CH642945A5 - Meta-sulfonamido-benzamid derivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Meta-Sulfonamidobenz-amid-Derivate der folgenden Formel (I)
r-n-s02r
CONH-(CH„) 2/n
4
(I)
OCH,
worin
R Wasserstoff, Niederalkyl, Cyano oder Niederalkansul-fonyl,
R1 Niederalkyl, Phenyl, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino oder eine C4-C5-Alkylenaminogruppe,
R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, Niederalkyl, Di-niederalkylamino oder eine Niederalkoxygruppe,
R3 Wasserstoff oder Methyl oder eine Methoxygruppe, R4 Wasserstoff oder ein Halogenatom,
R5 Niederalkyl, Niederalkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ben-zyl oder eine Halogenbenzylgruppe und n 1 oder Null ist,
und deren Säureadditionssalze, sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der folgenden Beschreibung bedeutet die Bezeichnung «Niederalkyl» geradkettige oder verzweigt-kettige Alkyl-gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen). Die Methylgruppe wird bevorzugt, mit der Ausnahme, wenn die Ethylgruppe die bevorzugte Niederal-kylgruppe für R5 ist. Die Bezeichnung «Niederalkoxygruppe» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy). Die Methoxygruppe ist die bevorzugte Niederalkoxygruppe. Die Bezeichnung «Nieder-alkansulfonyl» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkan-sulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Butan-sulfonyl, Pentansulfonyl und dergleichen). Die Methansulfo-nylgruppe ist die bevorzugte Niederalkansulfonylgruppe. Die Bezeichnung «Niederalkylamino» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Pentylamino und dergleichen), wobei die Methylaminogruppe bevorzugt ist. Die Bezeichnung «Di-niederalkylamino» bedeutet eine C2-C12-Di-alkylaminogruppe in der zwei Alkylgruppen gleich oder verschieden sind (z. B. Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Ethylpropylamino, Methylbutylamino, Dibutylamino, Dihexylamino und dergleichen). Die Dimethylaminogruppe ist bevorzugt. Die Bezeichnung «Niederalkenyl» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkenyl-gruppe, enthaltend 2 bis 6 Kohlenstoffatome (z.B. Vinyl, Al-lyl, Butenyl, Pentenyl und dergleichen). Die Bezeichnung «Halogen» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Das bevorzugte Halogen für R2 ist Chlor oder Fluor. Die Bezeichnung «C3-C6-CycloalkyI» bedeutet Cyclopropyl, Cyclobu-tyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Die Cyclohexylgruppe ist die bevorzugte Cycloalkylgruppe. Die Bezeichnung «C4-C5-Alkylenaminogruppe» bedeutet eine Pyrrolidino- oder Pipe-ridinogruppe, wobei die Piperidinogruppe bevorzugt ist. Die Bezeichnung «Halogenbenzyl» bei R5 bedeutet eine Halogenbenzylgruppe wie eine Chlorbenzyl- oder Fluorbenzyl-oder eine Halogenbenzylgruppe wie p-Chlorbenzyl- oder p-Fluorbenzylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Formel (I) sind solche der folgenden Formel (Ia)
CONHCH
OCH,
642 945
worin
R Wasserstoff, Niederalkyl, Cyano oder eine Niederalkansulfonylgruppe,
R1 Niederalkyl, Phenyl, Amino, Niederalkylamino oder Di-niederalkylamino,
R2 Wasserstoff oder Halogen oder Niederalkyl, Di-niederalkylamino oder Niederalkoxy,
R3 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, R4 Wasserstoff oder ein Halogenatom, und R5 Niederalkyl, Niederalkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ben-zyl oder eine Halogenbenzylgruppe ist,
sowie deren Säureadditionssalze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind solche, in denen R, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom, R1 Niederalkyl, Phenyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino, R2 Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R5 Ethyl oder eine Halogenbenzylgruppe ist.
Beispiele von Verbindungen der vorstehenden Formel (I) sind die folgenden:
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-me-
thansulfonamidobenzamid, N-(l -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-
methansulfonamidobenzamid, N-(l -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-
benzolsulfonamidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-(N-cyano-
methansulfonamido)benzamid, N-(I-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-(N-methyl-
ethansulfonamido)benzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-fluor-5-me-
thansulfonamidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-
ethansulfonamidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-pro-
pansulfonamidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-dimethyl-
amino-5-methansulfonamidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-ethansulfonamido-benzamid,
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-dimethyl-
aminosulfonamidobenzamid, N-(l -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-butansulfon-
amidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methan-
sulfonamidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,4-dimethoxy-5-methan-
sulfonamidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-
ethansulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-
methansulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-ethyl-5-me-
thansulfonamidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-3-methyl-5-
ethansulfonamidobenzamid, N-(I-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-ethyl-5-
ethansulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-3-methyl-5-
methansulfonamidobenzamid, N-(I-Ethyl-2-pyrrolidinyImethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-di-
methylaminosulfonamidobenzamid, N-(l -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-6-chIor-5-me-
thansulfonamidobenzamid, N-(l-Cyelohexyl-3-pyrroIidinylmethyl)-2-methoxy-5-
methansulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-(N-methylmethansulfonamido)benzamid,
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 945
N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-t-
butylaminosulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-
aminosulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-t-bu-
tylaminosulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-
aminosulfonamidobenzamid, N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-
piperidinosulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-
methylaminosulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-t-
butylaminosulfonamidobenzamid, N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-
aminosulfonamidobenzamid, N-(l-Allyl-2-pyrrolidinyImethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-me-
thansulfonamidobenzamid, N-(l-Benzyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-
methansulfonamidobenzamid, N-(l -Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-me-
thansulfonamidobenzamid, und N-( 1 -p-Fluorbenzyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-methansulFonamidobenzamid. Erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und von Säureadditionssalzen davon sind in den unabhängigen Patentansprüchen 9 bis 13 definiert.
Die Umsetzung einer Dihalogenverbindung der Formel (II) mit einem Amin der Formel (III) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Wasser, Ethanol, Methylenchlorid, Pyridin oder Triethyl-amin) bei einer Temperatur oberhalb von Zimmertemperatur (z.B. 15 bis 100 °C) durchgeführt werden. Das Amin der Formel (III) ist beispielsweise Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Butylamin, Allylamin, Butenylamin, Cyclo-propylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, o-Chlorbenzyl-amin und p-Fluorbenzylamin.
