CH643567A5 - Verfahren zur herstellung einer kristallinen form von flunisolid. - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer kristallinen form von flunisolid. Download PDF

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CH643567A5
CH643567A5 CH393980A CH393980A CH643567A5 CH 643567 A5 CH643567 A5 CH 643567A5 CH 393980 A CH393980 A CH 393980A CH 393980 A CH393980 A CH 393980A CH 643567 A5 CH643567 A5 CH 643567A5
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flunisolide
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water
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CH393980A
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Richard E Jones
Jacquelyn A Smithers
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Syntex Corp
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form von Flunisolid, die im folgenden als Form A bezeichnet wird.
Flunisolid ist der endgültig festgelegte internationale Freiname für 6a-Fluor-l lß, 21-dihydroxy-16ct, 17a-isopropyli-dendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion. Die Verbindungsklasse, zu der Flunisolid gehört, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen sind in der US-PS Nr. 3 126 375 von Ringold et al. beschrieben. Diese Verbindungen zeigen eine entzündungshemmende und antipyretische Aktivität und finden in erster Linie Verwendung bei Behandlung von lokalen Entzündungen. Flunisolid kann auch mit pharmazeutisch unbedenklichen Aerosoltreibmitteln formuliert und zur Behandlung von Beschwerden, die mit der Atmung zusammenhängen, wie Asthma, allergische Rhinitis usw., bei Menschen und Säugetieren verwendet werden (siehe z.B. BE-PS Nr. 842 192). Eine spezielle polymorphe Form (Form
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A, ein Halbhydrat) von Flunisolid hat sich als besonders beständig in Gegenwart von Aerosoltreibmittelformulierungen erwiesen und wird daher bevorzugt (siehe die oben erwähnte BE-PS Nr. 842 192). Da aber Flunisolid verschiedene polymorphe Formen zu bilden vermag sowie Kristall-habitusse zu bilden vermag, die einen Teil der Lösungsmittel enthalten aus denen das Produkt kristallisiert worden ist. muss ein Verfahren angewandt werden, das die gewünschte Form A von Flunisolid in reproduzierbarer Weise ergibt.
In der US-PS 3 126 375 von Ringold et al. werden als Lösungsmittel für die Kristallisation für die Klasse von Steroiden, zu denen Flunisolid gehört, Lösungsmittel wie Äthyl-acetat und Methanol verwendet. Wenn diese Lösungsmittel aber verwendet werden, um Flunisolid umzukristallisieren, findet man, dass Flunisolid mit diesen Lösungsmitteln im allgemeinen eine Käfigverbindung, ein Solvat oder einen verwandten Lösungsmitteleinschlusskomplex bildet. Derartige Kristallformen von Flunisolid sind nicht akzeptabel, weil eine pharmazeutisch unbedenkliche Aerosolformulierung gleichmässig sein muss.
In der BE-PS Nr. 842 192 ist ein Verfahren zur Herstellung der Form A von Flunisolid beschrieben. In diesem speziellen Verfahren werden jedoch halogenierte Kohlenwasserstoffe verwendet, die einige unerwünschte Eigenschaften haben.
Es wurde nun gefunden, dass die Form A von Flunisolid (ein Halbhydrat) mittels des erfindungsgemässen Verfahrens in reproduzierbarer Weise erhalten werden kann. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Flunisolid aus einer wässrigen Lösung eines Alkanols mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen kristallisiert. Die in dieser Weise gebildeten Kristalle zeigen in reproduzierbarer Weise die Form A von kristallinem Flunisolid. Dies ist überraschend, insbesondere im Hinblick auf die Tatsache, dass bei der Umkristallisation von Flunisolid aus einer wässrigen Lösung in Methanol oder Äthanol die Form A nicht erhalten wird.
Die einzigartige kristalline Form von Flunisolid, die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt wird, ist ein kristallines Flunisolidhalbhydrat, d.h. ein kristallines Halbhydrat von 6a-Fluor-1 lß,21-dihydroxy-16a,17a-isopro-pylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, und wird im folgenden als Form A bezeichnet. Dieses kristalline Produkt hat das in der folgenden Tabelle A wiedergegebene Debye-Scherrer-Diagramm.
Tabelle A
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Tabelle A (Fortsetzung)
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b = breite Linie, weil zwei nahe benachbarte Linien nicht aufgelöst wurden.
