CH640413A5 - Preparato farmaceutico per il trattamento di iperlipoproteinemie. - Google Patents

Preparato farmaceutico per il trattamento di iperlipoproteinemie. Download PDF

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CH640413A5
CH640413A5 CH106179A CH106179A CH640413A5 CH 640413 A5 CH640413 A5 CH 640413A5 CH 106179 A CH106179 A CH 106179A CH 106179 A CH106179 A CH 106179A CH 640413 A5 CH640413 A5 CH 640413A5
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carnitine
acetylcarnitine
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acetyl
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Description

La presente invenzione riguarda un preparato farmaceutico per il trattamento di iperlipoproteinemie dislipemie e malattie ad esse correlate, come ad esempio diabete, arteriosclerosi, sindromi nefrotiche ecc., nelle quali un alterato metabolismo lipidico può costituire un elevato fattore di rischio.
La carnitina e i suoi acil derivati sono normalmente presenti nell'organismo.
La carnitina esercita la funzione di trasportatrice degli acidi grassi liberi a lunga catena attivati attraverso la membrana mi-tocondriale che, essendo impermeabile ai derivati dell'acil CoA, consente l'entrata degli acidi grassi liberi a lunga catena soltan-' to quando l'esterificazione con la carnitina ha avuto luogo.
La funzione di trasporto viene esercitata secondo due distinte direzioni:
— trasportando gli acidi grassi attivi a lunga catena dai siti della loro biosintesi, per esempio i microsomi, ai mitocondri ove essi vengono ossidati;
— trasportando l'acetil CoA dai mitocondri, ove esso si forma, ai siti extramitocondriali ove si verifica la sintesi degli acidi grassi a lunga catena, ad esempio nei microsomi, in cui l'acetil CoA può venir utilizzato per sintetizzare il colesterolo e gli acidi grassi.
Poiché i livelli tissutali e la distribuzione della carnitina, dell'acetil-carnitina e degli altri acil derivati della carnitina sono influenziati dalla dieta e dallo stato nutrizionale, delle variazioni nelle concentrazioni di carnitina e dei suoi acil derivati sono associate a differenti condizioni patologiche, ad esempio l'accumulo di lipidi, le distrofie muscolari ecc.
Acil derivati della carnitina e anche procedimenti per la preparazione di acil derivati della carnitina sono già noti, per esempio nei seguenti articoli:
(a) «Zur Darstellung von O-Acyl-Derivaten des Carnitins» di Erich Strack e Irmgard Lorenz, Hoppe Seyler's Z. Physiologisch Chem., 343, 231-239 (1966) e
(b) «Propionylcarnitine physiological variations in vivo», di T. Böhmer e J. Bremer, Biochimica et Biophysica Acta 152, 559 bis 567 (1968).
Come è noto, un precedente uso terapeutico della carnitina è stato descritto nei brevetti statunitensi 3 830 931 e 3 968 241 rilasciati a De Felice, in relazione al trattamento di aritmie car(CH3)3 = N+ - CH2 - CH - CH2 - eoo- (I)
OR
30 in cui
R rappresenta acetile, propionile, butirrile, idrossi-butirrile, esanoile, ottanoile, decanoile, palmitoile, stearoile, aceto-acetile, succinile, isovalerile e crotonile,
oppure un sale, un estere o un ammide farmaceuticamente ac-35 cettabile di acil derivato della formula I.
Il preparato farmaceutico secondo l'invenzione può contenere inoltre un eccipiente farmaceuticamente accettabile, in preferenza un sopporto solido o un sopporto liquido.
Il preparato farmaceutico secondo l'invenzione in preferen-40 za è un preparato per somministrazione per via orale, od un preparato per somministrazione per via parenterale.
Si è trovato che applicando i preparati farmaceutici secondo l'invenzione in un metodo terapeutico mentre è da un lato estremamente efficace nel trattamento delle iperlipoproteinemie 45 e delle dislipemie, non presenta d'altro lato alcuno degli inconvenienti dei metodi terapeutici noti, in quanto i derivati acilici precedentemente indicati della carnitina sono totalmente privi degli indesiderabili effetti collaterali esibiti dai farmaci precedenti.
50 Gli effetti dei precedenti acil-derivati della carnitina nel trattamento delle iperlipoproteinemie e dislipemie sono stati dimostrati su animali sperimentali da laboratorio e nel corso di studi clinici.
