FR2458548A1

FR2458548A1 - Anilides d'acides furranne-2-carboxyliques substitues, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques

Info

Publication number: FR2458548A1
Application number: FR8012839A
Authority: FR
Inventors: Joachim Uhlendorf; Hans Betzing; Hamied Gabbar; Erich Graf; Ille-Stephanie Doppelfeld
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1979-06-12
Filing date: 1980-06-10
Publication date: 1981-01-02
Also published as: JPS562977A; AU5921280A; NL8003385A; ATA307580A; US4269855A; FR2458548B1; CA1146953A; IT1131822B; AU535945B2; DE2923817C2; ZA803466B; BE883766A; GB2051796B; DE2923817B1; IT8022724A0; GB2051796A; CH643250A5; SE8004351L; SE448377B; AT376428B

Abstract

ANILIDES D'ACIDES FURANNE-CARBOXYLIQUES SUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE EN C A C A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE, UN GROUPE CYCLOPROPYLE OU CYCLOPENTYLE; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE, UN GROUPE METHYLE, METHOXY, NITRO OU ACETYLE; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN GROUPE NITRO; ET A REPRESENTE UNE LIAISON SIMPLE, LE GROUPE -CH- OU LE GROUPE -CHCH-, ET LEURS SELS FORMES PAR ADDITION AVEC DES ACIDES ACCEPTABLES POUR L'USAGE PHARMACEUTIQUE. CES COMPOSES ET LEURS SELS ONT DES PROPRIETES B-ADRENOLYTIQUES EXPLOITABLES EN THERAPEUTIQUE.

Description

La présente invention se rapporte à des ani-

lides d'acides furanne-2-carboxyliques substitués, éven-

tuellement à l'état de sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, à des procédés pour la préparation de ces composés et à leurs

utilisations thérapeutiques.

Les composés selon l'invention sont des ani-

lides d'acides (3-alkylamino-2hydroxypropoxy)-furanne-2-

carboxyliques répondant & la formule générale I R3- i-. H 0 -CH2-CH-CH2NH-R1

0 R2

dans laquelle

R1 représente un groupe alkyle à cgaîne droite ou rami-

fiée en C1 à C5, un groupe cycloporpyle ou cyclopen-

tyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, méthoxy, nitro ou acétyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro, et A représente une liaison simple, le groupe -CH2- ou le groupe -CH=CH-; l'invention comprend également les sels des composés de formule I formés par addition avec des acides acceptables

pour l'usage pharmaceutique.

Les composés selon l'invention sont des ani-

lides d'acides furanne-carboxyliques, furanne-acétiques ou

furanne-acryliques substitués qui constituent des médica-

ments de valeur car ils possèdent des propriétés P-adré-

nolytiques et une très faible toxicité, et par conséquent

un indice thérapeutique favorable.

Comme exemples particuliers de ces nouveaux

médicaments actifs, on peut citer entre autres le 2-(2-

hydroxy-tert -butyl-amino-propoxy)-furanne-2-carboxanili-

de, le 2' -(hydroxy-tert.-butyl-amino-propoxy)-furanne-2-

acétanilide et le 2'-(hydroxy-tert.-butyl-amino-propoxy)-

furanne-2-acrylanilide.

Les composés selon l'invention peuvent être préparés par des techniques usuelles en soi, par exemple par réaction d'un époxyde répondant à la formule générale I R3-ItiL -- fj CH -CH-CH2(l

3 <0 X -C-N< -CH2-C-C2 (II)

o o avec une alkylamine répondant à la formule générale

H2"FR1, les divers symboles RI, R2 et R3 ayant les signi-

fications indiquées en référence à la formule I. La réac-

tion est effectuée sans solvant ou en présence d'un sol-

vant organique, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'iso-

propanol, à température ambiante ou à chaud.

Une variante de ce procédé consiste à con-

denser une halogénhydrine répondant à la formule générale III R3 l A-C-N 7j (III) 0 0 k _ OH R2 dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une alkylamine répondant à la formule générale H2N-R1. Cette réaction est effectuée en présence ou en l'absence de solvant, de préférence à l'autoclave

à chaud.

