimed from FR7817523A external-priority patent/FR2428646A1/fr
Priority claimed from FR7817522A external-priority patent/FR2428645A2/fr
Priority claimed from BE0/193586A external-priority patent/BE874322R/fr
Application filed by Omnium Chimique Sa filed Critical Omnium Chimique Sa
Publication of CH642655A5 publication Critical patent/CH642655A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la vincamine bromée en position 10, sous la forme de base ou de sel, ainsi que leur procédé d'obtention et leur application à titre de principes actifs de médicaments.
Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale I
Br .
La vincamine agit sur le système nerveux central et sur le système circulatoire (voir p. ex. L. Szporny et K. Szasz «Arch. Exptl. Pathol. Pharmak.», 236, 196 (1959) qui rapportent ses propriétés sédatives et hypotensives).
La vincamine est actuellement surtout utilisée pour le traitement des insuffisances vasculaires cérébrales.
Quelques dérivés halogénés de la vincamine, dont la bromo-10 vincamine elle-même, ont déjà été décrits, notamment dans la demande de brevet français N° 77.20856 et dans les brevets belges N°s 823409 et 862019.
La tabersonine, alcaloïde de formule IV dans laquelle R = CH3 et X = H, est le produit de départ d'une hémisynthèse de la vincamine particulièrement avantageuse (brevet suisse de la titulaire No 559208).
x
(I)
Rr
(IV)
co2r
Dans cette formule:
soit
Ri représente un groupe alcoxycarbonyle comportant de 2 à 7 atomes de carbone à chaîne ramifiée ou non, et R2 et R3 représentent respectivement un groupe hydroxyle et un atome d'hydrogène ou, ensemble, une liaison carbone-carbone supplémentaire;
soit
Rj et R2 représentent conjointement un atome d'oxygène, et R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent soit, conjointement, une liaison carbone-carbone supplémentaire, soit des atomes d'hydrogène.
La numérotation adoptée dans la formule générale I est celle proposée par Le Men et Taylor «Experientia», 21, 508, (1965).
Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous la forme d'isomères optiques (16S, 20S, 21S ou 16R, 20R, 21R) ou de racémiques. Toutes ces formes font partie de la présente invention.
La vincamine de formule II est connue pour ses propriétés thérapeutiques, propriétés qu'elle partage avec certains de ses dérivés tels la vincamone III ou l'apovincaminate d'éthyle (voir «Symposium on Pharmacology of vinca alkaloids», Akadémiai Kiado, Budapest 1976).
(ii)
X
(v)
C02R
(III)
La première étape de ce procédé de synthèse consiste à hydrogé-35 ner la tabersonine pour fournir la vincadifformine (V, X = H, R = CH3). La vincadifformine est ensuite oxydée en N-oxy hydr-oxy-16 déhydro-1,2 aspidospermidine qui est soumise à un réarrangement en milieu acide pour fournir la vincamine.
On a maintenant constaté qu'il est possible de bromer la vinca-40 difformine et ses dérivés sélectivement en position 10. Cette bromation sélective permet d'avoir accès à un grand nombre de dérivés de la bromo-10 vincamine qui présentent des propriétés pharmacologi-ques plus intéressantes que les dérivés correspondants non bromés.
On a également constaté que le remplacement du groupe méth-45 oxycarbonyle des dérivés halogénés de la vincamine, par un groupe alcoxycarbonyle différent, préférentiellement le groupe éthoxy-carbonyle, peut être facilement réalisé.
Cette substitution conduit à certains dérivés présentant comparativement des propriétés pharmacologiques supérieures à leurs analo-50 gues méthoxycarbonyle, en particulier au niveau de l'oxygénation cérébrale et du point de vue de la toxicité.
Le vincaminate d'éthyle et l'apovincaminate d'éthyle sont par ailleurs des composés connus dont les propriétés antianoxiques ont fait l'objet de nombreuses études.
55 Dans ce cas, ils sont obtenus à partir des acides correspondants en utilisant, comme agent d'estérification, l'éthanol ou le bromure d'éthyle (Arzneim. Forschung 26,10a, p. 1907,1976).
La bromation sélective en position 10 de la vincadifformine et de ses dérivés peut être facilement réalisée par action d'un composé N-60 bromé en milieu acide fort, par exemple en utilisant comme solvant l'acide trifluoroacétique.
De plus, les bromovincadifformines ainsi obtenues fournissent, par oxydation et réarrangement en milieu acide, les bromo-10 vincamines correspondantes, nouveaux dérivés selon l'invention. 65 Le procédé de synthèse de la présente invention est notamment caractérisé par le fait que l'étape de bromation est effectuée dans un acide fort, tel un acide perfluoré de C2 à C4, de préférence l'acide trifluoroacétique.
642 655
4
On opère ordinairement entre —20 et +60°C, de préférence entre 5 et 15°C, par addition de un à deux équivalents d'un composé N-bromé tel la N-bromo succinimide, à la vincadifformine ou la déhydro-14,15 vincadifformine (tabersonine).
L'acide perfluoré utilisé peut être dilué dans un solvant inerte.
Après 1 à 5 heures, le milieu réactionnel est normalement neutralisé par une base telle la soude et extrait par un solvant inerte non soluble à l'eau, tel le chlorure de méthylène ou le benzène. On obtient ainsi les dérivés bromés correspondants avec un rendement supérieur à 90%.
Alternativement, l'étape de bromation peut être effectuée à partir de sels d'addition d'acides, tels les acides halogénohydriques ou l'acide oxalique, sur la vincadifformine ou la déhydro-14,15 vincadifformine.
L'oxydation des dérivés bromés ainsi obtenus s'opère en présence de peracide tel l'acide m-chloroperbenzoïque, l'acide perphtali-que ou l'acide paranitroperbenzoïque, en solution dans un solvant organique simple tel le toluène, le méthanol ou le benzène. D'autres systèmes oxydatifs peuvent être utilisés, par exemple l'oxygène ou l'eau oxygénée en présence de catalyseurs à base de sels de métaux lourds.
Cette étape fournit les dérivés N-oxy aspidospermidine qui peuvent ne pas être isolés pour la suite des opérations. Ces dérivés sont extraits dans une phase aqueuse acide et mis en présence d'un réactif capable d'enlever l'oxygène des N-oxydes. On utilise de préférence une phosphine telle la triphénylphosphine et on opère entre 0 et 60° C, de préférence vers 35° C. Dans ces conditions, les composés N-oxy hydroxy-16 aspidospermidine se réarrangent pour fournir les dérivés bromo-10 vincamine correspondants.