— Nel ratto normale, dopo una somministrazione di acetil-55 carnitina e degli altri acil-derivati della carnitina alle dosi di 50-100 mg/kg e 400 mg/kg per via orale, intraperitoneale, endovenosa e sottocutanea, i livelli plasmitici dei trigliceridi e del colesterolo risultano ridotti (si veda la Tabella I).
60 — Nel ratto normale, due somministrazioni giornaliere per sette giorni consecutivi di acetil-carnitina e degli altri acil-derivati della carnitina hanno provocato una sostanziale riduzione dei livelli dei lipidi totali, trigliceridi e colesterolo (si veda la Tabella II).
65 — Nel ratto tenuto a digiuno per 17 ore, l'aumento degli A.G.L. (acidi grassi liberi) dovuto alla mobilitazione lipidica è stato fortemente ridotto da dosi di 100 mg/kg e 400 mg/kg di acetil-carnitina e degli acil-derivati della
3
640 413
carnitina, somministrati per via intraperitoneale con somministrazioni singole (si veda la Tabella III).
Una identica riduzione venne rilevata nel topo, nel coniglio e nel cane (si veda la Tabella IV) nelle stesse condizioni sperimentali. 5
— Nel ratto, l'aumento dei livelli di trigliceridi plasmatici indotto da una dieta ad alto tenore in trigliceridi (Tiengo a., Conferenza Internazionale sulla aterosclerosi - Milano, Italia, novembre 1977) è risultato marcatamente ridotto dopo somministrazione orale di acetil-carnitina e degli altri acil derivati io della carnitina per due volte al giorno, per 7 giorni consecutivi, alla dose di 200 mg/kg.
— Anche la frazione delle /3-lipoproteine venne marcatamente ridotta (si veda la Tabella V).
— Nel ratto, la ipertrigliceridemia indotta dalla somministra- 15 zione di olio di oliva (15 mg/kg per via orale) è stata ben antagonizzata da 500 mg/kg di acetil-carnitina o di butirril carnitina somministrati per via intraperitoneale (si veda la Tabella VI).
— Nel ratto e nel coniglio, l'aumento delle /3-lipoproteine e co- 20 lesterolo plasmatico indotto da una dieta ad alto contenuto
' in colesterolo (NathN., A.E. Harper and C. A. Elvelyem-J. of Nutr., 1959, 67, 289) venne fortemente antagonizzato da 100 a 300 mg/kg di acetil-carnitina e di acil-derivati della carnitina somministrati intraperitonealmente oppure oralmente in due 25 somministrazioni giornaliere per 7 giorni consecutivi. La frazione di lipoproteine ad alta densità (HDL) che in ratti alimentati con dieta iperlipidica risultava ridotta, aumentava in animali trattati con D,L-acetil-carnitina e L-acetil-carnitina, mentre le frazioni delle iperlipoproteine a densità molto bassa (VLDL)30 e di lipoproteine a bassa densità (LDL) venivano ridotte, così come risultava ridotto il rapporto VLDL + LDL/HDL, mostrando che l'acil (ad esempio acetil) carnitina agisce sul meccanismo principale della aterosclerosi.
— Nel ratto e nel cane, la somministrazione di acetil-carnitina 35 e degli altri acil-derivati della carnitina ha alterato i livelli delle lipoproteine, aumentando la frazione HDL e riducendo le frazioni LDL e VLDL (si veda la Tabella VII).
— La transaminasi ossalacetica glutammica serica (SGOT) e i livelli serici dei trigliceridi nel ratto vennero aumentati som- «o ministrando etanolo (4 g/kg) e riportati ai valori normali mediante dosi di 100-200 mg/kg di acetil-carnitina o degli altri acil-derivati della carnitina somministrati intraperitonealmente, oralmente o sottocutaneamente. La ipertrigliceridemia epatica venne ridotta quando delle dosi più elevate 45 (approssimativemente 400-500 mg/kg) di D,L-acetil-carnitina e L-acetil-carnitina vennero somministrate per via orale (si veda la Tabella Vili).