Les composés de formule I peuvent également être obtenus par condensation d'un phénol répondant à la formule générale IV

R3 < A-C-N O ()

I R2

avec un composé répondant à la formule générale / \

X-CH2-INH-R1, dans laquelle X représente le groupe CH2,-CH-

ou le groupe -CHOH-CH-Y, Y représentant un atome ou un

radical éliminable, de préférence un atome d'halogène.

On peut encore préparer les composés de formule I en faisant réagir un dérivé aminé répondant à la formule V

H < N. -CH -CH-CH -NH

R _ffL ilACN J 2 1 2 2 o 2 oH Ov)

avec un composé répondant à la formule HalR1, dans laquel-

le Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode ou en-

core le radical p-toluène-sulfonyloxy, La réaction est avantageusement effectuée en présence d'une base, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, dans un

solvant tel que l'éthanol ou l'isopropanol, à chaud.

Les composés de formule I contiennent un atome de carbone asymétrique en position 2 de la chaîne latérale et peuvent donc exister à l'état de racémates ou à l'état d'isomères d ou 1. Ces derniers peuvent être obtenus par des techniques connues en soi de résolution du produit racémique, par exemple par cristallisation

fractionnée d'un sel formé avec un acide énantiomère.

Les composés de formule I peuvent exister à

l'état de sels formés de la manière habituelle par addi-

tion avec des acides minéraux ou organiques, Les acides

qui conviennent, donnant des sels des composés de l'inven-

tion qui sont acceptables pour l'usage pharmaceutique, sont par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique,

phosphorique, acétique, lactique, maléique et fumarique.

Les composés selon l'invention et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour

l'usage pharmaceutique possèdent des propriétés thérapeu-

tiques intéressantes, en particulier des propriétés

3-adrénolytiques, et peuvent donc être utilisés par exem-

ple pour le traitement ou la prophylaxie des maladies

coronariennes et pour le traitement des arythmies cardia-

ques, en particulier des tachycardies, en médecine hu-

maine. Par ailleurs, les composés selon l'invention ont des propriétés hypotensives qui se manifestent avec une rapiditié surprenante et persistent pendant de longues

durées, ce qui présente également un grand intérêt thé-

rapeutique. Vis-à-vis des composés connus en tant que bloquants des Précepteurs, par exemple le chlorhydrate

du 1-isopropylamino-3-(1-naphtyloxy)-propane-2-ol exis-

tant dans le commerce sous le nom de chlorhydrate de Propranolol, ils présentent les avantages d'une moins

forte toxicité et d'une plus forte activité.

L'utilité thérapeutique des bloquants de

P-récepteurs réside entre autres en ce qu'ils sont capa-

bles d'inhiber la douleur adrénergène gênante du système nerveux sympathique en particulier sur les P-récepteurs myocardiaques. Par conséquent, aussi bien dans les essais sur animaux d'expérience qu'en pharmacologie clinique, on exploite la diminution des effets de l'isoprénaline,

un agoniste 3-adrénergène connu, comme mesure de l'in-

tensité d'action de ces composés. Dans ces essais, on mesure à la fois l'activité chronotrope (augmentation de la fréquence) et l'activité inotrope (augmentation de la force de contraction) de l'isoprénaline sur l'activité cardiaque. Les propriétés pharmacologiques des produits

selon l'invention ont été mises en évidence par les mo-

des opératoires ci-après:

- ESSAI 1 -

Pour les essais in vitro, on a préparé les oreillettes gauches et droites de cobayes (Pirbright White) selon le dispositif expérimental décrit par Holtz

et Mestermann (Naunym Schmiedeberg's Archiv Exp. Path.

Pharmakol. 225 (1955) 421) et par Wagner et collabora-

teurs (Arzneimittel-Forschung 22 (1972) 1061) et on a enregistré leur force de contraction et leur fréquence de

battements. On a pris comme valeurs de DE50 les concen-

trations des composés selon l'invention (analyse statis-

tique) qui diminuent de moitié l'effet de l'isoprénaline (3,2 x 10-8 molaire sur les oreillettes gauches et ,8 x 10-9 molaire sur les oreillettes droites). Les ré-

sultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-après.