L'acide en solution aqueuse utilisé dans cette étape est de préférence un acide organique de bas poids moléculaire tel l'acide acétique ou l'acide propanoïque.
La concentration peut varier de 10 à 90% en volume.
Selon les conditions utilisées et la nature de la vincadifformine de départ, la réaction est complète après une période variant de 10 h à 10 jours.
Les bromovincamines sont isolées, après neutralisation du milieu réactionnel, par extraction avec un solvant non miscible à l'eau. On utilise de préférence le chlorure de méthylène. Après concentration jusqu'à siccité, une recristallisation dans un solvant tel que l'acétone fournit les bromo-10 vincamines pures.
Des eaux mères acétoniques, on isole également en faible quantité les dérivés épi-16 correspondants.
A partir des bromo-10 vincamines ainsi obtenues, on peut facilement accéder, avec de bons rendements et en utilisant des méthodes connues, aux dérivés apovincamine (R2 et R3 = liaison C-C supplémentaire) et vincamone (Ri et R2 = O) correspondants.
Les bromo-10 apovincamines sont obtenues à partir des bromo-10 vincamines par déshydratation en milieu acide.
L'opération est effectuée de préférence par solubilisation de la vincamine bromée dans l'acide trifluoroacétique à température ambiante.
Cette déshydratation peut également être facilement effectuée en utilisant comme solvant l'acide formique pur porté à reflux pendant 1 à 6 h.
Les bromo-10 vincamones sont obtenues à partir des bromo-10 vincamines par action d'une base forte en suspension ou en solution dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction.
On utilise de préférence un solvant tel qu'un alcool ou un solvant aromatique comme le xylène, le toluène, le benzène ou un mélange de plusieurs de ces solvants.
Si on utilise un solvant capable de former un azéotrope avec l'eau, le milieu réactionnel peut être avantageusement rendu anhydre, avant l'addition de l'alcoolate, par reflux azéotropique à travers un séparateur d'eau.
La base utilisée est de préférence un alcoolate de Na ou de K. L'alcoolate peut se trouver en quantité catalytique mais un à plusieurs équivalents peuvent être présents dans le milieu réactionnel.
L'alcoolate alcalin utilisé est de préférence le t-butylate de potassium ou le t-amylate de potassium.
La réaction est effectuée ordinairement entre 10 et 180°C, de préférence entre 70 et 110°C.
Normalement l'opération dure de 3 à 36 h selon les conditions de la réaction et est effectuée sous atmosphère inerte (Ar, N2).
Les bromo-10 vincamones ainsi obtenues sont isolées par concentration, extraction à l'eau, passage dans un solvant organique non miscible à l'eau tel le chloroforme ou le chlorure de méthylène, et concentration pour fournir les produits cristallins avec des rendements supérieurs à 80%.
Ceux-ci peuvent être ensuite recristallisés dans l'acétone, le méthanol ou l'éther éthylique.
Pour la préparation des vincadifformates d'alkyle en C2-C6 (alkyle # méthyle) qui sont utilisés comme produit de départ ou intermédiaire dans les procédés inventifs, on transestérifie la vincadifformine ou la tabersonine. Les vincadifformates d'alkyle (alkyle # méthyle) fournissent, en appliquant le schéma réactionnel décrit ci-dessus, les vincaminates et apovincaminates d'alkyle avec de bons rendements (I, R! = alcoxycarbonyle différent de méthoxycarbon-yle).
Le choix de la méthode de transestérification est limité. Il a en effet démontré que l'acide vincadifformique est instable et se décarb-oxyle rapidement en déhydro-1,2 aspidospermidine (Zsabon et Otta, «Acta Chim.», Budapest, 69, 87,1971).
Les esters ainsi obtenus sont nouveaux et constituent des intermédiaires importants pour obtenir des dérivés alcoxycarbonyle autres que méthoxycarbonyle, ce dernier groupe caractérisant la plupart des alcaloïdes naturels de la série des aspidospermidines et des éburnaménines.
La première étape d'un procédé de l'invention consiste à transes-térifier la vincadifformine ou la tabersonine, ordinairement en milieu alcool-acide chlorhydrique.
L'alcool est choisi en fonction de la nature du groupe alcoxycarbonyle que l'on veut obtenir.
Il sera donc choisi parmi les alcools comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ramifiés ou non.
Si la tabersonine (déhydro-14,15 vincadifformine) a été utilisée dans l'étape de transestérification, on peut éventuellement hydrogé-ner la double liaison avant de réaliser le réarrangement oxydatif en vincamine.
Dans ce cas, la tabersonine dissoute dans un alcool est hydrogénée sous pression ordinaire en présence d'un catalyseur Pt02, Pd/C, Pt/C... jusqu'à absorption du volume théorique.
Le catalyseur est séparé de la solution par filtration, p. ex. sur terre de diatomées.
Si la bromo-10 tabersonine ou le tabersonate d'alkyle de départ n'est pas hydrogéné, le réarrangement conduit à la série des bromo-10 déhydro-14,15 vincamines ou apovincamines correspondants.
Dans le procédé de synthèse décrit ci-dessus, la vincadifformine de départ peut être la (—) vincadifformine (7ß, 20a, 21a), la (+) vincadifformine (7a, 20ß, 21P) ou le mélange racémique. Si l'on utilise la (—) vincadifformine, les vincaminates et apovincaminates d'alkyle obtenus posséderont les mêmes configurations en C20 et C21 que la vincamine naturelle (20a, 21a).
Le mélange racémique de vincadifformine utilisé pour obtenir les bromo-10 vincamines ou apovincamines racémiques est obtenu par synthèse totale (voir p. ex. brevet français N° 2242395 de la titulaire).
Les composés selon l'invention forment des sels d'addition avec les acides et à partir de ces sels, on peut former la base libre de manière classique en milieu alcalin.