— Nel cane, la riserva alcalina e i livelli dei corpi chetonici alterati da condizioni di digiuno e da infusione lipidica, vennero so riportati alla norma da infusione per 6 ore e per 12 ore di mg di D,L-acetil- oppure L-acetil-carnitina/kg/ora (si veda la Tabella IX).
— Nel ratto affetto da diabete indotto da streptozotocina (60 mg/kg, 48 ore prima che iniziasse il trattamento con carnitina), 55 il glucosio ematico e i livelli di trigliceridi e colesterolo plasmatici vennero ridotti da D,L-acetil-carnitina somministrata intraperitonealmente ogni giorno per 5 giorni consecutivi alla dose di 1 g/kg (si veda la Tabella X).
— Nell'uomo, dosi di 1-3 g di acetil-carnitina e degli altri acil- « derivati della carnitina somministrati per via orale per 30 giorni consecutivi hanno ridotto i lipidi totali del 12-20%, le /3-lipoproteine del 12-25% e il colesterolo del 18-20% (si veda la Tabella XI) ed hanno provocato dei livelli alterati di acidi grassi con una diminuzione di acido palmitico, stearico e di 65 alcuni acidi grassi insaturi: C 18, C 20, C22 e C 24 che richiedono la presenza di carnitina per il loro trasporto attraverso la membrana mitocondriale.
Nell'uomo i lipidi plasmatici totali e il colesterolo nella dislipemia diabetica vennero ridotti del —20, —35% e —25, —45% rispettivamente dopo somministrazione orale di D,L--acetil-carnitina oppure L-acetil-carnitina in dosi giornaliere di 500 mg o 600 mg rispettivamente, con un trattamento prolungato per 6 mesi (si veda la Tabella XII).
In pazienti affetti da iperlipoproteinemia e dislipemia, la somministrazione di D,L-acetil-carnitina in 3 dosi giornaliere da 500 mg ciascuna per 20 giorni consecutivi, ha provocato una marcata diminuzione dei lipidi totali, associata ad un notevole abbassamento dei livelli di colesterolo e soprattutto ad un ripristino ai valori normali del rapporto delle lipoproteine LDL/HDL, provocato principalmente da un aumento della frazione HDL (si veda la Tabella XIII).
Come è noto, la carnitina contiene un atomo di carbonio as-simmetrico e conseguentemente esiste in due forme stereoisomere. Nel metodo terapeutico della presente invenzione possono venir convenientemente impiegati la miscela racemica oppure gli isomeri ottici isolati, sebbene risulti che l'isomero L è il più attivo, mentre l'isomero D è leggermente più tossico. La tolleranza della acetil-carnitina e degli acil-derivati della carnitina di formula (I), sia sotto forma di miscela racemica che delle forme otticamente attive separate, è eccellente, indipendemente dalla via di somministrazione. Nella seguente Tabella A, viene esemplificativamente illustrata la LD50 nel topo per via orale, come valutata per i vari acil-derivati della carnitina secondo la presente invenzione, in accordo al metodo di Litchfield e Wilcoxon (Litchfield, J.T., and Wilcoxon , F., J. Pharm. Exptl. Therap. 96, 99, 1949).
Tabella A
LD50 mg/kg per via endovenosa nel topo acetil-carnitina 770
propionil-carnitina 761
butirril-carnitina 742
idrossi-butirril-carnitina 745
esanoil-carnitina 695
ottanoil-carnitina 630
decanoil-carnitina 736
palmitoil-carnitina 750
stearoil-carnitina 745
acetoacetil-carnitina 728
succinil-carnitina 780
isovaleril-carnitina 734
crotonil-carnitina 697
640 413
4
Tabella I
Effetto della D,L-acetilcarnitina, D-acetilcarnitina, 1-acetilcarnitina, D,L-propionilcarnitina, D,L-isrossibutirrilcarnitina sui lipidi totali, trigliceridi e colesterolo serici nel ratto. Medie ± SEM dopo il trattamento.
no. di
lipidi totali trigliceridi colesterolo trattamento mg kg"1
via animali min mg/100
mi mg/100 mi mg/100 mi
H20
orale
5
60
3280,22
±15,95
113,06±10,21
82,76 ±2,58
D,L-acetilcarnitina
100
»
»
»
295,14
±14,78*
96,54±8,81
74,15 ±2,03"
D, L-acetilcarnitina
400
»
»
180
267,36
±15,09*
87,38±9,01
64,27+3,26*
L-acetilcarnitina
100
»
»
»
279,28
±13,87*
74,39±8,15*
66,32 ±2,75*
D, L-propionilcarnitina
400
»
»
60
320,45
±15,14A
94,15 ±9,34
75,48 ±3,14
D,L-idrossibutilcarnitina
400
»
»
»
330,71
±13,92
92,18 ±9,45
71,56 ±2,64
Sol. fisiol.