- ESSAI 2 -

Sur des chiens bâtards, narcotisés par la chloralose-uréthane, on a mesuré entre autres paramètres circulatoires, à l'aide d'un cathéter de type Millar (type PC 350 A de la firme Millar Instr., Houston, Texas) introduit dans le ventricule gauche, la pression dans le ventricule et la vitesse maximale d'augmentation de la pression (dp/dtMax) par différenciation (amplifica- teur de calcul HSE, Hugstetten). Cette dernière constitue une mesure de la force de contraction. Dans les essais, on a déterminé graphiquement la dose des composés selon

l'invention qui, par administration intraveineuse ou in-

traduodénale, permet de diminuer de moitié l'effet de 0,5 Ftg d'isoprénaline/kg, par voie intraveineuse, sur l'augmentation de la force de contraction. Les résultats

obtenus sont rapportés dans le tableau ci-après.

- ESSAI 3 -

On a déterminé la toxicité aiguë pour des souris NMRI par administration intraveineuse et orale de

doses croissantes du composé selon l'invention. On a pro-

cédé aux comptes de mortalité au 7ème jour d'observation

et déterminé la dose létale moyenne par analyse statisti-

que.

Les résultats rapportés dans le tableau ci-après montrent que le composé selon l'invention, aussi bien sur organe isolé que sur l'animal, possède une forte

activité de blocage des P-récepteurs et assure par con-

séquent une protection utile en thérapeutique contre un sympathicotonus accru pour des raisons pathologiques. La comparaison avec deux substances témoins connues de cette classe de médicaments met en évidence l'effet avantageux

du composé selon l'invention. Le chlorhydrate de propra-

nolol, connu, constitue le médicament le plus important

et le plus couramment utilisé de ce groupe. On mentionne-

ra tout particulièrement la bonne activité du composé de l'exemple 1 par administration intraduodénale, laquelle

est généralement représentative de l'administration enté-

rale. A cet égard, les deux substances témoins sont sur-

passées par le composé selon l'invention. La toxicité de

ce dernier, comparativement à celle des substances con-

nues, est très favorable de sorte que lorsqu'on prend comme mesure de "l'intervalle thérapeutique" le quotient

de la valeur de la toxicité DL50 par la valeur de l'acti-

vité DE,,, on trouve une valeur de 1,5 à 3 fois plus for-

te. Il résulte de cette valeur une excellente aptitude

du composé selon l'invention à l'utilisation comme médi-

cament. Les composés des exemples 3 à 7 présentent, com-

parativement aux substances témoins, une activité pharma-

cologique avantageuse, analogue à celle du composé de

l'Exemple 1.

T A B L E A U

Etude pharmacologique Essai N0

Adminis-

tration oreillette de cobaye isolée 1.1. inhibition de l'augmentation de Bain

la force de contraction provo-

quée par l'isoprénaline 1.2. inhibition de l'augmentation de Bain

fréquence provoquée par l'isopré-

naline 2. chien narcotisé

2.1. inhibition de l'augmentation de intra-

la force de contraction provoquée veineu-

par l'isoprénaline se

22.2 inhibition de l'augmentation de intra-

la force de contraction provoquée duodé-

par l'isoprénaline nale 3. toxicité aiguë

intra-

veineuse 3.2. souris 4. "intervalle thérapeutique quotient 3,2/2,2 Chlorhydrate de propanolol

DE50 1)

495-10-7 mo-

laire

1,5-10-7 mo-

laire

DE502)

0,018 mg/kg 0,2 mg/kg

DL50 1)

mg,/kg orale 280 mg/kg Chlorhydrate de practolol.

DE50 1)

2,3-10-6 mo-

laire

7,1-10-7 mo-

laire

DE50 2)

0, 2 mg/kg 0,9 mg/kg

DL50 1)

148 mg/kg 2874 mg/kg Composé de de l'Ex. 1 (chlorhydrate)

DE50 1)

2,9-10-7 mo-

laire

9,8-10-8 mo-

laire

DE50 2)

0,025 mg/kg 0,11 mg/kg

DL50 1)

mg/kg 502 mg/kg 1) obtenue par analyse statistique

2) détermination graphique.