Die Umsetzung der Anilinverbindung der Formel (IV) mit einem Sulfonierungsmittel der Formel (V) kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Das Sulfonierungsmittel der Formel (V) ist beispielsweise ein Halo-genid (z.B. Chlorid, Bromid, Jodid), ein aktiver Ester (z.B. p-Nitrophenylester, Benzylester, Tritylester) oder ein Anhydrid (z.B. Methansulfonsäureanhydrid oder Ethan-sulfonsäureanhydrid) einer gewünschten Sulfonsäure die den Rest R1 enthält. Die Sulfonierung wird in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan) in Gegenwart einer Base wie einer organischen Base (z.B. Triethylamin oder Pyridin) oder einer anorganischen Base (z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogen-carbonat) bei einer Temperatur unter- oder oberhalb von Zimmertemperatur (z.B. in einem Temperaturbereich von 0 bis 100 °C) durchgeführt. Anderseits kann die organische Base in Form des Lösungsmittels verwendet werden. Die Reaktion ergibt im allgemeinen hohe Ausbeuten. Wenn R Niederalkyl, Cyano oder eine Niederalkansulfonylgruppe ist, kann nur 1 Moläquivalent der Gruppe -SOjR1 unter den Sulfonierungsbedingungen gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren eingeführt werden. Wenn R ein Wasserstoffatom ist, können gegebenenfalls 2 Moläquivalente der Gruppe -SO2R1 eingeführt werden, jedoch kann die zweite Gruppe leicht durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit einer anorganischen Base wie einem wässrigen Alkalihydroxid.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, kann nach an sich bekannten Verfahren einer Al-kylierung unterworfen werden. Ferner kann eine Verbindung der Formel (I), worin R Niederalkylsulfonyl und R1 Di-nieder-alkyl-amino bedeuten mit einer anorganischen Base, wie einem wässrigen Alkalihydroxid (z. B. wässrigem Natriumhydroxid) zur Entfernung der Niederalkansulfonylgruppe durch Hydrolyse behandelt werden. Ausserdem kann ein Produkt der Formel (I), in dem R1 eine p-Butyl-aminogruppe ist, mit Trifluoressigsäure behandelt werden zur Entfernung der tertiären Butylgruppe, wobei eine Verbindung der Formel (I), in der R1 eine Aminogruppe ist, erhalten wird.
Die Umsetzung eines Benzoesäurederivats der Formel (VI) mit einer Diaminoverbindung der Formel (VII) kann nach üblichen Verfahren, die in der Peptidchemie bekannt sind, durchgeführt werden, beispielsweise nach den Verfahren mit gemischten Anhydriden, Aziden, Ester oder nach dem Säurechloridverfahren. Beispielsweise kann ein Benzoesäurederivat der Formel (VI), in dem der reaktive Rest in Form einer Estergruppe vorliegt (z. B. eine Niederalkyl, p-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenylestergruppe), kondensiert werden mit einer geeigneten Verbindung der Formel VII bei gewöhnlichen Temperaturen (z. B. 15 bis 25 °C).
Nach einem anderen Verfahren kann ein geeignetes Benzoesäurederivat der Formel (VI), in dem der reaktive Rest in Form eines Säurechlorids vorliegt, kondensiert werden mit einer Diaminogruppe der Formel (VII) in Gegenwart einer Base wie einer organischen Base (z.B. Triethylamin oder Pyridin) oder einer anorganischen Base (z.B. Natrium-carbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid) bei normalen Temperaturen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Tetra-hydrofurylverbindung der Formel:
2
r'
och,
worin
R, R1, R2, R3, R4 und n die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel (z. B. Thionylchlorid) nach an sich bekannten Verfahren. Die Halogenierung kann in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Benzol, Acetonitril, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff) bei einer Temperatur oberhalb von Zimmertemperatur (z.B. etwa 25 bis 200 °C) durchgeführt werden.
Die Tetrahydrofurylverbindung der Formel (VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
co-A
och worin
A2 ein reaktiver Rest ist und R, R1, R2, R3 und R4 die vorgenannte Bedeutung haben,
mit einem Tetrahydrofuranderivat der Formel:
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 945
(ch) nh„
v 2 n 2
(X)
worin n die vorgenannte Bedeutung hat,
nach an sich bekannten Verfahren. Die Kondensation kann in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetra-hydrofuran) bei Temperaturen ober- oder unterhalb von Zimmertemperatur (z.B. 0 bis etwa 100 CC) durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (IX) kann hergestellt werden indem eine Verbindung der Formel (XI):
co-a-
(XI)
och.
worin
A3 eine Hydroxygruppe oder ein reaktiver Rest ist, R2, R3 und R4 die vorgenannte Bedeutung haben,
einer Nitrierung, Reduktion der Nitrogruppe in eine Amino-gruppe, Einführung der Gruppe R und einer Sulfonierung (wie vorstehend in einer geeigneten Kombination angegeben) unterworfen wird.
Das Ausgangsprodukt der Formel (IV) kann beispielsweise hergestellt werden durch Reduzierung einer Nitroverbindung der Formel (XII)
r-
,N
conh(ch2) -
n och,
(XII)
worin
R2, R3, R4, Rs und n die vorgenannte Bedeutung haben, nach an sich für die Umwandlung einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe bekannten Verfahren, z.B. durch katalytische Hydrogenierung über Palladium/Kohlenstoff, Platinoxid oder Raneynickel; Zinn/Salzsäure oder Eisen/Salzsäure-Reduktion. Falls erforderlich, wird in eine erhaltene Anilinoverbindung die Gruppe R nach bekannten Verfahren eingeführt. So kann die durch R angegebene Alkylgruppe durch Monoalkylierung eines aromatischen primären Amins eingeführt werden, beispielsweise nach einem Niederalkyliodid-oder (Di-nieder-alkylsulfat-Verfahren oder einer Kombination einer N-Acylierung und Reduktion einer Carbonylgrup-pe.