—
e.p.
6
60
396,35
±16,41
106,85 ±9,91
89,44±3,31
D,L-acetilcarnitina
400
»
»
»
252,14
±13,74*
74,78 ±9,74*
66,38 ±2,52*
L-acetilcarnitina
100
»
»
180
256,27
±14,06*
78,43 ±6,15A
67,46±2,71*
D-acetilcarnitina
400
»
»
60
310,78
±15,84*
94,18±8,69
76,25 ±3,44
Sol. fisiol.
—
S.C.
6
60
387,64
±15,88
112,33 ±10,46
89,37 ±3,44
D,L-acetilcarnitina
400
»»
»
»
299,37
±16,06*
74,18 ±7,34*
68,35 ±2,26*
Sol. fisiol.
—
e.v.
5
30
402,58
±16,25
109,46±10,12
87,41 ±2,26
L-acetilcarnitina
50
»
»
»
335,46
±14,81*
88,15±6,18"
81,18±2,35
L-acetilcarnitina
100
»
»
»
284,18
±18,26*
72,26 ±6,24*
71,26 ±2,64*
D-acetilcarnitina
100
»
»
»
351,86
±15,74
91,44±8,36
78,45 ±3,12
D, L-propionilcarnitina
100
»
»
»
348,72
±14,36
86,37 ±7,94
76,12 ±3,47
Test «t» di Student: ■, A e * indicano rispettivamente P <5%, 1% e l°/oo nei confronti del gruppo trattato con acqua o soluzione fisiologica.
Tabella II
Effetto della D,L-acetilcarnitina, L-acetilcarnitina E D,L-propionilcarnitina somministrata due volte al giorno per sette giorni, sui livelli dei lipidi, trigliceridi e colesterolo serici nel ratto. Media ± SEM
lipidi totali trigliceridi colesterolo trattamento mg kg"1
via mg/100 mi mg/100 mi mg/100 mi
H20
orale
386,35 ±18,47
109,26± 10,12
85,32 ±4,38
D,L-acetilcarnitina
200x2
»
320,48 ±16,19
90,41 ±8,03
74,18 ±5,23
L-acetilcarnitina
»
»
260,52 ±15,34*
76,36±7,15
65,74 ±2,17*
D,L-propioniIcarnitina
»
»
318,36±15,71"
96,45+8,12
76,18 ±4,26
Test «t» di Student: ■ e * indicano rispettivamente P < 5% e l°/oo nei confronti del gruppo trattato con H2O. N = 8
Tabella III Tabella IV
50
Effetto della D,L-acetilcarnitina, D-acetilcarnitina, L-acetil- Effetto della D,L-acetilcarnitina sulla mobilizzazione lipidica carnitina e D,L-propionilcarnitina sulla in animali a digiuno da 17 ore.
mobilizzazione lipidica in ratti a digiuno da 17 ore.
Media ± SEM di A.G.L. (acidi grassi liberi)
Media ± SEM di A.G.L. (acidi grassi liberi) J5 in fi Eq/1 due ore dopo il trattamento fi Eq/12 ore dopo il trattamento trattamento mg kg"1
via
A.G.L. /i Eq/1
animali no. trattamento mg kg"1
via
A.G.L. p Eq/1
Sol. fisiol.
e.p.
1005,59 ±39,48
topi
5
sol. fisiol.
e.p.
2097,79 ±49,40
D, L-acetilcarnitina
100
»
795,46±85,18"
60
»
D,L-acetilcarnitina
500
»
1631,31 ±46,04*
D,L-acetilcarnitina
400
»
518,57 ±42,15*
conigli
6
sol. fisiol.
»
401,68 ±57,36
L-acetilcarnitina
100
»
622,46 ±46,26*
»
D, L-acetilcarnitina
500
»
233,60±37,21"
L-acetilcarnitina
400
»
432,71 ±37,15*
cani
3
sol. fisiol.