Co tn co tn co 3,1, souris Des composés selon l'invention sont préparés par des procédés connus en soi et qui ont été décrits

plus haut. Dans le premier procédé, consistant à faire ré-

agir un époxyde de formule générale II avec une alkylamine de formule générale H2N-R1, on opère en l'absence de sol- vant ou en présence d'un solvant organique tel que le

méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, à température ambian-

te ou à chaud. Dans la deuxième variante de ce procédé, consistant à faire réagir une halogénhydrine de formule

O10 III avec l'amine H2N-R1, on opère en présence ou en l'ab-

sence de solvant, de préférence à l'autoclave et à chaud.

Selon le second procédé décrit plus haut, on condense un composé de formule générale IV par exemple avec un 1-halogéno-2-hydroxy-3alkylaminopropane répondant à la formule générale Y-CH2-CHOH-CH2-NH-Rl dans laquelle

Y représente un atome d'halogène.

Pour le troisième procédé, consistant à faire

réagir un dérivé aminé de formule générale V avec un ha-

logénure d'alkyle de formule Hal-R1, on opère de préféren-

ce en présence d'une base telle que le carbonate de so-

dium ou de potassium, dans un solvant tel que l'éthanol

ou l'isopropanol et à chaud.

Les composés de formule I selon l'invention contiennent un atome de carbone asymétrique en position 2- de la chaîne latérale et peuvent donc exister à l'état de racémates ou à l'état d'isomères d ou 1. Ces derniers peuvent être obtenus selon des techniques connues par séparation du racémique, par exemple par cristallisation

fractionnée d'un sel formé au moyen d'un acide énantiomè-

re. Les sels des composés de formule I, formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, sont obtenus de la manière habituelle par réaction avec ces acides. Les acides qui conviennent sont

par exemple les acides chlorhydrique, phosphorique, acéti-

que, lactique, maléique ou fumarique.

Les composés selon l'invention peuvent être

administrés sous les formes habituelles telles que com-

primés, dragées, solutions, émulsions, poudres, capsules ou formes retards, tenu compte de la voie d'administra-

tion et des pratiques pharmaceutiques usuelles. Les com-

posés conditionnés de la manière habituelle peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. On obtient par exemple des comprimés en mélangeant la substance active

avec des produits auxiliaires connus, par exemple des di-

luants inertes tels que le carbonate de calcium, le phos-

phate de calcium ou le lactose, des agents désagrégeants tels que l'amidon de mais ou l'acide alginique, des liants tels que l'amidon ou la gélatine, des lubrifiants

tels que le stéarate de magnésium ou le talc et des pro-

duits destinés à provoquer un effet de retard, le czrboxy-

polyméthylène, la carboxyméthylcellulose, l'acétophtalate

de cellulose ou l'acétate de polyvinyle.

Les exemples suivants illustrent l'invention

sans toutefois la limites; dans ces exemples, les indica-

tions de parties et de % s'entendent en poids sauf men-

tion contraire.

- EXEMPLE I -

On fait bouillir au reflux pendant 10 heures

un mélange de 23 g de 2'-(2,3-époxy-propoxy)-furanne-2-

carboxanilide, 7,3 g de tert.-butylamine et 50 ml d'iso-

propanol. Le 2' -(2-hydroxy-3-tert-.-butylamino-propoxy)-

furanne-2-carboxanilide cristallise de la solution au refroidissement. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient la base, pure à la chromatographie,

sous forme d'une substance blanche fondant à 112-113 C. -.

De rendement s'élève à 12 g. On dissout la base cristalli-

sée incolore dans l'alcool, on ajoute de l'acide chlorhy-

Il

drique alcoolique et on fait cristalliser le chlorhydra-

te par addition goutte-à-goutte d'éther. Après la sépara-

tion, on recristallise le sel dans l'éthanol. On obtient g du chlorhydrate fondant à 189-191 Co Le 2' - (2,3-époxypropoxy)-furanne-2- carboxa-

nilide utilisé comme produit de départ est lui-même pré-

paré comme suit: à une suspension de 20,3 g (0,1 mole)

de 2'-hydroxy-furanne-2-carboxanilide et 27,8 g (0,3 mo-

le) d'épichlorhydrine, on ajoute goutte-&-goutte, en 5 heures, à température ambiante, 120 ml de solution N d'hydroxyde de sodium. On agite ensuite pendant 10 heures puis on extrait deux fois avec 50 ml d'éther à chaque fois. On lave les extraits éthérés combinés à l'eau, on

sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide.

