CH642847A5 - Pharmaceutical composition for the treatment of heart disease - Google Patents

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CH642847A5
CH642847A5 CH1119878A CH1119878A CH642847A5 CH 642847 A5 CH642847 A5 CH 642847A5 CH 1119878 A CH1119878 A CH 1119878A CH 1119878 A CH1119878 A CH 1119878A CH 642847 A5 CH642847 A5 CH 642847A5
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Description

642847
RIVENDICAZIONE Composizione farmaceutica per il trattamento terapeutico deille affezioni cardiache comprendente, come ingrediente attivo, acetil 1-caraitina avente formula generale
(ch3)3 = n-ch2-ch-ch2-coo-
I
OR
ove R rappresenta il derivato di un acido grasso saturo ali-fatico avente da 2 a 30 atomi di carbonio, con numero pari di atomi di carbonio.
La presente invenzione riguarda una nuova composizione farmaceutica comprendente, come ingrediente attivo, acetil-1-carnitina, avente formula generale
(ch3)3 = n-ch2-ch-ch2-coo-
I
or per il trattamento terapeutico delle affezioni cardiache di tipo anossico, ischemico, cardiotonico e nelle sindromi aritmiche, così come in tutti i casi in cui aumenta la richiesta energetica a livello cardiaco per affaticamento.
È nota l'utilizzazione della d,l-carnitina principalmente in campo pediatrico nella terapia delle affezioni del metabolismo lipidico e di quelle muscolari di tipo distrofico. La d,l-carnitina ha mostrato recentemente proprietà cardiotropiche in grado di risolvere favorevolmente anche situazioni patologiche caratterizzate da disturbi del ritmo cardiaco.
Sulla base di queste osservazioni sperimentali la richiedente ha condotto un'indagine farmacologica sul derivato acetilato della 1-carnitina, la acetil-1-carnitina, allo scopo di studiarne le proprietà cardiotropiche.
Lo studio è stato pertanto condotto prendendo a confronto l'attività farmacologica posseduta dalla d,1-carnitina, in vista di utilizzare con vantaggio le più evidenti proprietà cardiotropiche e l'ottima tollerabilità della acetil-l-carnitina.
Studio sperimentale della nuova attività
1) Studio della tossicità acuta.
La tollerabilità della acetil-l-carnitina è stata studiata mettendo a confronto la DL50 ottenuta somministrando la sostanza per via venosa nel topo maschio e nel ratto maschio con la DL60 ottenuta nelle stesse condizioni sperimentali, somministrando per via venosa la d,1-carnitina. La DL50 è stata determinata con il metodo di Lichtfield and Wilco-xon.
Come risulta dai valori delle DLS0 riportati nella tabella 1, la acetil-l-carnitina possiede una tollerabilità maggiore di quella posseduta dalla d,1-carnitina, sia nel topo che nel ratto.
2) Studio dell'effetto cardiocinetico sul cuore isolato.
Il cuore di coniglio isolato secondo Langendorff veniva perfuso con ringer ossigenato a 38,2°C ad una pressione di perfusione pari a 50 cm di H20.
Le contrazioni isometriche, l'elettrocardiogramma e la portata coronarica venivano registrati su poligrafo.
Per sottrazione dell'ossigeno dal liquido di perfusione si induceva nel muscolo cardiaco un danno metabolico in progressivo aggravamento, fino alla riduzione dell'80% della forza delle contrazioni cardiache. In queste condizioni di anossia prolungata viene rallentata la glicolisi aerobica del miocardio, con accumulo di cataboliti acidi, dovuti sia al ristagno dell'acido piruvico, sia alla sua trasformazione in acido lattico, che non può essere utilizzato a causa della depressione degli enzimi piridinici, come la Iatticod'eidroge-nasi. Ciò si ripercuote sulla glicolisi anaerobica interessando un numero sempre maggiore di enzimi, con un progressivo e sempre più critico esaurimento del miocardio. Si passa così attraverso tutta una serie di livelli di affaticamento del muscolo cardiaco che vengono visualizzati dal comportamento dei parametri presi in esame e cioè la forza delle contrazioni, la portata coronarica, la frequenza cardiaca, il ritmo cardiaco. Veniva quindi dato di nuovo l'ossigeno con ringer normale (controlli) o con ringer medicato per aggiunta delle sostanze in esame a varie concentrazioni, e si registravano i parametri in studio per altri 40 minuti.
Nella tabella n. 2 sono riportati i valori percentuali della forza delle contrazioni del cuore, esprimenti un effetto inotropo positivo, calcolati dopo 10 minuti dall'interruzione del periodo di anossia (ristoro del miocardio). I risultati, valutati con il test del «t» di Student, mostrano che a parità di concentrazione nel liquido di perfusione, la acetil-1--carnitina induce un effetto inotropo positivo maggior di quello indotto dalla d,1-carnitina, con differenze statisticamente significative. La portata coronarica e la frequenza cardiaca non vengono sensibilmente modificate per effetto della perfusione con le sostanze in esame.