»
1103,64±69,29
D-acetilcarnitina
400
»
859,34±48,27"
»
D, L-acetilcarnitina
250
»
524,63 ± 89,22A
D,L-propionilcarnitina
400
»
800,21+53,34"
6S
Test «t» di Student: ■ e * indicano rispettivamente P <5% e Test «t» di Student: ■, A e * indicano rispettivamente P < 5°/o, °/oo nei confronti del gruppo trattato con sol. fisiol. N = 8 io/0 e l°/oonei confronti del gruppo trattato con sol. fisiol.
5
640 413
Tabella V
Effetto della D,L-acetilcarnitina, L-acetilcarnitina sui livelli dei lipidi totali, trigliceridi e lipoproteine seriche in ratti alimentati con dieta ad alto contenuto in trigliceridi.
Media ± SEM dopo sette giorni di dieta e due trattamenti ogni giorno
Lipoproteine trattamento mg kg"1
via dieta lipidi totali trigliceridi
HDL
VLDL
LDL
VLDL + LDL
mg/100 mi mg/100 mi
%
%
<Vo
HDL
AH2
—
orale normale
423,17 ±31,42A
112,61 ±10,21A
31,30
10,23
36,66
1,49
bh2o
»
ricca in triglie. 537,87±32,18
200,27 ±19,22
31,79
15,81
35,55
1,61
D, L-acetilcarnitina
200 x 2
»
»
418,25 ±24,15A
120,29 ±25,57"
38,45
12,15
29,96
1,09
L-acetilcarnitina
200x2
»
»
402,36 ±21,17A
110,31 ±10,36A
39,12
12,02
31,15
1,10
Test «t» di Student: ■, A e A indicano rispettivamente P < 5%, 1% e l°/oo nei confronti del gruppo B trattato con acqua N = 9
Tabella VI
Effetto della D,L-acetilcarnitina e D,L-butirrilcarnitina sulla ipertrigliceridemia indotta da una singola somministrazione di olio di oliva nel ratto.
Media ± SEM di lipidi totali e trigliceridi serici in mg/100 mi tre ore dopo il trattamento trattamento mg kg"1
via olio mi kg"1
lipidi totali mg/100 mi trigliceridi mg/100 mi
Sol. fisiol. A
—
e.p.
—
334,97 ±20,50"
81,19±10,84A
Sol. fisiol. B
—
»
15 a +60 in
452,09 ±28,70
189,33 ±20,38
D, L-acetilcarnitina
500
»
15 a +60 in
365,12±16,36"
112,41 ±12,15A
D, L-butirrilcarnitina
500
»
15 a +60 in
371,12 ± 18,91
121,53 ±14,48"
Test «t» di Student: ■ e A indicano rispettivamente P < 5% e °/o nei confronti del gruppo trattato con sol. fisiol. B. N = 8
Tabella VII
Effetto della D,L-acetilcarnitina sulla frazione lipoproteinica serica nel coniglio e nel cane. Valore percentuale 2 ore dopo il trattamento animale trattamento mg kg"1
vìa
HDL
VLDL
LDL
VLDL + LDL HDL
coniglio sol. fisiol.
—
e.p.
19,63
40,02
40,99
4,12
D, L-acetilcarnitina
»
29,23
25,42
40,66
2,26
cane sol. fisiol.
»
14,64
39,98
44,57
5,77
D, L-acetilcarnitina
»
34,45 '
19,31
33,42
1,53
N = 4 per i conigli; 3 per i cani
Tabella VIII
Effetto della D,L-acetilcarnitina somministrate per via orale o endoperitoneale sui trigliceridi serici, SGOT e sui trigliceridi epatici nel ratto trattato con etanolo (4 mg kg"1 e.p.).
Media ± SEM 12 ore dopo il trattamento trattamento mg kg"1
via etanolo
SGOT
Trigliceridi serici
Trigliceridi epatici
m fi/mi mg/100 mi
sol. fisiol. A
e.p.
—
258 ±26
96,25 ±7,41
0,841 ±0,041A
sol. fisiol. B
orale
4 mg kg"1
370 ±29
149,42 ±8,34
0,988 ±0,044
D, L-acetilcarnitina
400
e.p.
»
269 ±21"
110,12±8,03"
0,903 ±0,041
L-acetilcarnitina
200
e.p.