Le 2'-(2,3-époxypropoxy)-furanne-2-carboxanilide cristal-

lise dans l'éther. On obtient 23 g du composé fondant à

77-800C.

- EXEIPLE 2 -

On chauffe 10 heures à l'autoclave à 100 C

un mélange de 29 g (0,1 mole) de 2'-(3-chloro-2-hydroxy-

propoxy)-furanne-2-carboxanilide, 30 g (0,4 mole) de tert.-

butylamine et 50 ml d'isopropanol. On distille ensuite l'excès d'amine et le solvant sous vide et on reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique N. Après filtration, on ajoute de la lessive de soude au mélange. On filtre le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche sous vide et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 12 g

de 2 '-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-furanne-2-

carboxanilide. Le point de fusion en mélange avec les

cristaux de l'Exemple I n'est pas abaissé.

- EXEMPLE 3 -

On fait bouillir au reflux pendant 15 heures

un mélange de 19,5 g de 4'-(2,3-ûpoxypropoxy)-3'-acétyl-

furanne-2-carboxanulide, 12 g d'isopropylamine et 30 ml

d'isopropanol. On distille l'excès d'amine et l'isopropa-

nol sous vide, on reprend le résidu par 150 ml d'HC1 2 N

et on extrait à deux reprises avec 50 ml d'acétate d'éthy-

le à chaque fois, La phase aqueuse chlorhydrique est al- calinisée à la lessive de soude puis extraite à nouveau à l'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle

à l'eau, on la sèche et on l'évapore à sec. On recristal-

lise la base dans l'acétone. On obtient 10,5 g de 4'-(2-

hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3' -acétyl-furanne-2-

carboxanilide fondant à 135-138 C. Le chlorhydrate du composé a été préparé par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'Exemple 1. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 8,4 g du chlorhydrate fondant

à 187-188 C.

Le 4' -(2,3-époxy-propoxy)-3 -acétyl-furanne-

2-carboxanilide utilisé comme produit de départ a lui-

même été préparé comme suit:

à un mélange de 23,7 g (0,1 mole) de (4'-

hydroxy-3'-acétyl)-furanne-2-carboxanilide et 27,8 g (0,3 mole) d'épichlorhydrine on ajoute goutte-à-goutte, en 3 heures, à température ambiante, 150 ml de solution N d'hydroxyde de sodium. 15 heures plus tard, on extrait

à deux reprises avec 50 ml de chloroforme à chaque fois.

* On lave les phases chloroformiques combinées, on sèche

sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On ob-

tient en résidu 19,5 g de 4'-(2,3-époxy-propoxy)-3'-

acétyl-furanne-2-carboxanilide fondant à 105-107 C.

Le (4'-hydroxy-3 '-acétyl)-furanne-2-carbo-

xanilide a été obtenu comme suit:

à 43,4 g (0,2 mole) de 4'-méthoxy-furanne-2-

carboxanilide, 46 g (0,58 mole) de chlorure d'acétyle et ml de sulfure de carbone on ajoute par portions 92 g (0,68 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. On chauffe

3 heures à 90 C (température du bain). Après refroidisse-

ment, on ajoute goutte-à-goutte 300 ml d'eau en refroi-

dissant à la glace. On extrait la solution aqueuse à

deux reprises avec 200 ml de chloroforme à chaque fois.

On agite la phase chloroformique avec une solution 2 N d'hydroxyde de sodium et on fait précipiter le phénol par

acidification de la phase aqueuse à l'aide d'HCl concen-

tré. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. On recristallise dans l'acétate d'éthyle; on

obtient 36 g de 4'-hydrCxy-3'-acétyl-furanne-2-carboxa-

nilide fondant à 139-1410 C.