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharma-cologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes notamment une activité antianoxique et une activité psychotrope. La substance de référence choisie a été la vincamine.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
642 655
Toxicité aiguë:
Les composés de l'invention, ainsi que la vincamine, ont été administrés par voie intragastrique et par voie intraveineuse à des souris de souche Charles River. Les doses létales 50% (DL50) ont été déterminées graphiquement selon la méthode de Lichfield et 5 Wilcoxon «J. Pharmacol. Exp. Therap.», 96, 99, (1946). Quelques résultats sont rassemblés dans le tableau I ci-après.
Epreuve d'hypoxie hypobare chez la souris:
Des souris de même sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 + 2 g sont réparties en trois lots de 10 animaux. Les lots I et 2 comportent les animaux traités, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester ou la vincamine, plus le solvant à raison de 1 ml/ 100 g de poids corporel. 15
Un troisième lot comporte des animaux témoins, c'est-à-dire ayant reçu uniquement le solvant à raison de 1 ml/100 g de poids corporel.
Les composés étudiés sont administrés par voie intragastrique 30 min avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un vide partiel (190 mm Hg, correspondant à 5,25% d'oxygène), ces conditions étant obtenues en 30 s.
On mesure le temps de survie des animaux au moyen d'un chronomètre.
Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale entraînent un accroissement du temps de survie et l'on peut donc exprimer par la dose efficace 50% (DES0) la dose qui augmente de 50% le temps de survie moyen des souris placées dans les conditions décrites ci-dessus.
Le tableau I rassemble les résultats pharmacologiques obtenus.
Nous avons constaté, en outre, qu'au cinquième de la dose létale (400 mg/kg), le composé de l'invention Id augmente le temps de survie des animaux de 412%.
A une dose équivalente (DLS0/5) la vincamine n'augmente ce temps de survie que de 54%.
Tableau I
DLjo p.o.
i.v.
DES0 p.o.
DL50/DE50
Vincamine II
970
47
200
5
Bromo-10 vincamine
(la, R1 = OH, R2 = C02Me, R3 = R4 = R5 = H)
1100
32
180
6
Bromo-10 vincaminate d'étyle*
(Ib, Rt = OH, R2=COzEt, R3 = R4 = Rs = H)
<2000
69
—
—
Bromo-10 apovincamine • HCl
(le, Rj =C02Me, R2 et R3=liaison, R4 = R5=H)
<2000
45
200
<10
Bromo-10 apovincaminate d'éthyle*
(Id, Rj =C02Et, R2 et R3=liaison, R4=R5=H)
<2000
90
25
<80
Bromo-10 déhydro-14,15 apovincamine*
(le, R! = C02Me, R2R3 et R4R5=liaisons)
1950
210
85
23
Bromo-10 déhydro-14,15 vincamone*
(If, Rj etR2=0, R3=H, R4Rs= liaison)
1660
90
63
26
Bromo-10 vincamone
(le, Rj et R2=0, R3 = R4 = R5 =H)
<2000
—
25
<80
* Sous forme de méthane sulfonate.
Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité anti-anoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles imputables à des dommages vas- 45 culaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et le traitement des états dépressifs, des affections cardio-circulatoires ou cérébro-vasculaires. Ces composés, comme la vincamine elle-même, sont susceptibles également d'être utilisés avec succès en opthalmologie et en O.R.L., par exemple pour le traitement des troubles cochléovestibulaires.
Il a en outre été démontré que certains des composés de l'invention, notamment la bromo-10 apovincamine le, possèdent aussi d'in- 5J téressantes propriétés antiépileptiques et myorelachantes (test de protection contre les convulsions à l'électrochoc).
Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés soit par voie digestive, sous la forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou sus- 60 pension, soit par voie parentérale, sous la forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, dans lesquels la substance active, à l'état de base ou salifiée, se trouve présente à raison de 0,5 mg à 150 mg de substance active par dose unitaire.
La posologie quotidienne peut varier de 1 mg à 300 mg de subs- 65 tance active selon l'affection.
En vue de leur application thérapeutique, les composés de l'invention sont présentés sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que les colorants, êdulcorants, agents de conservation, antioxydants, etc.
La préparation pharmacologique ou galénique s'effectue par des méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés.
Dans le cas où les composés sont administrés sous la forme de leurs sels d'addition d'acide minéral ou organique, il convient d'utiliser des acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie.
A titre d'exemple non limitatif de composition contenant des composés de formule I, on donne ci-après un exemple de formule pour comprimé:
Produit (I) 60 mg
Amidon 50 mg
Polyvinylpyrrolidone 8mg
Talc 20 mg
Stéarate de magnésium 5 mg
Les exemples suivants, donnés à titre d'illustration et sans caractère limitatif, illustrent le procédé conduisant aux composés de l'invention et fournissent quelques constantes physiques associées à ceux-ci.
En l'absence d'indication contraire, les configurations des composés décrits sont identiques à celle de la vincamine naturelle.
50
642 655
6
Exemple 1:
Préparation de la bromo-10 vincadifformine à partir de la vincadifformine
A température ambiante et sous agitation, on ajoute 10,8 g de N-bromosuccinimide à une solution de 20 g de vincadifformine dans 500 ml d'acide trifluoroacétique.
Après 2 h, on verse le mélange sur de la glace pilée (1,5 kg) et on rend alcalin par de la soude à 30%. La solution aqueuse est épuisée au chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées (MgS04) et évaporées jusqu'à siccité.
On obtient ainsi une masse blanche (24,7 g) pure par Chromatographie sur couche mince.
Rendement: environ 100%.
aD = -580° (CHC13, C = 0,25).
Spectre IR (CC14, cm-'): 3370 (NH), 1690 (C = O ester conjugué).
Spectre UV nm (log s): C = 3,076 10-2 g/1, méthanol neutre 310
(4,24), 330 (4,22), 321 (4,23), 265 (3,22).
Spectre RMN (CDC13, ppm, 5): 8,98 (s, NH), 7,37 (d, J = 2Hz,
H9), 7,30 (d de d, J = 8 et 2Hz, Hn), 6,72 (d, J = 8Hz, H12), 3,83
(s, C02Me), 0,62 (t, 3H1S).
Spectre de masse: M+ à 416 et 418.
Exemple 2:
Préparation de la bromo-10 vincamine à partir de la bromo-10 vincadifformine (V, X = Br, R = CH3)
1) Bromo-10 N-oxy hydroxy-16 dëhydro-1,2 aspidospermidine:
A une solution de 50 ml de benzène sec contenant 418 mg
(1 mmol) de bromo-10 vincadifformine sont ajoutés par portions 447 mg (2,2 mmol) d'acide m-chloroperbenzoïque à 85%. L'agitation est poursuivie une nuit à température ambiante.