Die durch R angegebene Niederalkansulfonylgruppe kann nach vorstehend angegebenen Verfahren für die Einführung der-SoaR'-Gruppe eingeführt werden. Die durch R1 wiedergegebene Cyanogruppe kann beispielsweise eingeführt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Anilinoverbindung mit Ethylorthoformiat und Natriumazid in Essigsäure und Behandeln der erhaltenen Tetrazolylver-inbindung mit einer Base (z. B. wässrigem Natriumhydroxid) bei einer Temperatur oberhalb von Zimmertemperatur (z. B. 15 bis etwa 120 °C).
Die Nitroverbindung der Formel (XII) kann erhalten werden durch Nitrierung einer Verbindung der Formel (XI) nach an sich bekannten Verfahren und Kondensieren der erhaltenen Verbindung der Formel (XIII):
40
45
50
55
60
65
(XIII)
co-a-
och,
io worin
R2, R3, R4 und A3 die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Diamin der Formel (VII) nach den vorstehend angegebenen Verfahren für die Kondensierung eines Benzoesäurederivats der Formel (VI) mit einem Diamin der For-i5 mei (VII).
Das Ausgangsprodukt der Formel VI kann hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV)
20
nhr
R
R-
(XIV)
och,
worin
R1, R2, R3, R4 und A die vorstehend genannte Bedeutung haben,
mit einem Sulfonierungsmittel der Formel (V) nach den vorstehend angegebenen Verfahren für die Kondensation einer Aminoverbindung der Formel (IV) mit einem Sulfonierungsmittel der Formel V. Die Verbindung der Formel (XIV)
kann hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (XIII) zu einer entsprechenden Anilinverbindung und gewünschtenfalls Einführen der Gruppe R in die Aminogruppe der Anilinverbindung entsprechend den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Verbindungen der Formel (I) bilden Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure und dergleichen) und mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen). Die Säureadditionssalze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Base der Formel (I) mit einer geeigneten Säure. Ein Säureadditionssalz kann in ein anderes Säureadditionssalz nach bekannten Verfahren umgewandelt werden. Von diesen Säureadditionssalzen werden die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze haben antiemetische und psy-chotropische Aktivitäten. Sie sind daher geeignet als Anti-Peptid-Ulcer-Mittel und als Neuroleptica.
Die antiemetische Aktivität der erfindungsgemässen Meta-Sulfonamidobenzamid-Derivate wird nachgewiesen durch orale Verabreichung an männliche Hunde (Spürhunde), 10 bis 20 Monate alt, subcutane Behandlung mit 0,1 mg/ kg Apomorphin und Feststellen der Anzahl des Erbrechens in 30 Minuten. Das Ergebnis wird wiedergegeben durch eine ED so (mg/kg), die eine solche Dosis bedeutet, die erforderlich ist um eine 50%ige Herabsetzung des Erbrechens hervorzurufen. (Janssen, P. A.J. et al., Arzneim.-Forsch. 18 (3) 261-279 (1968)).
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Die psychotrope Aktivität kann nachgewiesen werden durch den Antagonismus bei DS männlichen Mäusen gegenüber einer durch Apomorphin verursachten Hyperaktivität auf spontane Mobilität. Dieser Test wird durchgeführt durch orale Verabreichung einer Testverbindung an Mäuse, Prüfen der spontanen Mobilität eine Stunde später während 15 Minuten, subcutane Verabreichung von 2,5 mg/kg Metamphetamin und weitere Prüfung der spontanen Mobilität während 10 Minuten. Das Ergebnis wird durch eine ED so (mg/kg) angegeben, die eine solche Dosis bedeutet, die erforderlich ist, um eine 50%ige Herabsetzung der spontanen Mobilität zu verursachen (Janssen, P.A. J et al., ibid.).
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können als Medikamente verwendet werden, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die sie in Kombination mit anderen verträglichen Trägermaterialien enthalten. Dieses Trägermaterial kann ein organischer oder anorganischer Träger sein, der für eine enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist (z.B. Wasser, Lactose, Gelatine, Stärken, Magnesiumstearate, Talk, Pflanzenöle, Gummi, Polyalkylenglykole, Petroljelly usw.). Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form vorliegen (z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln usw.) oder in flüssiger Form (z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen). Pharmazeutische Zubereitungen für Injektionszwecke können üblichen pharmazeutischen Operationen wie Sterilisation unterworfen werden und/oder können übliche pharmazeutische Zusatzstoffe wie Präservative, Stabilisatoren, Netzmittel, Emul-gatoren, Puffer usw. enthalten.
Die Dosierung, in denen die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze angewandt werden können, kann in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten und den Angaben des Arztes variiert werden. Eine bevorzugte tägliche Dosierung für Erwachsene liegt in der Grössenordnung von etwa 30 bis 350 mg bei oraler Verabreichung.
Benzamidderivate einschliesslich N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid (Sulpiride) sind bekannt als Anti-peptid-ulcer-Mittel oder als Anti-Depressionsmittel.
Bevorzugte und praktische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen angegeben.
Beispiel 1
(1) Eine Mischung von 2,4-Dichlorbenzoesäure (67,4 g), absoluter Methanol (135 ml) und Kupferpulver (3,37 g) werden 6-7 Stunden am Rückfluss behandelt während gleichzeitig gasförmiges Dimethylamin zugeführt wird. Die Reaktionsmischung wird mit einer grossen Menge Wasser gemischt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyl-äther gewaschen, filtriert und ergibt 2-Methoxy-4-chlor-benzoesäure (43,6 g) als Kristalle, F. 139,5 bis 141 'C.
(2) Das vorgenannte Produkt (3,25 g) wird tropfenweise zu rauchender Salpetersäure (Dichte 1,52) (10 ml) bei
— 30 'C unter Rühren zugegeben und die erhaltene Mischung 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform/Methanol geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyläther gewaschen, filtriert und ergibt 2-Methoxy-4-chlor-5-nitrobenzoesäure (2,85 s) als Kristalle, F. 184 bis 185 C (Helv. Chini. Acta., 40,369 (1957)).