- EXEMPLE 4 -

On dissout à température ambiante 16 g (0,07 mole) de 2'-hydroxy-a-furylacrylanilide dans 210 ml de solution N d'hydroxyde de sodium et on ajoute

14 g (0,07 mole) de chlorhydrate du 1-chloro-2-hydroxy-5-

tert.-butylaminopropane. On agite pendant 50 heures à température ambiante, on filtre le précipité, on le lave

à l'eau et on le sèche. Le 2'-(2-hydroxy-5-tert.-butyl-

aminopropoxy)-a-furyl-acrylanilide obtenu est recristal-

lisé dans l'acétate d'éthyle. Rendement: 19 g de produit fondant à 101102 C, Le chlorhydrate-préparé comme décrit

dans l'Exemple I fond à 126-129 C.

Le 2'-hydroxy-a-furylacrylanilide utilisé comme composant de départ a été obtenu par réaction de l'ester p-nitrophénylique de l"acide Ufurylacrylique

avec l'o-aminophénol dans le dioxanne.

- EXMPLE 5 -

On fait bouillir au reflux pendant 40 heures

un mélange de 26 g de 5'-chloro-2'-(5-chloro-2-hydroxy-

propoxy)-furanne-2-carboxanilide, 15 g de tert.-butylami-

ne et 100 ml d'isopropanol. On concentre à sec, on reprend le résidu par l'acide chlorhydrique dilué et on extrait

les substances neutres à l'acétate d'éthyle. On alcalini-

se la phase aqueuse par la soude diluée et on extrait à

deux reprises avec 50 ml de chloroforme à chaque fois.

On lave à l'eau les extraits chloroformiques combinés,

on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide.

On redissout l'huile brunâtre dans l'isopropanol et on précipite le chlorhydrate par une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther On obtient le chlorhydrate du

5' -chloro-2 '- (3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-

furanne-2-carboxanilide. Après recristallisation dans

l'éthanol, on obtient 10,3 g du composé fondant à 212-

213 00.

Le 5 '-chloro-2'-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)-

furanne-2-carboxanilide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit:

à 23,7 g (0,1 mole) de 5'-chloro-2'-hydroxy-

furanne-2-carboxanilide et 27,8 g (0,3 mole) d'épichlor-

hydrine, on ajoute goutte-à-goutte, à température ambian-

te, en 3 heures, 120 ml de solution N d'hydroxyde de so-

dium. On agite pendant 12 heures, on essore le précipité,

on le lave et on le sèche. On obtient 26 g de 5'-chloro-

2 '-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)-furanne-2-carboxanilide

fondant à 150-15300 C.

Le 5 '-chloro-2'-hydroxy-furanne-2-carboxani-

lide a été obtenu par réaction du chlorure de l'acide furanne-2carboxylique avec une quantité équimoléculaire

de 5-chloro-2-hydroxyaniline dans le chloroforme.

- EXEMPLE 6-

On chauffe au reflux pendant 12 heures un

mélange de 14 g de 2'-(2,3-époxy-propoxy)-furanne-2-

acétanilide, 7,2 g de tert.-butylamine et 30 ml d'isopro-

panol. Le résidu obtenu après évaporation sous vide est partagé entre l'acide chlorhydrique N et 50 ml d'acétate d'éthyle. On règle la phase aqueuse alcaline par de la lessive de soude N et on extrait à deux reprises avec ml de chloroforme à chaque fois. On amène les extraits chloroformiques combinés à sec. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice. La fraction principale, éluée à l'aide d'un mélange de chloroforme et 15% de

méthanol, donne 6,5 g de 2'-(hydroxy-3-tert.butylamino-

propoxy)-furanne-2-acétanilide. Le chlorhydrate a été préparé comme décrit dans l'Exemple 1. Rendement: 2,6 g du composé fondant

à 129-131 C.

Le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-furanne-2-acétani-

lide utilisé comme produit de départ a étû préparé comme

décrit dans l'Exemple 5 à partir du 2'-hydroxy-furanne-2-

acétanilide.

- EXEMPLE 7 -

Les composés énumérés ci-après ont été prépa-

rés par les modes opératoires des exemples 1 à 6 à partir

des composants de départ appropriés.

P.f. du chlorhy-

drate

a) 2'-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-

furanne-2-carboxanilide 194-1960 C (mé-

thanol) b) 2'-(3-sec.-butylamino-2-hydroxypropoxy)- 165 - 166 furanne-2carboxanilide (éthanol) c) 2'-(3-cyclopentylamino-2-hydroxypropo- 183 186 C xy)-furanne-2-carboxanilide (éthanol) d) 2'-(3-cyclopropylamino-2hydroxypropo- 195 - 196 C xy)-furanne-2-carboxanilide (éthanol) e) 4'-(3tert.-butylamino-2-hydroxypropo- 210 - 213 C xy)-furanne-2-carboxanilide (éthanol)

f) 2 '-(3-tert o-butylamino-2-hydroxypropoxy)-

-bromofuranne-2-carboxanilide

g) 2'-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-

-nitro-furanne-2-carboxanilide h) 3'-chloro-4'-(3-tert.-butylamino-2hydro- xypropoxy)-furanne-2-carboxanilide

i) 5 '-méthyl-2'-(3-tert.-butylamino-2-hydro-

xypropoxy)-furanne-2-carboxanilide

k) 5 '-nitro-2'-(3-isopropylamino-2-hydroxy-

propoxy)-furanne-2-carboxanilide

1) 5 '-nitro-2' -(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-

propoxy)-furan n e-2-carboxanilide

m) 5 '-méthoxy-2'-(3-tert.-butylamino-2-hydro-

xypropoxy)-furanne-2-carboxanilide.

189 - 1910 C

(éthanol)

202 - 20300

(éthanol)

226 - 229 C

(éthanol)

177 - 17900 C

(éthanol)

239 - 2410 C

(méthanol)

234 - 235 C

(acétone)

207 - 20800

(éthanol) Exemple de composition thérapeutique Comprimés

2'-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-furanne-

2-carboxanilide, chlorhydrate amidon de mats phosphate dicalcique stéarate de magnésium ,0 mg 164,0 mg 240,0 mg 1,0 mg 445,0 mg Préparation: On mélange intimement les divers constituants et on met le mélange à l'état de granulés de la manière habituelle. A partir des granulés, on forme à la presse

des comprimés de 445 mg contenant chacun 40 mg de substan-

ce active. -

Claims

REVENDICATIONS

1) Anilides d'acides (3-alkylamino-2-hydro-

propoxy)-furanne-2-carboxyliques répondant à la formule générale I

R3 H1 -CH2CH-CH CH2-NH-R1

O -C-N OH (I)

0 R2

dans laquelle

R1 représente un groupe alkyle en C1 à C5 à chaîne droi-

te ou ramifiée, un groupe cyclopropyle ou cyclopenty-

le, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, méthoxy, nitro ou acétyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro, et A représente une liaison simple, le groupe -CH2- ou le groupe -CH=--CH-,

et leurs sels formés par addition avec des acides accep-

tables pour l'usage pharmaceutique.

2) Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que

l'on fait réagir une amine répondant à la formule géné-

rale R1-NH2 avec un oxyde d'aryle et de glycydyle répon-

dant à la formule générale II

R3- -C--CH2-CH-CH2 (II)

0 02

O " ou avec un composé répondant à la formule générale III H R3 A-C-N o<CH2..cH-CH2.Ha1

-o OH.

R2 dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome

ou d'iode, les symboles RI, R2, R3 et A ayant les signi-

fications indiquées dans la revendication 1.

3) Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que

l'on fait réagir un composé répondant à la formule géné-

rale IV

" H OH

R3 -,---(IV)

R3 < A-C-N <O

0 R2

dans laquelle A, R2 et R3 ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé répondant à la formule géné6ale XCH2iER1 dans laquelle X représente le groupe -CH2--- CH- ou le groupe -CHOH-CH2Y (dans lequel

Y est un substituant éliminable).

4) Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce

que l'on fait réagir un dérivé aminé répondant à la formu-

le générale V

R _[ -,.__H -CH2-CH-CH2-NH.

3 _ > - C - C H C OH2

0 Il V

0 0 R2

avec un halogénure d'alkyle répondant à la formule Hal-R1, R.1, R2, R3 et A ayant les significations indiquées dans

la revendication 1.

) A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en raison de leurs propriétés 9-adrénolytiques,

les composés selon la revendication 1.

6) Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que substance active, au moins un composé selon la revendication 1, avec les

produits auxiliaires pharmaceutiques usuels.

7) Formes d'administration des compositions

thérapeutiques selon la revendication 6.