2) La solution benzénique précédente est épuisée par 64 ml d'acide acétique à 76% puis par 20 ml d'eau.
Aux phases aqueuses réunies on ajoute, sous agitation, 400 mg de triphénylphosphine (1,5 mmol) et on agite à 35° C pendant 24 h. Après extraction du mélange réactionnel aqueux par 3 x 20 ml de benzène, on alcalinise le milieu par du NaOH à 30% et on extrait au chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies, lavées à l'eau, séchées par MgS04 et évaporées à sec fournissent un résidu clair qui pèse 0,40 g et qui cristallise dans l'acétone.
Les premiers jets de cristallisation sont constitués de bromo-10 vincamine pure.
Dans les eaux mères acétoniques, on isole la bromo-10 épi-16 vincamine.
Propriétés physiques de la bromo-10 vincamine la:
P.f. = 204,5-205,5° C (tube capillaire scellé).
aD = +54,7° (CHC13, C = 0,25).
Spectre IR (CC14, cm-i): 3520 (OH), 1745 (C02Me).
Spectre UV (méthanol, C = 15,3 mg/1) nm (log e), 300 (3,76), 290
(3,89), 285 (3,88), 258 (3,51), 233 (4,53).
Spectre RMN (CDC13, ppm, S): 7,58 (d, J = 2Hz, H9), 7,20 (d de d, J = 8 et 2Hz, Hlx), 6,93 (d, J = 8Hz, H12), 4,61 (s, OH), 3,83 (s, H21), 3,78 (s, C02Me), 0,83 (t, 3H1S).
Spectre de masse: M+ à 432 et 434.
Propriétés physiques de la bromo-10 épi-16 vincamine:
P.f. = 185-186°C (acétone).
aD = +7° (C = 0,37, CHC13).
Spectre IR (KBr, cm-i): 3420 (OH), 1755 (C02Me).
Spectre UV (méthanol, C = 15,6 mg/1), nm, (log s), 300 (3,72 ep.),
289 (3,89), 286 (3,88), 283 (3,88), 232 (4,50).
Spectre RMN (CDC13, ppm, 8): 7,55 (d, H„), 4,43 (s, OH), 3,70 (s,
C02Me), 2,60 (d, J = 14Hz, H17), 0,8 (t, J = 7Hz, 3HÎS).
Spectre de masse calculé pour C21H25N203Br: 432 et 434.
M+ (m/e): 432 et 434.
Exemple 3:
Synthèse de la bromo-10 A-14,15 vincadifformine (IV, X = Br, R = Ch3) par action de la N-bromo succinimide sur la A-14,15 vincadifformine (tabersonine)
1,12 g de chlorhydrate de A-14,15 vincadifformine (3 mmol) sont solubilisés dans 30 ml d'acide trifluoroacétique. On ajoute 540 mg (3 mmol, 1 équivalent) de N-bromosuccinimide.
Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué à l'eau, alcalinisé avec de la soude en présence de glace puis extrait par du chlorure de méthylène.
Le résidu sec pèse 1,2 g (rendement: 96%) et ne présente qu'une seule tache en Chromatographie sur couche mince.
Propriétés physiques:
aD = -320° (CHC13, C = 0,57).
Spectre IR (CC14, cm-1): 3460 (NH), 1680 (ester conjugué).
Spectre UV (méthanol, C = 14,78 mg/1), nm (log s), 331 (4,23), 320 (4,21), 309 (4,24), 264 (3,20).
Spectre RMN (CDC13, ppm, 8): 9,00 (s, NH), 7,37 (d, J = 2Hz, H9), 7,25 (d x d, J = J' = 2Hz, H„), 6,68 (d, J = 8Hz), 3,77 (s, C02Me), 0,66 (t, 3HJS).
Spectre de masse: M+ 414 et 416 calculé pour C2iH2302N2Br. Exemple 4:
Réarrangement de la bromo-10 A-14,15 vincadifformine:
A 311 mg de bromo-10 Â-14,15 vincadifformine (0,75 mmol)
dans 5 ml de méthanol, on ajoute 7,5 ml de mélange méthanol/ HC104 (64/1 v/v) puis 170 mg d'acide métachloroperbenzoïque (1 équivalent).
Après une semaine à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué à l'eau, lavé à l'hexane, alcalinisé à pH 9 par de la soude et extrait par CH2C12.
Le résidu sec pèse 221 mg (rendement: 68%) et présente en Chromatographie sur couche mince deux taches.
Les deux dérivés de la vincamine sont séparés par cristallisation.
Propriétés physiques de la bromo-10 A-14,15 vincamine:
<xD = +141° (CHC13).
Spectre IR (KBr, cm-1): 1750 (ester).
Spectre UV (éthanol), nm (log e): 300 (3,69), 291 (3,81), 284 (3,81), 235 (4,37).
Spectre RMN (CDC13, ppm, 8): 7,60 (d, J = 2Hz, H9), 7,23 (d x d, J = 8 et 2Hz, Hn), 6,90 (d, J = 8Hz, H12), m entre 5,4 et 6,0 (H14 et Hj5), 4,07 (s, H21), 3,86 (s, C02Me), 2,33 (2H17), 1,00 (t, 3Hla). Spectre de masse: M+ (m/e) 430-432 calculé pour C21H2303N2Br.
Propriétés physiques de la bromo-10 A-14,15 épi-16 vincamine:
P.f.: 200-201°C.
aD = +53° (CHC13).
Spectre IR (KBr, cm-1): 1735 (ester).
Spectre UV (méthanol, C = 17,26 mg/1), nm (log e), 299 (0,22), 289 (0,31), 285 (0,30), 283 (0,30), 260 (0,16), 233 (1,28).
Spectre RMN (CDC13, ppm, 8): 7,60 (d, J = 2Hz, H9), 7,37 (d, J = 8Hz, H12), 7,13 (d x d, J = 8 et 2Hz), 5,50 (d x d, J = 10 et 3Hz, H14), 5,18 (d, J = 10Hz, H15), 4,43 (s, OH), 3,63 (s, H21), 3,43 (s, C02Me), 2,51 (d, J = 14Hz, H17), 0,85 (t, J = 7Hz).