NMR: 5 d6'DMSO 4,00 s. 3H, OCH3; 7,48 s. 1H, H3;
ppm 8,40 s. 1H, H6; 12,3-15 br. IH, COOH
(3) Eine Mischung von 2-Methoxy-4-chIor-5-nitroben-zoesäure (900 mg) und Thionylchlorid (5 ml) werden 30 Minuten am Rückfluss behandelt und die erhaltene Mischung zur Entfernung des Thionylchlorids eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol gemischt und zur Entfernung des Benzols eingedampft. Der Rückstand wird mit Triethylamin (790 mg) und trockenem Methylenchlorid (9 ml) und einer Lösung von l-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidìn (750 mg) und Methylenchlorid (4 ml) tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gemischt und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gemischt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinyImethyl)-2-meth-oxy-4-chlor-5-nitrobenzamid (679 mg) als Kristalle, F. 107 bis 108 °C.
Analyse berechnet für C15H20O4N3Cl:
C 52,71 H 5,90 N 12,29 Cl 10,37 Gefunden:
C 52,90 H 6,00 N 12,28 Cl 10,63
(4) Das vorstehende Produkt (7,33 g) wird mit einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (36,7 ml) und Wasser (73,3 ml) gemischt und die erhaltene Mischung mit Zinnchips (7,7 g) gemischt und 4 Stunden bei 50 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in einer Kolonne von Aluminiumoxid, die mit Methylenchlorid eluiert wird, chro-matographiert. Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyl-äther/Petroläther gewaschen und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chIor-5-aminobenzamid (5,38 g). Das Produkt wird aus Isopropyläther/Petroläther umkristallisiert und ergibt Kristalle, F. 85 bis 86,5 °C. Analyse berechnet für Q 5H2202N3C1:
C 57,78 H 7,11 N 13,48 Cl 11,37 Gefunden:
C 57,63 H 7,18 N 13,55 CI 11,66
(5) Zu einer Lösung des vorstehenden Produktes (4,1 g) und Triethylamin (2,93 g) in trockenem Methylenchlorid (41 ml) wird eine Lösung von Methansulfonylchlorid (3,18 g) und trockenes Methylenchlorid (8,2 ml) tropfenweise unter Eiskühlen zugegeben. Nach Entfernung des Eisbades wird die Reaktionsmischung 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit wässrigem Hydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Isopropyläther gewaschen und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrroIidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-N,N-bis(methansulfonyl)aminobenzamid (5,83 g) als Kristalle, F. 153 bis 155 °C.
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Analyse berechnet für C17H2606N3S2C1:
C 43,63 H 5,60 N 8,98 S 13,70 Cl 7,58 Gefunden:
C 43,37 H 5,73 N 8,98 S 13,79 Cl 7,72 (6) Eine Suspension des vorstehenden Produktes (5,75 g) in 10%igem Natriumhydroxid (57,5 ml) wird unter Erhitzen auf 50 °C 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in einer Kolonne von Aluminiumoxid, die mit Methylenchlorid einmal und 2%igem Methanol/ Methylenchlorid eluiert wird, chromatographiert und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Isopropyläther gewaschen und ergibt N-(l -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-methansulfonamidobenzamid (4,3 g), das aus Ethylacetat/ Isopropyläther umkristallisiert wird und ergibt farblose prismische Kristalle, F. 126 bis 127,5 °C.
Analyse berechnet für Q 6H24.Ó4N3SC1:
C 49,29 H 6,20 N 10,78 S 8,22 Cl 9,09 Gefunden:
C 49,17 H 6,22 N 10,77 S 8,28 Cl 9,26 Beispiel 2
Zu einer Mischung von N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylme-thyl)-2-methoxy-5-aminobenzamid (700 mg), Triethylamin (1,02 g) und Methylenchlorid (14 ml) wird bei Zimmertemperatur unter Rühren Methansulfonylchlorid (870 mg) tropfenweise zugegeben und die erhaltene Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gemischt, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Methylenchlorids eingedampft. Der Rückstand wird in einer Kolonne mit Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat wird der Rückstand aus Ethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert und ergibt N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-N,N-bis(methan-sulfonyl)aminobenzamid (582 mg). Das Produkt wird aus Ethylacetat umkristallisiert und ergibt Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 161 °C.
Analyse berechnet für C^H^C^N^:
C 47,0 H 6,28 N 9,69 S 14,79 Gefunden:
C 47,25 H 6,30 N 9,55 S 14,99 Dann wird als Eluierungsmittel 3%iges Methanol/ Methylenchlorid verwendet, wobei N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methansulfonamido-benzamid erhalten wird. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert und ergibt das Produkt (148 mg), das aus Ethylacetat umkristallisiert Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171,5 °C ergibt.
Analyse berechnet für Ci6H2504N3S:
C 54,06 H 7,09 N 11,82 S 9,02 Gefunden:
C 54,35 H 7,18 N 11,74 S 9,29 (2) Eine Suspension von N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylme-thyl)-2-methoxy-5-N,N-bis(methansulfonyl)aminobenzamid (290 mg) in 10%igem Natriumhydroxid (2,9 ml) und Methanol (2,9 ml) wird 5 Minuten auf einem Wasserbad erwärmt, wobei eine klare Lösung wird. Nach Eindampfen des
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Lösungsmittels wird der Rückstand mit Eiswasser gemischt, mit 6n Salzsäure angesäuert, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Isopropyläther gewaschen und ergibt N-(l -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methansulfonamidobenzamid (148 mg), das aus Ethylacetat/ Isopropyläther umkristallisiert wird und Kristalle mit einem F. von 170 bis 171,5 °C ergibt.
Beispiel 3
(1) Zu einer Mischung von N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylme-thyl)-2-methoxy-5-aminobenzamid (700 mg), Methylenchlorid (14 ml) und Triethylamin (1,03 g) wird Benzol-sulfonylchlorid (1,35 g) bei Zimmertemperatur zugefügt und die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gemischt, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und in einer Kolonne mit Aluminiumoxid chromatographiert, und mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids aus dem Eluat wird der Rückstand aus Ethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-N,N-bis(benzol-sulfonyl)-aminobenzamid (839 mg) als Kristalle mit einem F. 166 bis 170 °C.
Analyse berechnet für C27H3106N3S2 • '/iHjO:
C 57,23 H 5,69 N 7,42 S 11,32 Gefunden:
C 57,26 H 5,69 N 7,20 S 11,50
(2) Eine Mischung des vorstehenden Produktes (500 mg), 10% Natriumhydroxid (7,5 ml) und Methanol (7,5 ml) werden auf einem Wasserbad 5 Minuten erwärmt. Nach Eindampfen des Methanols aus der Reaktionsmischung wird der Rückstand mit Wasser gemischt, mit Salzsäure angesäuert, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat wieder alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Isopropyläther gewaschen und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-benzoIsulfonamido-benzamid (325 mg). Das Produkt wird umkristallisiert aus Ethylacetat und ergibt Kristalle, F. 177 bis 178 °C.