»
254±19A
94,75 ± 6,24A
0,844±0,031A
L-acetilcarnitina
500
orale
»
257±21A
99,48±7,51A
0,865 ± 0,040A
Test «t» di Student: ■, A e A indicano rispettivamente P < 5%, Wo e l°/oo nei confronti del gruppo trattato con sol. fisiol. B. N = 7
640 413
6
Tabella IX
Effetto della D,L-acetilcarnitina e L-acetilcarnitina sulla riserva alcalina e sulla chetonemia provocate da condizioni di digiuno e dalla infusione di una emulsione lipidica e da una soluzione ipertonica di glucosio nel cane condizioni sperimentali riserva alcalina corpi chetonici no. di cani
fi Eq/1
mg/100
a) non a digiuno
28,4+4
1
4
b) a digiuno
9,3 ±2
1
4
c) digiuno e infusione di emulsione lipidica e
soluzione ipertonica di glucosio
10,2 ±3
5,5
6
d) stadio C per 10 ore e
D,L-acetilcarnitina 5 mg/kg/hr
infusione per 6 ore
22,3 ±4
1,4
5
12 ore
25,0+4
1,0
5
L-acetilcarnitina 5 mg/kg/hr
infusione per 6 ore
27,2 ±3
1,1
6
12 ore
28,1+4
1,0
6
Tabella X
Effetto della D,L-acetilcarnitina, L-acetilcarnitina, 1 g kg e.p. per 5 giorni sui livelli di glucosio ematico, e trigliceridi e colesterolo plasmatici in ratti affetti da diabete indotto da streptozotocina (60 mg/kg e.p. a —48 ore dalla prima iniezione di carnitina)
Media ± SEM
trattamento mg kg"1
streptozotocina glucosio ematico trigliceridi mg/100 mi mg/100 mi colesterolo mg/100 mi sol. fisiol. A
—
— 76+ 4* 165 ±15
77+4
sol. fisiol. B
—
60 378 ±18 195 ±14
81 ±5
D, L-acetilcarnitina
1000
60 316±15" 127 ± 12*
54 ±4*
L-acetilcarnitina
1000
60 294 ±15* 118 ±16*
50 ±3*
Test «t» di Student: ■ e *
indicano rispettivamente P
< 5% e ìo/oo nei confronti del gruppo trattato con sol. fisiol. B. N= 10
Tabella XI
Effetto della D,L-acetilcarnitina somministrata giornalmente per 30 giorni sui lipidi totali, trigliceridi, colesterolo e /3-lipoproteine plasmatiche nell'uomo.
Media ± SEM
prima dopo D,L-acetilcarnitina prima 1000 mg/giorno dopo D,L-acetilcarnitina 3000 mg/giorno lipidi totali mg/100 mi
580 + 16
490 ±12* 565 ±15
463 ±16*
trigliceridi mg/100 mi
99,1 ± 6
87,5 ± 4 98,3 ± 4
66,4 ± 5*
colesterolo mg/100 mi
173 ± 7
147 ± 6" 174 6
136 ± 4*
/3-lipoproteine mg/100 mi
437 + 15
351 ±16A 439 ±16
348 ±15*
Test «t» di Student: ■, A e * indicano rispettivamente P < 5%, 1% e l%o nei confronti dei valori ottenuti prima del trattamento. N= 16
7
640 413
Tabella XII
Effetto della D,L-acetilcarnitina e L-acetilcarnitina somministrata giornalmente per sei mesi sui lipidi totali e colesterolo plasmatici in essere umani diabetici.
Medie ± SEM
prima dopo prima D,L-acetilcarnitina 500 mg/kg dopo
L-acetilcarnitina 600 mg/kg prima dopo placebo lipidi totali mg/100 mi colesterolo totale »
858,87 ±26,31 265,00 ±16,40
631.47 ± 24,15A 875,71 ±27,18
167.48 ± 14,28* 274,26 ±16,15
577,18 ±25,71A 168,15±14,16*
841,70±25,79 270,34 ± 15,15
837,26 ±21,11 259,91 + 16,74
Test «t» di Student: A indica P < l°/oo nei confronti dei valori prima del trattamento. N= 12
Tabella XIII
Effetto della D,L-acetilcarnitina somministrata in 3 dosi giornaliere di 500 mg per 20 giorni sui livelli dei lipidi totali, trigliceridi e colesterolo e sulle j8-lipoproteine in pazienti affetti da iperlipoproteinemie e dislipemie.