Spectre de masse: M+ (m/e) 430-432 calculé pour C21H2303N2Br.
Exemple 5:
Préparation de la bromo-10 apovincamine (le) à partir de bromo-10 vincadifformine (V, X — Br, R = CH3)
1) Bromo-10N-oxycarbométhoxy-16hydroxy-16déhydro-l,2 aspidospermidine:
A une solution de 50 ml de benzène sec contenant 418 mg (lmmol) de bromo-10 vincadifformine sont ajoutés par portions 447 mg (2,2 mmol) d'acide m-chloroperbenzoïque à 85%. L'agitation est poursuivie une nuit à température ambiante.
2) La solution benzénique précédente est lavée par 50 ml d'une solu5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
642 655
tion aqueuse de bicarbonate de sodium. Le benzène est ensuite évaporé et remplacé par 50 ml d'acide formique anhydre. On ajoute ensuite, sous agitation, 400 mg de triphénylphosphine (1,5 mol) et on agite à reflux de l'acide formique pendant 4 h. On ajoute alors 50 ml d'eau et extrait le mélange réactionnel par 3 x 30 ml de benzène.
On alcalinisé ensuite le milieu par du NaOH à 30% et on extrait au chlorure de méthylène.
Les phases organiques réunies, lavées à l'eau, séchées sur MgS04 et concentrées jusqu'à siccité fournissent un résidu qui pèse 340 mg (81 %) et qui peut être recristallisé dans l'acétone.
Propriétés physiques:
P. f.: 206,5-208°C (tube capillaire scellé).
aD = +150° (chci3, C = 0,25).
Spectre IR (KBr, cm-1): 1730 (C = O ester), 1630 (C = C).
Spectre UV (méthanol, C = 15,36 mg/1), nm (log e): 320 (3,90), 302 (3,72), 280 (4,13), 255 (3,75), 235 (4,50).
Spectre RMN (CDC13, ppm, 8): 6,8-7,7 (massif aromatique), 6,10 (s, H17), 5,1-5,8 (massif HI4 + H15), 4,22 (s, H21), 3,93 (s, C02Me), 1,00 (t, 3H18).
Spectre de masse: M+ (m/e) 412-414 calculé pour C21H2]lN202Br. Exemple 6:
Préparation de la bromo-10 A-14,15 apovincamine (le) à partir de la bromo-10 vincamine
600 mg de bromo-10 A-14,15 vincamine sont solubilisés dans 9 ml d'acide trifluoroacétique. Après 1 lA h de contact à température ambiante, de l'eau est ajoutée au milieu réactionnel qui est ensuite alcalinisé par de la soude en présence de glace. La phase aqueuse est extraite au chloroforme. Après évaporation du solvant et cristallisation dans l'acétone, 470 mg de bromo-10 A-14,15 apovincamine sont isolés. Rendement: 82%.
Propriétés physiques:
P.f.: 167-169° C.
aD = +103° (chci3).
Spectre IR (CC14, cm-1): 1735 (C = O).
Spectre UV (méthanol neutre, C = 15,33 mg/1), nm (log e): 321
(3,90), 302 (3,68), 280 (4,11), 255 (3,71), 235 (4,48).
Spectre RMN (CDC13, ppm, 8): 6,8-7,7 (massif aromatique), 6,10 (s,
H17), 5,1-5,8 (massif H14+H15), 4,22 (s, H21), 3,93 (s, C02Me),
1,00 (t, 3H1S).
Spectre de masse: M+ (m/e) 412-414 calculé pour C2iH21N202Br. Exemple 7:
Synthèse de la bromo-10 vincamone (composé Ig) à partir de la bromo-10 vincamine (composé la)
A une solution de 1,3 g (3 mmol) de bromo-10 vincamine dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute 0,40 g de t-butylate de potassium après avoir porté la solution à reflux sous argon à travers un séparateur d'eau Dean-Stark. Après 24 h à reflux, la solution benzénique est concentrée sous vide jusqu'à un volume de 50 ml. On ajoute alors 200 ml d'eau distillée et la phase aqueuse est épuisée par le chlorure de méthylène.
Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés (MgS04) et évaporés à sec. Le résidu obtenu (1,05 g) cristallise dans l'acétone.
Propriétés physiques de la bromo-10 vincamone:
P.f.: 137,5-139° C.
aD = —30° (chloroforme, C = 0,25).
Spectre IR (KBr, cm-1): 1705 (C = O).
Spectre UV (méthanol, C = 15,09 mg/1), nm (log e): 308 (3,65), 304 (3,59), 298-292 (plateau, 3,72), 275 (4,04), 248 (4,43).
Spectre RMN (CDC13, ppm, S): 8,25 (d, J = 8Hz, H12), 7,53 (d, J = 2Hz, H9), 7,42 (d de d, J = 8 et 2Hz, Hn), 3,93 (s, H21), 2,63 (s, 2H17), 0,93 (t, J = 7Hz, 3H18).
Spectre de masse: M+ 372-374 calculé pour Ci9H2iN2OBr.
Exemple 8:
Préparation de la bromo-10 A-14,15 vincamone (composé If) à partir de la bromo-10 A-14,15 vincamine
A une solution de 1,2 g de bromo-10 A-14,15 vincamine dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute 0,4 g de t-butylate de potassium et on porte le mélange à reflux sous azote. Après 24 h, la réaction est complète. Le benzène est concentré sous vide jusqu'à un volume de 50 ml. On ajoute alors 200 ml d'eau et on épuise par le chlorure de méthylène.
Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés par MgS04, évaporés à sec. Le résidu (1 g) cristallise dans l'éther éthylique (0,6 g).
Propriétés physiques de la bromo-10 A-14,15 vincamone (If) :
P.f. = 113-115° C.
aD = +54,5° (C = 0,25, CHC13).
Spectre IR (KBr, cm-1): 1705 (C = O).
Spectre UV (méthanol, C = 15,42 mg/1), nm (log s): 308 (3,66), 305 (3,63), 295 (3,75), 275 (4,03), 268 (4,02), 249 (4,41).