Analyse berechnet für C2iH2704N3S:
C 60,41 H 6,52 N 10,06 S 7,68 Gefunden:
C 60,40 H 6,52 N 9,95 S 7,74
Beispiel 4
(1) Eine Mischung von N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylme-thyl)-2-methoxy-5-nitrobenzamid (1,5 g), Platinoxid (150 mg) und Methanol (30 ml) wird einer katalytischen Hydrierung durch Schütteln im Wasserstoffstrom unterworfen. Die Reaktionsmischung wird in üblicher Weise aufgearbeitet und zur Entfernung des Methanols eingedampft. Der Rückstand wird mit Natriumazid (500 mg), Ethylorthoformiat (5 ml) und Essigsäure (5 ml) gemischt und die erhaltene Mischung 1 Stunde auf 80 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser gemischt, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/
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Isopropyläther umkristallisiert und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-( 1 H-tetrazol-1 -yl)benz-amid (1,3 g) als Kristalle, F. 171 bis 174°C.
Analyse berechnet für C6H2202N6:
C 58,16 H 6,71 N 25,44 Gefunden:
C 57,87 H 6,71 N 25,36
(2) Eine Mischung des vorstehenden Produktes (1,3 g), Ethanol (9,8 ml), Wasser (3,3 ml) und 10% Natriumhydroxid (6,5 ml) werden 40 Minuten auf 80 °C erhitzt.
Nach dem Eindampfen des Ethanols wird der Rückstand mit 6n Salzsäure angesäuert, mit Triethylamin alkalisch gemacht, mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit 5% Methanol/Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat gewaschen und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-5-cyanoaminobenzamid (641 mg), das aus Ethylacetat umkristallisiert wird und Kristalle ergibt mit F. 134 bis 139 °C.
Analyse berechnet für C16H2202N4:
C 63,55 H 7,30 N 18,53 Gefunden:
C 63,53 H 7,41 N 18,37
(3) Eine Lösung des vorstehenden Produktes (300 mg) und Pyridin (1,5 ml) werden mit Methansulfonylchlorid (340 mg) bei Zimmertemperatur gemischt und die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur 2 Stunden und bei 50 °C 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Natriumcarbonat gemischt und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und in einer Kolonne über Aluminiumoxid, die mit Methylenchlorid eluiert wird, chromatographiert. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids aus dem Eluat wird der Rückstand mit Äther/Isopropyläther
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gewaschen, umkristallisiert und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-(N-cyanomethansulfon-amido)benzamid (99 mg) als Kristalle, F. 50 bis 54 'C. Analyse berechnet für CI7H2404N4S:
C 53,67 H 6,36 N 14,73 S 8,43 Gefunden:
C 53,27 H 6,39 N 14,40 S 8,35
Beispiel 5
Zu einer Lösung von N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethansulfonamidobenzamid (266 mg) in trok-kenem Aceton (7 ml) werden Kaliumcarbonat und Dimethylsulfat (100 mg) zugefügt und die erhaltene Mischung 30 Minuten am Rückfluss behandelt. Nach Abdampfen des Acetons wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Mischung in einer Kolonne über Aluminiumoxid, das mit Methylenchlorid eluiert wird, chromatographiert. Nach Abdampfen des Methylenchlorids aus dem Eluat wird der Rückstand mit Isopropyläther gewaschen, aus Ethylacetat/ Isopropyläther umkristallisiert und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-(N-methylethansulfon-amido)benzamid (74 mg) als Kristalle, F. 85 bis 87 °C. Analyse berechnet für C18H2{,04N3S:
C 56,37 H 7,62 N 10,96 S 8,36 Gefunden:
C 56,55 H 7,68 N 10,80 S 8,61
Beispiele 6-23 Unter Verwendung der folgenden Ausgangsprodukte 35 (IV) werden die Umsetzungen wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei die entsprechenden Produkte (I) erhalten werden.
NH
R
r'
OCH
nh-s02r
Vtlr
' conhch2_
och_
Et
3
(IV)
(I)
Beispiel Nr.
IV R2
R3
R4
I
R1
F. (°C)
6
F
H
H
Me
128,5-130
7
Cl
H
H
Et
138-139
8
Cl
H
H
Pr
131-132
9
Da
H
H
Me
119-120,5
10
H
H
H
Et
156-157
11
H
H
H
Da
141-142
12
H
H
H
Bu
130-131,5*
13
H
Met
H
Me
119-120
14
Met
H
H
Me
152-154
15
Me
H
H
Et
140-141
16
Me
H
H
Me
131-132
17
Et
H
H
Me
135-136
9
(Fortsetzung)
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Beispiel Nr.
IV
R2
R3
R4
F. ( C)
18
19
20
21
22
23
H
Et
H
Me
Cl
H
Me
H
Me
H
H
H
H H H H H Cl
Et
Et
Me
Da
Me
Me
117-118 82-83,5 111,5-112,5 129-129,5 146-146,5 97-97,5
Bemerkungen: Die Abkürzungen haben die folgende Bedeutung:
Et (Ethyl), Da (Dimethylamino), Bu (Buthyl), Me (Methyl), Met (Methoxy), F (Fluor), H (Wasserstoff), Cl (Chlor)
* Das Hydrochlorid dieses Produktes hat einen Schmelzpunkt von 202 bis 203 °C (Zersetzung).
Beispiel 24
Zu einer Lösung von N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-aminobenzamid (1,0 g) in trockenem Pyridin (5 ml) wird Methansulfonylchlorid (308 mg) unter Eiskühlen zugegeben und die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird aufgearbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und ergibt N-(l-Cyclo-hexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-methansulfonamido-benzamid (731 mg) als Kristalle, F. 170 bis 171,5 °C.