Pertanto l'azione cardiotropica esercitata da queste sostanze è diversa da quella esercitata dai farmaci digitalici. Inoltre è stato osservato anche un evidente effetto antiarit-mico. Infatti il ritmo sinusale alterato per effetto dell'anos-sia indotta veniva ripristinato con acetil-l-carnitina nell'80% dei casi e con d,1-carnitina nel 50% dei casi.
3) Studio dell'effetto anti-fatica.
L'effetto anti-fatica è stato studiato somministrando a ratti femmine per via intraperitoneale la acetil-l-carnitina, la d,1-carnitina oppure la soluzione fisiologica per i controlli. Dopo il trattamento gli animali venivano posti ogni 15 minuti (sessioni) su una sbarra di 6 cm di diametro, rotante ad una velocità pari a 16 giri al minuto. Veniva quindi misurata la percentuale degli animali capaci di restare sulla sbarra rotante per più di 180 secondi.
Nella tabella n. 3 sono riportati i valori percentuali, sessione per sessione. I risultati, valutati con il test del «chi» quadrato, mostrano che, a parità di dosi, la acetil-l-carnitina possiede un'azione anti-fatica maggiore di quella posseduta dalla d,1-carnitina, con differenze statisticamente significative.
TABELLA n. 1
dl50 mg/kg (limiti fiduciali per p=0,05)
Acetil-l-carnitina d,l-carnitina topo
795 (488-1252)
610 (517-720)
ratto
1265 (1095-1281)
995 (948-1045)
2
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
642847
TABELLA n. 2
Concentrazione g/1
Forza delle contrazioni media ± E.S.*
Probabilità
Controlli
0
24,2 ± 4,50
5.
io-7
30,1 ± 7,61
p>0,05
Acetil-1-
1.
io-6
42,6 ± 5,88
0,05 >p> 0,02
-carnitina
5.
IO-6
62,9 ± 7,25
0,02>p>0,01
1.
IO-5
89,2 ± 6,12
p< 0,001
5.
IO"7
20,7 ± 4,20
p>0,05
d,l-carnitìna
1.
IO-8
28,4 ± 3,15
p>0,05
5.
IO-6
32,2 ± 2,90
p>0,05
1.
io-5
50,9 ± 3,01
0,02>p>0,001
: La forza delle contrazioni è espressa in unità arbitrarie %.
io
15
20
TABELLA n. 3
N.
ratti mg/kg i. p.
1
2
Sessioni ogni 15 Minuti (°) 3 4
5
6
Controlli
20
0
0
0
0
10,0
10,0
10,0
10
100
0
0
10,0
20,0
20,0
20,0
acetil-l-carnitina
10
200
0
20,0
40,0
50,0 (*)
50,0 (*)
50,0 (*)
10
400
0
20,0
40,0
50,0 (*)
50,0 (*)
50,0 (*)
10
600
0
30,0
50,0 (*)
50,0 (*)
60,0 (*)
60,0 (*)
9
200
0
0
0
0
0
0
d.l-carnitina
10
300
0
0
0
0
10,0
10,0
12
400
0
0
8,33
25,0
25,0
25,0
12
600
0
16,7
16,7
16,7
16,7
25,0
(*) differenze dai controlli statisticamente significative (p<0,05).
(°) numero di ratti (%) capaci di superare il test, sessione per sessione.
È evidente che la acetil-l-carnitina possiede una migliore tollerabilità ed un maggiore effetto farmacologico a livello cardiaco a confronto della d,1-carnitina. Pertanto la acetil-l-carnitina è particolarmente indicata nella terapia delle affezioni cardiache di tipo anossico, ischemico, aritmico e cardiotossico, come pure in tutti i casi in cui aumenta la richiesta a livello cardiaco per affaticamento.
Esempi
1. Soluzione o sospensione acquosa sterile contenente acetil-l-carnitina in concentrazioni da 50 mg a 600 mg per ogni mi.
a) L'eccipiente per fiale ad uso iniettabile è preparato secondo la composizione non limitativa seguente:
— carbossimetilcellulosa sodica a bassa viscosità 10 mg/ml
— polisorbato 80 4 mg/ml
— propilparaben 0,4 mg/ml
— acqua distillata q.b. per fiale ad uso iniettabile da 1 mi, 2 mi, 5 mi, 10 mi.
b) L'eccipiente per flaconi per fleboclisi contenenti 50 mi, 100 mi, 250 mi, 1000 mi è preparato secondo la composizione non limitativa seguente:
45 NaCl 8,6 g/1
KCl 0,3 g/1
CaCl2 0,33 g/1 HzO sterile ad uso iniettabile q.b. ali.
50 c) L'eccipiente per flaconi ad uso orale contenenti da 5 ml a 100 mi è preparato secondo la composizione non limitativa seguente:
mannitolo 11 mg/ml sorbitolo 600 mg/ml sodio benzoato 3 mg/ml estratto d'arancio 200 mg/ml
55
senza o con Vitamina Bx acqua distillata sterile
3 mcg/ml q.b.
60 2. Compresse contenenti da 20 mg a 500 mg di acetil--1-carnitina. L'eccipiente è preparato secondo la composizione non limitativa seguente:
amido 45%
avicol 45%
65 talco 10%
3. Capsule contenenti da 20 mg a 500 mg di acetil-1--carnitina senza eccipienti in senso non limitativo.
v
CH1119878A 1977-11-03 1978-10-31 Pharmaceutical composition for the treatment of heart disease CH642847A5 (en)

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