Spectre RMN (CDC13, ppm, 5): 8,27 (d, J = 8Hz, H12), 7,60 (d, J = 2Hz, H9), 7,45 (d x d, J = 8 et 2Hz, H„), 5,2-5,8 (m, H14+H15), 4,07 (s, H21), 2,77 (s, 2H17), 1,00 (t, J = 7Hz, 3HI8). Spectre de masse: M+ (m/e) 370-372 calculé pour Ci9Hi9N2OBr.
Exemple 9:
Préparation du vincadifformate d'éthyle (V, X = H, R = CHZCH3) par transestérification de la vincadifformine (V, X = H, R = CH3)
On porte à reflux, sous atmosphère inerte, une solution de 35 g de vincadifformine dans 350 ml d'éthanol absolu saturé en acide chlorhydrique.
Après 22 h, l'alcool est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène, lavé à l'ammoniaque dilué, séché par MgS04 puis le solvant est chassé sous vide.
Le résidu (34,9 g) et chromatographié sur une colonne de 1050 g de gel de silice 60.
L'élution au chlorure de méthylène permet d'isoler 13,9 g de vincadifformate d'éthyle pur sous forme cristalline (rendement: 38%).
Vincadifformate d'éthyle: caractéristiques physico-chimiques (7ß, 20a, 21a):
P.f. = 115-116°C.
aD = -607° (chci3, C = 0,5).
Spectre UV (méthanol, C = 15,072 mg/1), nm (log s): max. à 225 (4,09), 301 (4,05), 328 (4,20); min. à 260 (3,14), 307 (4,04).
Spectre IR (film, cm-1): NH à 3360, ester conjugué à 1670 (vinylo-gue d'uréthanne); benzène 1,2-disubstitué à 740 cm-1.
Spectre RMN (CDC13): NH, s. à 9,07 ppm, massif 4H aromatique entre 6,7 et 7,5 ppm; C02—CH2—CH3, q. à 4,30 ppm (J = 7,5 cps); C02—CH2—CH2, t. à 1,33 ppm (J = 7,5 cps); C(18)H3, t. à 0,63 ppm.
Exemple 10:
Action de la N-bromo succinimide sur le vincadifformate d'éthyle en solution dans l'acide trifluoroacétique: bromo-10 vincadifformate d'éthyle (V, X = Br, R = CH3)
A une solution de 11,2 g de vincadifformate d'éthyle dans 320 ml d'acide trifluoroacétique, on ajoute par petites portions 6,08 g de N-bromo succinimide.
Après 1 h d'agitation à température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on alcalinisé par la soude à 30% et on extrait la solution aqueuse au chlorure de méthylène.
Après lavage à l'eau et séchage des phases organiques, l'évapora-tion du solvant fournit un résidu sec qui pèse 12,7 g (rendement: 92,6%).
Le produit est pratiquement pur en CCM.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 655
Bromo-10 vincadifformate d'éthyle: caractéristiques physico-chimiques (7ß, 20a, 21a) :
aD = -517° (C = 0,5, CHC13).
Spectre UV (méthanol, C = 15,09 mg/1), max. à 310 (4,20) et 330 (4,19) nm; min. à 264 (3,33) et 321 (4,19) nm.
Spectre IR (film): NH à 3360; ester conjugué à 1670 cm-1; benzène 1,2,4-trisubstitué à 790 cm-1.
Spectre RMN (CDC13): NH, s. à 9,05 ppm; H9, d à 7,30 ppm (J = 2 cps); Hu, d.d. à 7,25 ppm (J = 8 cps, J' = 2 cps); H12, d. à 6,72 ppm (J = 8 cps); COCH2 -CH3, q. à 4,20 ppm (J = 7,5 cps); COCH2 —CH3, t. à 1,32 ppm (J = 7,5 cps); C(I8)H3, t.à0,63ppm.
Exemple 11:
Oxydation et réarrangement du bromo-10 vincadifformate d'éthyle: bromo-10 vincaminate d'éthyle et bromo-10 épi-16 vincaminate d'éthyle (Ib et lb')
A une solution de 12,4 g de bromo-10 vincadifformate d'éthyle dans 290 ml de toluène, on ajoute par petites portions 16,4 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85%.
Après agitation durant une nuit à la température de 27-29° C, on ajoute 144 ml d'acide acétique pur et 58 ml d'eau. Le mélange est décanté et la phase organique est extraite par deux fois 30 ml d'eau.
Aux phases aqueuses acides réunies, on ajoute 17,3 g de triphén-ylphosphine et on agite la solution une nuit à 30-35° C.
Après extraction par deux fois 60 ml de toluène, on alcalinisé les phases aqueuses par de la soude à 30%, puis on extrait au chlorure de méthylène.
Les extraits réunis, lavés à l'eau, séchés et évaporés à sec fournissent un résidu (7 g) qui est cristallisé dans l'acétone.
On obtient 4 g de mélange de bromo-10 vincaminate d'éthyle et de bromo-10 épi-16 vincaminate d'éthyle.
Ces deux composés sont séparés par cristallisation fractionnée dans l'acétone.
Bromo-10 vincaminate d'éthyle: caractéristiques physico-chimiques (20a, 21a):
P.f. = 211,5-213,5°C (acétone).
aD: +70° = (C = 0,50, CHC13).
Spectre UV (méthanol, C = 15 mg/1), nm (log s): max. à 234 (4,48)
et 290 (3,76); min. à 258 (2,87).
Spectre IR (KBr) C = O ester à 1740 cm-1.
Spectre RMN (CDC13): pas de NH; H9, d. à 7,70 ppm (J = 2 cps);
Hn, d.d. à 7,30 ppm (J = 9 cps, J' = 2 cps); H12, d. à 7,05 ppm
(J = 9 cps); OH, s. à 4,77 ppm; C02CH2 —CH3, q. à 4,35 ppm
(J = 7 cps); 2H(17), s. à 2,17 ppm; C02—CH2—CH3, t. à 1,20 ppm
(J = 7 cps); 3H(1S), t. à 0,85 ppm (J = 7 cps).
Bromo-10 épi-16 vincaminate d'éthyle:
P.f. = 190-191°C (acétone).
aD = -15° (CHC13, C = 0,86).
Spectre UV (méthanol): max. à 231 et 286 nm; min. à 260 nm. Spectre IR (KBr) C = O ester à 1740 cm-1.