Media e variazione percentuale dei lipidi totali (mg/100 mi), trigliceridi (mg/100 mi), colesterolo (mg/100 mi)
e lipoproteine HD, LD, VLD (%)
lipidi totali colesterolo trigliceridi
HDL
LDL
VLDL
mg/100 mi mg/100 mi mg/100 mi
%
¥0
%
prima del trattamento
1380
290
256
16
57
37
dopo il trattamento
1045
232*
220A
26A
50"
28 A
variazione %
—24,28
—20
—14,1
+ 62
—12,29
—24,33
Test «t» di Student (dati accoppiati): tamento. N=10
A
e A indicano rispettivamente P < 5%, 1% e l°/oo nei confronti dei valori prima del trat-
In pratica, i preparati farmaceutici secondo l'invenzione contegono la acil-carnitina sotto forma di miscela racemica oppure nelle forme stereoisomere separate. In preferenza i preparati vengono somministrati oralmente o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale. Di seguito vengono forniti alcuni esempi non limitativi di composizioni atte alla somministrazione orale e parenterale.
Esempio 1
Soluzione oppure soluzione acquosa sterile contenente acetil-carnitina (sotto forma di miscela racemica o di forma ste-reoisomera) o i suoi derivati in concentrazioni da 50 mg a 500 mg per mi.
a) L'eccipiente per ampolle/fiale iniettabili viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
sodio carbossimetil cellulosa 10 mg/ml
(a bassa viscosità)
polisorbato 80 4 mg/ml propilparaben 0,4 mg/ml acqua per iniezioni sufficiente per ampolle/fiale da 1 mi, 2 mi, 5 mi e 10 mi.
b) L'eccipiente per la fleboclisi contenenti 50 mi, 100 mi, 250 mi, 500 mi e 100 mi, viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
NaCl 8,6 g/lt
KCl 0,3 g/lt
CaCl2 0,33 g/lt acqua per iniezioni sufficiente per formare 1 litro.
c)
L'eccipiente per bottiglie per l'uso orale, contenenti da 5 mi a 100 mi viene preparato in accordo alla sequente composizione non limitativa:
40
45
mannitolo sorbitolo sodio benzoato estratto di arancia vitamina B12
acqua pura a sufficienza.
11 mg/ml 600 mg/ml 3 mg/ml 200 mg/ml 3 mcg/ml
Esempio 2
Pastiglie contenenti da25 mg a 500 mg di acetil-carnitina (sotto forma di miscela racemica oppure sotto forma di stereoisomeri separati) oppure degli altri acil-derivati. L'eccipiente viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa: so amido 45%
avicol 45%
talco 10%
Esempio 3
Capsule contenenti da 25 mg a 500 mg di acetil-carnitina (sotto forma di miscela racemica oppure di stereoisomeri separati) oppure di altri acil-derivati, senza eccipienti in senso non limitativo. 60 La dose che viene somministrata verrà determinata dal medico curante tenendo conto dell'età, peso e condizioni generali del paziente, sulla base di una appropriata valutazione professionale. Sebbene dei risultati efficaci possano venir notati perfino a delle dosi di soli 5-8 mg/kg di peso corporeo al giorno, una dose fra circa 65 10ecirca50mg/kg di peso corporeo risulta preferita. Qualora dovesse venir ritenuto necessario, si potranno somministrare delle dosi maggiori, a causa della tossicità estremamente bassa della carnitina e dei suoi derivati di formula (I).
640 413
Qui di seguito vengono indicate le procedure per realizzare gli esperimenti precedentemente menzionati:
A) Studio dell'effetto ipopolimerizzante in animali normali da laboratorio. Valutazione di alcuni parametri biochimici serici in animali sperimentali da laboratorio dopo un unico trattamento o trattamenti ripetuti con dosi variabili delle sostanze in esame. ASSUS E. et al. Therapie, 27, 395, 1972.