Analyse berechnet für C19H29O4N3S:
C 57,70 H 7,39 N 10,62 S 8,11 Gefunden:
C 57,89 H 7,47 N 10,45 S 8,37 Beispiel 25
(1) Zu einer Mischung von Methyl-2-methoxy-5-amino-benzoat (300 mg) trockenem Methylenchlorid (6 ml) und Triethylamin (368 mg) wird eine Lösung von Methansulfonylchlorid (400 mg) in trockenem Methylenchlorid
(1 ml) tropfenweise unter Eiskühlen zugegeben und die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Methylenchlorids eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Isopropyläther gewaschen und ergibt Methyl-2-methoxy-5-N,N-bis(methansulfonyl)-aminobenzoat (520 mg), das umkristallisiert wird und Kristalle ergibt, F. 169 bis 169,5 C.
Analyse berechnet für CUH,5O7NS2:
C 39,16 H 4,48 N 4,15 S 19,01 Gefunden:
C 39,04 H 4,45 N 4,04 S 19,01
(2) Zu einer Mischung von Tetrahydrofuran (3 ml) und 10%igem wässrigem Natriumhydroxid (3 ml) wird das obige Produkt (300 mg) zugefügt und die erhaltene Mischung unter Erwärmen auf 50 °C 1,25 Stunden erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 6n Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Methylenchlorid, enthaltend eine kleine Menge Methanol, geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyläther gewaschen und ergibt 2-Methoxy-5-methan-sulfonamidobenzoesäure (175 mg) als Kristalle, F. 166 bis 167,5 °C.
(3) Eine Mischung des vorstehenden Produktes (150 mg) und Thionylchlorid (3 ml) werden unter Erhitzen 30 Minuten am Rückfluss behandelt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung 20 des Thionylchlorids wird der Rückstand mit trockenem Benzol gemischt und wieder unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid (3 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird Triethylamin (124 mg) und eine Lösung von 1-25 Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin (90 mg) in trockenem Methylenchlorid (1 ml) tropfenweise in dieser Reihenfolge unter Eiskühlen zugegeben und die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat al-30 kaiisch gemacht, mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Methylenchlorids eingedampft. Der Rückstand wird in 35 einer Kolonne mit Aluminiumoxid, das mit 1 %igem Methanol/Methylenchlorid - 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert wird, chromatographiert. Nach Eindampfen des Elu-ates zur Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Ethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert und ergibt 40 N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyI)-2-methoxy-5-methan-sulfonamindobenzamid (143 mg). Das Produkt wird aus Ethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert und ergibt Kri-' stalle, F. 171 bis 172 °C.
45 Beispiel 26
(1) Zu einer Lösung von Methyl-2-methoxy-5-aminoben-zoat (300 mg) und trockenem Pyridin (3 ml), wird Methansulfonylchlorid (210 mg) tropfenweise unter Eiskühlen und unter Rühren zugegeben und die erhaltene Mischung bei
50 Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 6n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Methylenchlorids ein-55 gedampft. Der Rückstand wird in einer Kolonne über Silica-gel, das mit Methylenchlorid - 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert wird, chromatographiert und das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert 60 und ergibt Methyl-2-methoxy-5-methansulfonamidobenzoat (381 mg) als farbloses Prismen, F. 84 bis 86 °C.
Analyse berechnet für C10H13O5NS • V10H2O:
C 46,32 H 5,05 N 5,40 S 12,37 Gefunden:
es C 45,77 H 5,14 N 5,30 S 12,32
(2) Eine Lösung des vorstehenden Produktes (330 mg), 1-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin (245 mg) und n-Propanol
(7 ml) werden unter Erwärmen 23 Stunden am Rückfluss be
642 945
10
handelt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des n-Propanols eingedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die angesäuerte Lösung wird mit Methylenchlorid zur Entfernung des nichtumgesetzten Esters geschüttelt. Die Salzsäureschicht wird mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht, mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Methylenchlorids eingedampft. Der Rückstand wird in einer Kolonne über Aluminiumoxid, das mit 2% Methanol/ Methylenchlorid eluiert wird, chromatographiert. Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-meth-oxy-5-methansulfonamidobenzamid (143 mg) als farblose Plättchen, F. 171 bis 172°C.
Beispiel 27
Unter Verwendung von N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylme-thyl)-2-methoxy-4-chlor-5-methansulfonamidobenzamid und Dimethylsulfat, wird die Reaktion wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt, wobei N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-chlor-5-(N-methylmethansulfon-amido)benzamid erhalten wird als Kristalle, F. 140,5 bis 142 "C.
Beispiel 28
(1) Zu einer Mischung von N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylme-thyl)-2-methoxy-4-methyl-5-aminobenzamid(l,0 g), trok-kenem Methylenchlorid (20 ml) und Triethylamin (93 mg) wird tropfenweise eine Mischung von t-Butylaminosulfonyl-chlorid (707 mg) und Methylenchlorid (5 ml) unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Nachdem 15 Minuten gerührt wurde, wird die Reaktionsmischung mit wässrigem
Natriumhydrogencarbonat gemischt und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird s chromatographiert in einer Kolonne mit Aluminiumoxid und eluiert mit 0-2% Methanol/Methylenchlorid. Das Eluat wird aus Ethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert und ergibt N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-t-butylaminosulfonamidobenzamid (1,0 g) als Kristalle, F. io 167 bis 168 °C.
Analyse berechnet für C20H34O4N4S:
C 56,31 H 8,03 N 13,13 S 7,52 Gefunden:
C 56,23 H 8,11 N 12,84 S 7,70 15 (2) Das vorstehende Produkt (700 mg) wird mit Tri-fluoressigsäure (7 ml) gemischt, bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt und zur Entfernung der Trifluoressigsäure eingedampft. Der Rückstand wird mit wässrigem Ammoniak gemischt, mit gesättigter Salzlösung ausgesalzen und 20 mit Chloroform geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aus Ethylacetat/Äther umkristallisiert und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-amino-sulfonamidobenzamid (408 mg) als Kristalle^ F. 140 bis 25 141 °C.
Analyse berechnet für C16H20O4N4S:
C 51,87 H 7,07 N 15,12 S 8,65 Gefunden:
C 51,87 H 7,07 N 14,81 S 8,63
30
Beispiele 29-32 Unter Verwendung der folgenden Ausgangsprodukte (IV) werden die Umsetzungen wie in Beispiel 28 beschrieben durchgeführt, wobei die entsprechenden Produkte (I) und 35 (Ib) erhalten werden.