Spectre RMN (CDC13): protons aromatiques: système A2B pic de 1H centré sur 7,67 ppm, massif de 2H entre 7,2 et 7,4 ppm; OH, s. à 4,40 ppm; C02CH2—CH3, q. à 4,23 ppm (J = 7 cps); H21, s. à 3,82 ppm; H(17), d. à 2,63 ppm (J = 14 cps); C02CH2—CH3, t. à 1,13 ppm (J = 7 cps); 3H(i8j, t. à 0,85 ppm (J = 7 cps).
Exemple 12:
Déshydratation du bromo-10 vincaminate d'éthyle et du bromo-10 épi-16 vincaminate d'éthyle: bromo-10 apovincaminate d'éthyle (Id)
Une solution de 4 g de mélange de bromo-10 vincaminate d'éthyle et de bromo-10 épi-16 vincaminate d'éthyle est portée à reflux sous atmosphère inerte dans 40 ml d'acide formique pur.
Après 4 h le milieu est versé sur de la glace et alcalinisé par l'ammoniaque.
L'extraction par le chlorure de méthylène et l'évaporation du solvant fournissent un résidu sec qui pèse 3,8 g (rendement: 99%) et qui est pur en CCM.
P. f. = produit amorphe.
Spectre UV (méthanol): max. à 233,5, 179, 319,5 nm; min. à 255 et 303 nm.
Spectre IR (KBr) C = O à 1725 cm-'.
Spectre RMN (CDC13): système A2B des protons aromatiques: massif 1H à 7,50 et massif 2H entre 6,90 et 7,40 ppm; H17, s. à 6,08 ppm; C02CH2CH3, q. à 4,37 ppm (J = 7 cps); H2I, s. à 4,03 ppm; CQ2CH2CH3, t. à 1,40 ppm (J = 7 cps); 3H(18), t. à 1,02 ppm (J = 7 cps).
Méthanesulfonate :
A une solution de 3,9 g de bromo-10 apovincaminate d'éthyle en solution dans l'acétone, on ajoute 0,88 g d'acide méthane sulfoni-que.
On isole 3,55 g de sel qui cristallise dans l'acétone ou le mélange acétone/éther.
P.f. = 202-204° C.
«D = +68° (C = 0,25, méthanol).
Spectre UV (méthanol, C = 15,036 mg/1): max. à 233 (4,60), 279
(4,17), 320 (3,90); min. à 255 (3,83), 301 (3,70).
Spectre IR (KBr): NH à 2520 cm-1; C = O ester à 1720 cm-1.
Exemple 13:
Préparation du tabersonate d'éthyle (IV, X = H, R = CH2CH3) par transestérification de la tabersonine (IV, X = H, R = CH3)
On porte à reflux, sous atmosphère inerte, une solution de 5 g de chlorhydrate de tabersonine dans 50 ml d'éthanol anhydre que l'on sature en acide chlorhydrique.
Après 45 h, l'alcool est évaporé sous pression réduite.
Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène, lavé à l'ammoniaque dilué, séché sur MgS04, puis le solvant est chassé sous vide.
Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice. L'élution au chlorure de méthylène permet d'isoler 2,16 g (45%) de tabersonate d'éthyle pur sous forme cristalline. Ce composé peut être recristallisé dans l'heptane ou le méthanol.
Tabersonate d'éthyle: caractéristiques physico-chimiques: P.f. = 113-114°C (méthanol).
aD = —382° (C = 0,25, méthanol).
Spectre UV (méthanol, C = 10,22 mg/1), nm (log e): max. à 225 (4,15), 300 (4,11), 330 (4,26); min. à 259 (3,05), 307 (4,09).
Spectre IR (KBr, cm-1): 3320,1665,1600.
Spectre RMN (CDC13): NH, s. à 9,17 ppm; massif aromatique entre 6,8 et 7,5 ppm; H14+Hls système ABX centré sur 5,83 ppm; C02CH2 —, q. à 4,33 ppm (J = 7 cps); C02CH2CH3, t. à 1,33 ppm (J = 7 cps); 3Hla, t. à 0,73 ppm.
Spectre de masse: M+ (m/e) 350 calculé pour C22H2602N2: 350,46.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R

Claims (12)

  1. 642 655
    REVENDICATIONS
    1. Composés indoliques de formule générale (I)
    Br
    CH,
    CH
    dans laquelle,
    soit
    Rj représente un groupe alcoxycarbonyle comportant de 2 à 7 atomes de carbone, à chaîne ramifiée ou non, et R2 et R3 représentent respectivement un groupe hydroxyle et un atome d'hydrogène ou, ensemble, une liaison carbone-carbone supplémentaire;
    soit
    Rj et R2 représentent conjointement un atome d'oxygène, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et Rs représentent soit, conjointement, une liaison carbone-carbone supplémentaire, soit des atomes d'hydrogène, sous la forme de bases ou de sels d'addition d'acide minéral ou organique, et sous la forme de racémiques ou de composés optiquement actifs.
  2. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme de sels d'addition d'un acide pharmaceu-tiquement acceptable.
  3. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe de composés suivants, éventuellement sous la forme d'un sel d'addition d'un acide:
    — la bromo-10 vincamine
    — la bromo-10 épi-16 vincamine
    — la bromo-10 A-14,15 vincamine
    — la bromo-10 A-14,15 épi-16 vincamine
    — la bromo-10 vincamone
    — la bromo-10 A-14,15 vincamone
    — le bromo-10 vincaminate d'éthyle
    — le bromo-10 épi-16 vincaminate d'éthyle
    — le bromo-10 apovincaminate d'éthyle
  4. 4. Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, de formule (IA)
    br
    (IA)
    ROOC
    OH
    dans laquelle R+ et R5 représentent des atomes d'hydrogène ou, ensemble, une liaison carbone-carbone supplémentaire et R représente un groupe alkyle en Q-Cg, caractérisé en ce qu'il consiste en: a) une bromation par un dérivé N-bromé en milieu acide de la vinca-difformine ou d'un dérivé de la vincadifformine de formule (IV)
    X
    C0„R
    co2r dans lesquelles R représente un groupe alkyle en Q-Cû et X représente un atome d'hydrogène, pour obtenir des composés correspondants de formule (IV) ou (V) dans lesquelles X représente un atome de brome;
    b) une oxydation suivie d'un réarrangement en milieu acide pour former des bromovincamines de formule (IA) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme ci-dessus.
  5. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé N-brome est la N-bromosuccimide.