B) Studio dell'effetto antilipolitico nei confronti della mobilizzazione lipidica indotta da digiuno. Valutazione dei trigliceridi e acidi grassi liberi serici a vari intervalli temporali dopo un singolo trattamento con le sostanze in esame
Carlsson L.A., Nye E.R. Acta Med. Scand. 179, 453, 1966 Dalton C., Van Trabert C., et al. Bioch. Pharmacol. 19, 2609, 1970
C) Studio dell'effetto delle sostanze in esame nei confronti della ipertrigliceridemia indotta da etanolo.
B.B. BRODIE, W.M. BUTLER et al.
Am. J. Clin. Nutr. %, 432, 1961
D) Le determinazioni biochimiche dei parametri esaminati furono effettuati usando le seguenti procedure:
— lipidi totali: Zoellner, N., K. Kirsch, Z. ges. exp. Med. 135,
545 (1962)
5 : Biochemia test.
— trigliceridi: Van Handel, E. D.B. Zilversmit,
J. Lab. Clin. Med. 50, 152, (1957)
— colesterolo: Zlatkis, A., Zack, A.K. et al.
J. Lab. Clin. Med. 41, 485 (1953)
io — acidi grassi liberi: Dole, V.P., J. Clin. Investigation 35, 150, (1956)
Trout, D.L., et al. J. Lipid. Research, 1, 199, (1960)
— SGOT (transaminasi ossalacetica glutammica serica): Wroblewski F.; J. S. La Due
ìs Proc. Soc. exp. Biol. Med. 91, 569 (1956)
— lipoproteine: Burstein, M.; J. Samaille La presse Medicale 43, 974 (1958)
Metodo Elettroforetico
— glucosio: Enzymatic method - Biochemia test 20 Werner, W., H.G. Rey et al.
Z. Analyt. Chem. 252, 224 (1970).
v

Claims (4)

  1. 640 413
    2
    RIVENDICAZIONI
    1. Preparato farmaceutico per il trattamento di iperlipopro-teinemie, dislipemie e malattie ad esse correlate, caratterizzato dal fatto che contiene come sostanza farmaceutica attiva un acil derivato della carnitina rappresentato dalla formula I
    (CH3)3 = N+ - CH2 - CH - CH2 - COO- (I)
    OR
    in cui
    R rappresenta acetile, propionile, butirrile, idrossi-butirrile, esanoile, ottanoile, decanoile, palmitoile, stearoile, aceto-acetile, succinile, isovalerile e crotonile,
    oppure un sale, un estere o un ammide farmaceuticamente accettabile di acil derivato della formula I.
  2. 2. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che contiene in oltre un eccipiente farmaceuticamente accettabile, in preferenza un sopporto solido o un sopporto liquido.
  3. 3. Preparato farmaceutico secondo la rivendizione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che è un preparato per somministrazione per via orale.
  4. 4. Preparato farmaceuticamente secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che è un preparato per somministrazione per via parenterale.
    diache e dall'alterata funzione cardiaca associate a scompenso cardiaco congestizio e shock, mentre l'uso di acil (ad esempio acetil) derivati della carnitina nella terapia della anossia miocardica, ischemia, sindromi aritmiche e scompenso cardiaco è stato 5 descritto da Cavazza nel brevetto statunitense 4 194 006 e nella DOS 2 846 335.
    Diversi farmaci, fra i quali l'acido nicotinico e i suoi derivati, il Clofibrate e la destrotiroxina sono da tempo impiegati per il trattamento delle iperlipoproteinemie e delle dislipemie. 10 Si è tuttavia trovato che, mentre da un lato questi farmaci non garantiscono dei risultati terapeutici costantemente affidabili, essi sono a volte intollerabilmente tossici, particolarmente nei trattamenti di lunga durata, ed esibiscono inoltre indesiderabili effetti collaterali.
    15 Per esempio, fra gli effetti collaterali rilevati per il Clofibrate si annoverano nausea, disturbi gastrointestinali, frequentemente associati a diarrea, torpore, mal di testa e vertigini. Sono inoltre segnalati aumento di peso, mialgia, prurito, esantemi, alopecia e leucopenia.
    20 In accordo alla presente invenzione è stato ora scoperto un nuovo preparato farmaceutico per il trattamento di iperlipoproteinemie, dislipemie e malattie ad esse correlate, che è caratterizzato dal fatto che contiene come sostanza farmaceutica attiva un acil derivato della carnitina rappresentato dalla 25 formula I
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