OCH.
C0NHCH2_J/
Et l
N
(I.V.).
NH-S02R
OCH.
CONHCH
(I )
Beispiel Nr.
IV
R2
I
R1
F. ( C)
29
30
31
32
Cl Cl Me H
NH (t-Bu) Piperidino NH-Me NH (t-Bu>
141-139-157-
142 141 158
NH-SONH 2 2
CONHCH,
Et f
,N
OCH,
Ib
F. (C)
60
158-159
65
140-141
Anmerkung: Die Abkürzung hat die folgende Bedeutung: t (Tertiär)
(Ib)
Beispiel 33
(1) Eine Mischung von 2-Methoxy-4-methyl-5-methan-sulfonamidobenzoesäure (20 g) und Thionylchlorid (20 ml) werden 2,5 Stunden am Rückfluss behandelt und die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Thionylchlorids eingedampft. Der Rückstand wird mit trockenem Benzol (10 ml) und Triethylamin (1,5 g) gemischt, dann wird eine Mischung von Tetrahydrofurfuryl-amin (870 mg) und trockenem Benzol (2 ml) unter Eiskühlen und Rühren zugefügt und die erhaltene Mischung bei Zim-
mertemperatur 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Methylenchlorids eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Isopropyläther gewaschen und ergibt N-Tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-methyl-5-methansulfonamidobenzamid (2,21 g) als Kristalle, F. 207 bis 208,5 °C.
(2) Eine Mischung des vorstehenden Produktes (1,5 g), Thionylchlorid (9 ml) und Chloroform (30 ml) werden 4 Stunden am Rückfluss behandelt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen, mit Methylenchlorid geschüttelt und die organische Schicht mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser (in dieser Reihenfolge) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und in einer Kolonne über Silicagel, die mit 1 % Methanol/Methylenchlorid eluiert wird, chromatographiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Eluat wird der Rückstand mit Ethylacetat/ Äther gewaschen und ergibt N-(2,5-Dichlorpentyl)-2-meth-oxy-4-methyl-5-methansulfonamidobenzamid (1,30 g) als Kristalle, F. 132 bis 132,5 °C.
(3) Eine Lösung des vorstehenden Produktes (100 mg) und 70%iges wässriges Ethylamin werden 2,5 Stunden auf 60 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis abgekühlt, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gemischt, mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in einer Kolonne über Aluminiumoxid chromatographiert und eluiert mit 1 % Methanol/Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen des Eluates zur Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Ethylacetat/Isopropyläther gewaschen und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyI)-2-methoxy-4-methyI-5-methansulfonamidobenzamid (42 mg) als Kristalle, F. 131,5 bis 133 °C.
Beispiel 34
(1) Unter Verwendung von 2-Methoxy-4-chlor-5-ni-trobenzoesäure wird die Reaktion von Beispiel 33 (1) durchgeführt, wobei N-Tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-chlor-5-nitrobenzamid (3,85 g) in Form von Kristallen erhalten wird, F. 164 bis 165 °C.
Eine Lösung des vorstehenden Produktes (3,65 g), konzentrierte Salzsäure (36,5 ml), Wasser (18 ml), Tetra-hydrofuran (36,5 ml) und Zinnchips (4,13 g) werden 2 Stunden auf 50 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser gemischt, mit Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird zur Entfernung des unlöslichen Anteils filtriert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und aus Ethylacetat/Äther umkristallisiert und ergibt N-Tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-chIor-5-aminobenzamid als Kristalle, F. 109 bis 110 °C.
Das vorstehende Produkt (3,6 g) wird in Methylenchlorid (36 ml) und Triethylamin (2,85 g) gelöst, dann mit Methansulfonylchlorid (3,08 g) und Methylenchlorid (7,2 ml) unter Eiskühlen gemischt und die erhaltene Mischung unter Rühren 30 Minuten auf eine Temperatur in der Nähe des Siedepunkts des Lösungsmittels erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat geschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird mit
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Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxid (61 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gemischt und 1,25 Stunden auf 50 °C erhitzt. Die erhaltene Mischung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Methylenchlorid geschüttelt, gewaschen mit Wasser, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Äther gewaschen und aus Methylenchlorid/Ethylacetat umkristallisiert und ergibt N-Tetrahydrofurfuryl-2-methöxy-4-chlor-5-methansulfon-amidobenzamid (2,82 g) als Kristalle, F. 159 bis 160 °C.
(2) Unter Verwendung des vorstehenden Produktes wird die Reaktion wie in Beispiel 33 (2) beschrieben durchgeführt, wobei N-(2,5-Dichlorpentyl)-2-methoxy-4-chlor-5-sulfon-amidobenzamid erhalten wird in Form von Kristallen, F. 105 bis 106,5 °C.
(3) Unter Verwendung des vorstehenden Produktes (1,3 g) und 70%igem wässrigem Ethylamin (26 ml) wird die Umsetzung wie in Beispiel 33 (3) beschrieben, durchgeführt, wobei N-(l -Ethyl-2-pyrroIidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-methansulfonamidobenzamid (452 mg) als Kristalle erhalten wird, F. 126 bis 127,5 °C.
Beispiel 35
(1) Zu einer Lösung von 2-Methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoylchlorid (7,0 g), Methylenchlorid (35 ml) und Triethylamin (7,68 g) wird eine Mischung von Tetrahydro-furfurylamin (4,33 g) und trockenem Benzol (11 ml) unter Eiskühlen und Rühren zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Isopropyläther gewaschen, aus Methylenchlorid/Ethylacetat umkristallisiert und ergibt N-Tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzamid (7,1 g) als Kristalle, F. 178 bis 179,5 °C.
Das vorstehende Produkt (8,1 g) wird in üblicher Weise unter Verwendung von Platinoxid (810 mg) und Methanol (162 ml) reduziert und ergibt N-TetrahydrofurfuryI-2-meth-oxy-4-methyl-5-aminobenzamid (7,81 g) als Öl.