  6. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la bromation a lieu dans l'acide trifluoroacétique.
  7. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de départ est la vincadifformate d'éthyle ou le A-14,15 vincadifformate d'éthyle ou leurs sels d'addition avec un acide organique ou minéral.
  8. 8. Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, de formule (IA), dans laquelle R et R5 représentent des atomes d'hydrogène ou, ensemble, une liaison carbone-carbone supplémentaire et R représente un groupe alkyle en C2-C6, caractérisé en ce qu'il consiste en:
    a) une transestérification de la vincadifformine ou de la A-14,15 vincadifformine en présence d'un alcool comportant de 2 à 6 atomes de carbone pour obtenir des composés de formule (IV) ou (V), dans lesquelles X représente un atome d'hydrogène et R représente un groupe alkyle en C2-C6;
    b) une bromation par un dérivé N-bromé en milieu acide du dérivé de la vincadifformine obtenue pour obtenir des composés de formule (IV) ou (V), dans lesquelles R représente un groupe alkyle en C2-C6 et X représente un atome de brome;
    c) une oxydation suivie d'un réarrangement en milieu acide pour former les bromovincamines correspondantes de formule (IA), dans laquelle R4, R5 et R sont définis comme ci-dessus.
  9. 9. Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1 de formule (I), dans laquelle R! et R2 représentent conjointement un atome d'oxygène, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 et Rs sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare, selon le procédé de la revendication 4, un composé de formule (IA), dans laquelle R4, R5 et R sont définis comme dans la revendication 4 et que le composé obtenu est soumis à une réaction avec une base forte en suspension ou en solution dans un solvant inerte pour obtenir la vincamone ou la A-14,15 vincamone bromées en position 10 de formule (I), dans laquelle Rj à Rs sont définis comme ci-dessus.
  10. 10. Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1 de formule (I), dans laquelle R2 et R3 représentent, ensemble, une liaison carbone-carbone supplémentaire et Rlt R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (IA), dans laquelle R4, Rs et R sont définis comme dans la revendication 4, selon le procédé de la revendication 4 et que le composé obtenu est soumis à une déshydratation en milieu acide pour obtenir une apovincamine de formule (I), dans laquelle Rj à R5 sont définis comme ci-dessus.
  11. 11. Médicaments pour le traitement des états épileptiques ou des affections cardio-vasculaires ou résultant d'une oxygénation cérébrale insuffisante, caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre de principe actif un ou plusieurs des composés selon la revendication 1.
  12. 12. Médicaments suivant la revendication 11, sous la forme de comprimés, de gélules ou de solutions injectables, dosés unitaire-ment de 0,5 à 150 mg de produits actifs seuls ou en combinaison
    2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    642 655
    avec les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients pharmaceutique-ment acceptables.
CH548679A 1978-06-12 1979-06-12 Derives bromes de la vincamine, leur procede d'obtention et leur application en tant que medicaments. CH642655A5 (fr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7817521A FR2428644A2 (fr) 1978-06-12 1978-06-12 Bromo-10-vincamine et bromo-10-14, 15-vincamine, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR7817523A FR2428646A1 (fr) 1978-06-12 1978-06-12 Bromo-10-oxo-16-eburnane et bromo-16-14,15-eburnane, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR7817522A FR2428645A2 (fr) 1978-06-12 1978-06-12 Bromo-10-apovincamine et bromo-10-14,15-apovincamine, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
BE0/193586A BE874322R (fr) 1979-02-21 1979-02-21 Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH642655A5 true CH642655A5 (fr) 1984-04-30

Family

ID=27424679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH548679A CH642655A5 (fr) 1978-06-12 1979-06-12 Derives bromes de la vincamine, leur procede d'obtention et leur application en tant que medicaments.

Country Status (5)

Country Link
CH (1) CH642655A5 (fr)
DE (1) DE2922316A1 (fr)
ES (1) ES481998A0 (fr)
GB (1) GB2029405A (fr)
IT (1) IT1121787B (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180929B (en) * 1979-08-13 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new bromo-vincamone derivatives
HU181496B (en) * 1979-08-13 1983-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes
HU187139B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new eburnan derivatives
GB2557211B (en) 2016-11-30 2021-12-08 Bowman Int Ltd Fixed rolling element bearing assembly

Also Published As

Publication number Publication date
GB2029405A (en) 1980-03-19
ES8306150A1 (es) 1982-08-16
DE2922316A1 (de) 1979-12-20
IT1121787B (it) 1986-04-23
IT7923464A0 (it) 1979-06-11
ES481998A0 (es) 1982-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0340064B1 (fr) Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique
CH645642A5 (fr) Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
CH680000A5 (fr)
EP0004494B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH647772A5 (fr) Derives de la 5h-furanone-2 et de la 3h-dihydro-furanone-2, leurs procedes de preparation, et medicament les contenant.
EP0178201B1 (fr) Dérivés de furo [3,2-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
CH642655A5 (fr) Derives bromes de la vincamine, leur procede d&#39;obtention et leur application en tant que medicaments.
BE1008622A3 (fr) Derives de l&#39;epi-epibatidine.
EP0395528B1 (fr) Dérivés du 4-phénylméthyl 1H-indole, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant.
EP0240398B1 (fr) Dérivés dissymétriques de l&#39;acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procédés de préparation et utilisation en thérapeutique
EP0301936A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0008259A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
BE874322R (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
EP0120832B1 (fr) Alkyl-4-indolonaphtyridines et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0043811B1 (fr) Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments
FR2565586A1 (fr) Derives de la naphtoxazine, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0017523B1 (fr) Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
EP0266246A1 (fr) Dérivés d&#39;imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0103500B1 (fr) Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1476433B1 (fr) Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
EP0203902A2 (fr) Dérivés de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azépino[4,5-b]indole, leur préparation, composes intermédiaires, et leur application en thérapeutique
EP0288647B1 (fr) Dérivés du [(pyrrolidinyl-1)-2éthoxy]-5 p-cymène, le procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments contenant lesdits dérivés
BE882024A (fr) Nouvelles chano-e-homovincamones, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments
BE884145R (fr) Composes indoliques nouveaux
FR2472571A1 (fr) Procede pour la preparation de derives d&#39;esters halogeno-vincaminiques et halogeno-apovincaminiques

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased