DD248584A5 - Verfahren zur herstellung von (3s)-3-amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat und seinen salzen mit basen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (3S)-3-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat und ihrer Salze. Die Verbindungen sind Zwischenprodukte fuer die Herstellung von Antibiotika.
Description
in der A' eine Aminoschutzgruppe und Y' eine Benzyl- oder Pivaloylgruppe ist. Die Hydroxylgruppe dieses Zwischenprodukts wird in eine Abgangsgruppe umgewandelt, wobei z. B. ein klassisches Reagenz, wie Methansulfonylchlorid, verwendet wird. Das vollständig geschützte Zwischenprodukt hat die allgemeine Formel
= 4 A'-NE-CH i-R'3
C N-O-Y'
α -
(L' ist eine Abgangsgruppe), die durch Behandlung mit einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, zyklisiert wird. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
A'-NH ?L\\N R<4
j " NH-O-Y'
In der US-PS ist auch ein einstufiges Zyklisierungsverfahren beschrieben, bei dem ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
' OE R'4
A' - NH S N% '
\h C-R'3
-NH O Y'
mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsa'urediäthylester behandelt wird.
Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten von Arzneistoffen mit antibakterieller Wirkung bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten neuer Arzneistoffe bereitzustellen, die sich zur Behandlung von durch Bakterien verursachten Erkrankungen eignen. Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (3S)-3-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1 -azetidinylsulfat der Formel X
Sh
CE C-CH3
•N-O-S0_H
und ihrer Salze mit Basen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
A-NH C.H3
CHC —CH3
N—OH (VIIa:
in der Ä eine Aminoschutzgruppe ist, sulfoniert, die Aminoschutzgruppe anschließend entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X mit einer Base in ein Salz überführt. Die Verbindung der Formel X und ihre Salze sind neue Verbindungen.
Wie in der US-PS 4 337 197 beschrieben, kann als erstes die Schutzgruppe R3 aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
A-NH
-C- CH,
I -N-GR0
abgespalten werden. Man erhält die entsprechende Hydroxamsäure der allgemeinen Formel Vila
A-NE
(VIIa)
Die Reaktionen zur Abspaltung der verschiedenen R3-Schutzgruppen sind bekannt und hängen natürlich von der jeweiligen R3-Gruppe ab.
Die Sulfonierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII a mit dem Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex der Formel V
SO3 v '
oder dem SO3-Komplex mit Dimethylformamid führt zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Villa
J A-NH.
C—CH.
!Villa!
N—O-
5O3E
Aus diesen Verbindungen können Salze mit Basen hergestellt werden.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe A in der 3-Stellung führt zum entsprechenden Zwischenprodukt der Formel X
C-CE
•N-0-so-.e
Die Methodik zur Abspaltung der Schutzgruppe hängt natürlich von der Schutzgruppe A ab. Das Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
8,07 g (25 mMol) (3±)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethyl-1-(phenylmethoxy)-2-azetidinon werden unter Atmospharendruck und Umgebungstemperatur in 40 ml Methanol mit 0,6 g eines 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator 2 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend wird der Rückstand zweimal mit Acetonitril versetzt und eingedampft. Es werden 5,78 g der Titelverbindung als fester Schaum erhalten.
B) Kaliumsalz von (3±)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat 8,02 g (50 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex werden portionsweise mit 5,78 g (25 mMol) (3±)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-1-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon in 120 ml wasserfreiem Pyridin bei O0C unter Argon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 32 ml 10% Aceton-0,5 m einbasischer wäßriger Kaliumphosphatpuffer (pH 7) gelöst und der pH-Wert mit 1N Kaliumhydroxidlösung auf 5,2 eingestellt. Diese Lösung wird an einer mit 270 ml Dowex-50 (K + -Form) gefüllten Säule mit einer 10% Aceton/Wasserlösung Chromatographien. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck
eingedampft. Es werden 13,6 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird zur weiteren Reinigung an 680 ml HP-20 Harz erst mit 200 ml Wasser, danach mit 10% Aceton/Wasser-Misohung chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden wiederum vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 7,13 g der Titelverbindung vom F. 163 bis 1700C (Zers.) erhalten. C) (3+)-3-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat
5,48 g (15 mMol) des Kaliumsalzes von (Sil-S-^tert.-Butyloxycarbonylj-aminoj^Adimethyl-i-azetidinyl-sulfat werden in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan bei -1O0C unter Argon suspendiert. Dazu werden innerhalb 2 Minuten 6 ml Anisol und anschließend 26 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -100C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Diäthyläther digeriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die rohe Titelverbindung wird als weißer Feststoff erhalten. . _
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:Verfahren zur Herstellung der Verbindung (3S)-3-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat der Formel XH2N^CH C-CH3 (χ)Ν-0-30..Ξ.und ihrer Salze mit-Basen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Vila\ξ C —CHj1 J1-OH VIIain der A eine Aminoschutzgruppe ist, sulfoniert, die Aminoschutzgruppe anschließend entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X mit einer Base in ein Salz überführt.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung von durch Bakterien verursachten Erkrankungen.Charakteristik der bekannten technischen LösungenAus der US-PS 4 337 197 sind O-sulfatisierte ß-Lactamhydroxamsäuren mit antibakterieller Wirkung bekannt. Die bevorzugten Verbindungen in der US-PS haben die allgemeine FormelR'., -NH-f-S'3in der R', ein Acylrest ist, R'3 und R'4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, und M® ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist. Es sind aus dieser US-PS auch verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bekannt, z. B. ein Verfahren, ausgehend von einem Zwischenprodukt der allgemeinen FormelA '-NH OH .R'I 3.C NH-O-Y'
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