Eine Mischung des vorstehenden Produktes (500 mg), Dimethylsulfamoylchlorid (543 mg), Triethylamin (382 mg) und trockenem Benzol (10 ml) werden 18 Stunden am Rückfluss behandelt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther geschüttelt. Die alkalische Lösung wird mit 6n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Eindampfen zur Entfernung des Lösungsmittels ergibt sich ein gelatinöses Produkt, das in einer Kolonne über Silicagel chromatographiert und mit 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert wird. Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat/ Isopropyläther gewaschen und ergibt N-Tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-4-methyl-5-dimethylamidobenzamid (315 mg) als Kristalle, F. 130 bis 131 °C.
(2) Unter Verwendung des vorstehenden Produktes (700 mg), Thionylchlorid (4,2 ml) und Chloroform (14 ml) wird die Umsetzung wie in Beispiel 33 (2) beschrieben durchgeführt, wobei N-(2,5-Dichlorpentyl)-2-methoxy-4-methyl-5-dimethylaminosulfonamidobenzamid (618 mg) als Öl erhalten wird.
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642945
12
(3) Unter Verwendung des vorstehenden Produktes und 70%igem wässrigem Ethylamin (3,1 ml) wird die Reaktion wie in Beispiel 33 (3) beschrieben durchgeführt, wobei N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-dimethylaminosulfonamidobenzamid (305 mg) als Kristalle erhalten wird, F. 126 bis 128 °C.
Beispiele 36-39 Unter Verwendung der folgenden Ausgangsprodukte (II) und dem Amin (III) werden die Umsetzungen wie in Beispiel 33 (3) beschrieben, durchgeführt, wobei die folgenden Produkte (I) erhalten werden.
nh-so2ch3
conhch,
Gl „ Cl
OCH,
(ii)
r5-nh (III)
nh-so_ch 2 3
conhch,
och,
r-
i
(I)
Beispiel Nr.
I
R2
R5
F. (°C)
36
Me
Allyl
141,5-143
37
Me
Benzyl
125-129
38
Cl
Allyl
118-118,5
39
Cl p-Fluor benzyl
138-142
Beispiel 40
Eine Mischung von N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-methansulfonamidobenzamid (500 mg), Triethylamin (823 mg), Dimethylaminosulfonyl-chlorid (1,17g) und Methylenchlorid (20 ml) wird 39 Stunden am Rückfluss behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in einer Kolonne über Aluminiumoxid chromatographiert und mit 0,5-1 % Methanol/Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft und ergibt N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-meth-oxy-4-methyl-5-[N-(dimethylaminosulfonyl)methansulfon-amido]benzamid (351 mg) als Öl. Dieses Produkt wird mit Tetrahydrofuran (3 ml) und 10%igem Natriumhydroxid (3 ml) gemischt und 1 Stunde auf 80 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Tetrahydrofurans eingedampft, mit Salzsäure angesäuert, mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht, mit Natriumchlorid
30 ausgesalzen und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert in einer Kolonne über Aluminiumoxid und eluiert 35 mit 3% Methanol/Methylenchlorid. Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther/Isopropyläther gewaschen, filtriert und ergibt N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-dimethylaminosulfonamidobenzamid (211 mg). Das Pro-40 dukt wird aus Acetonitril/Isopropyläther umkristallisiert und ergibt Kristalle, F. 129 bis 129,5 °C.
100 g 192 g 96 g 10g 2g
Pharmazeutische Formulierung N-( 1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-45 4-methyl-5-dimethylaminosulfonamidobenzamid Lactose Weizenstärke
Natrium-Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
50
Diese Bestandteile werden gemischt, mit Wasser geknetet und mit einem Granulator in üblicher Weise granuliert. Das erhaltene Granulat wird durch ein 20-Maschensieb gesiebt und zu 2000 Tabletten, enthaltend je 50 mg der Aktivsub-55 stanz und im Gewicht von 200 mg verarbeitet. Die Tabletten werden mit Sirup überzogen und ergeben mit Zucker überzogene Tabletten.
Claims (10)
- 642 945
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I n für 1 steht.2 nö(I)R-N-S02R(IV)10mit einem Sulfonierungsmittel der Formel A-SO-.R1(v)worinR Wasserstoff, Niederalkyl, Cyano oder Niederalkan-sulfonyl,R1 Niederalkyl, Phenyl, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkyl-amino oder Alkylenamino mit 4-5 C-Atomen,R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Di-niederalkyl-amino oder Niederalkoxy,R3 Wasserstoff, Methyl oder Methoxy,R4 Wasserstoff oder Halogen,R5 Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen oder gegebenenfalls halogeniertes Benzyl, und n Null oder 1 bedeuten,sowie deren Säureadditionssalze.2PATENTANSPRÜCHE 1. m-Sulfonamido-benzamidderivate der Formel IRr-n-so r—conh (ch„ )
- 3-ulOCH,CONH(CH2)n_£_fI (II)55worin X und X1 Halogen bedeuten, mit einem Amin der FormelR5-NH2umgesetzt wird und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I n für 1 steht und R, R3 und R4 Wasserstoff, R1 Niederalkyl, Phenyl, Amino, Methyl- oder Dimethylamino, R2 Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R5 Äthyl oder Halogenbenzyl bedeuten.3-ylc och,r-!
- 4. Als Verbindung nach Anspruch 3 (N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-methan-sulfonamidobenzamid.
- 5. Als Verbindung nach Anspruch 3 N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chIor-5-äthansulfon-amidobenzamid.
- 6. Als Verbindung nach Anspruch 3 N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-propan-sulfonamidobenzamid.
- 7. Als Verbindung nach Anspruch 3 N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-äthansulfon-amidobenzamid.
- 8. Als Verbindung nach Anspruch 3 N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-dimethylamino-sulfonamidobenzamid.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dihalogenverbindung der Formel worin A ein reaktiver Rest ist, umgesetzt wird und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.15 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der FormelR-N-S02R25O-A(VI)OCH.35worin A1 ein reaktiver Rest ist, mit einer Diaminoverbindung der FormelRÛ-(cha-nh2 <vii)umgesetzt wird und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 40 Formel I, worin R Niederalkyl bedeutet, oder von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, entsprechend alkyliert, und die erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt. 45 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff und R1 Di-niederalkylamino bedeuten, oder von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Niederalkylsulfonyl und R1 Di-niederalkyl-amino so bedeuten, hydrolysiert, und die erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
- 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Anilinverbindung der Formel
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