Eine allgemeine Diskussion der Theorie und der Definitionen sowie der allgemeinen Verfahrensweise zur Aufnahme von Röntgenbeugungsdiagrammen ist in der Monographie auf den Seiten 902 bis 904 von National Formulary XIII wiedergegeben.
Das obige Röntgenbeugungsdiagramm wurde nach dem in der BE-PS Nr. 842 192 beschriebenen Methode erhalten.
Die Form A von Flunisolid ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass sie 2,0±0,2 Gew.-% Wasser enthält. Da der berechnete stöchiometrische Wassergehalt für ein Halbhydrat von Flunisolid 2,03 Gew.-% beträgt, ergibt sich, dass die Form A ein Halbhydrat darstellt.
Die Analyse der Form A auf den Wassergehalt kann mittels beliebiger geeigneter Analysenverfahren erfolgen. Im allgemeinen verwendet man für die Analyse das Karl-Fischer-Reagens. Die Karl-Fischer-Analyse auf Wasser kann nach der in Angewandte Chemie 48,394 (1935) dargelegten Originalmethode ausgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Analyse jedoch unter Verwendung eines automatischen Analysengerätes der Photovolt Corporation, das als Aquatest IV bezeichnet wird. Es handelt sich dabei um ein coulometri-sches Titriergerät, das durch Mikroprozessoren gesteuert ist und auf der spezifischen und quantitativen Reaktion von Wasser mit dem Karl-Fischer-Reagens beruht. Das Gerät ist insofern einzigartig, als das Reagens elektronisch erzeugt wird, wodurch keine Normierung oder Eichung erforderlich ist. Die Genauigkeit des Gerätes liegt innerhalb ±10 Mikrogramm oder 1%, was einer noch grösseren Genauigkeit entspricht. Bei der Wasserbestimmung in Flunisolid, TForm A, bei der die Proben für die Bestimmung zwischen 35 und 75 mg liegen und zwischen 700 und 1500 Mikrogramm Wasser enthalten, liegt die Genauigkeit innerhalb von ±0,03% der in Mikrogramm bestimmten Wassermenge.
Die Mikroprozessorsteuerung dient dazu, zwischen der Titration von in der Probe enthaltenem Wasser und einer allfälligen Reaktion des Karl-Fischer-Reagens mit anderen Verbindungen, wie Aldehyden oder Ketonen, zu unterscheiden. Das Aquatest IV-Gerät wird gemäss den Vorschriften angewandt, die in dem Instruktionsleitfaden enthalten sind, der im Juli 1978 von der Photovolt Corporation veröffentlicht wurde und im Februar 1978 als Paper No. 260 an der Pittsburg Conference on Analytical Chemistry and Applied Spec-troscopy von K. A. Lindblom vorgelegt wurde. Die Anschrift der Photovolt Corporation ist 1115 Broadway, New York, New York 10010.
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Beim erfindungsgemässen Verfahren ist es wichtig, dass die für die Kristallisation von Flunisolid verwendete Vorrichtung vollständig sauber ist. Wenn in dem Kolben oder Behälter, in dem die Kristallisation stattfindet, eine andere polymorphe Form von Flunisolid vorhanden ist, kann die gewünschte Form A mit einer anderen Phase verunreinigt werden, die gleichzeitig gebildet wird, weil die Kristallisation durch die vorhandenen Flunisolidkristalle beeinflusst wird. Somit ist es ratsam, vor der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens alle Vorrichtungen gründlich mit dem zu verwendenden Alkanol, z.B. wässrigem n-Butanol, zu waschen, um sicherzustellen, dass alles etwa als Fremdstoff vorhandene Flunisolid mit einer anderen Kristallform vollständig aus den Vorrichtungen entfernt wird.
Wie bereits weiter oben dargelegt wurde, besteht das erfin-dungsgemässe Verfahren in der Kristallisation von Flunisolid aus einer Lösung in einem wässrigen Alkanol mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Zu den Alkanolen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen gehören z.B. Isopropylalkohol, n-Propanol, n-Butanol, Isobutylalkohol, sek.-Butylalkohol und tert.-Butylalkohol, n-Butanol wird bevorzugt. Das Alkanol ist wasserhaltig, d.h., es enthält ca. 0,2 bis 5 Vol.-%, vorzugsweise
1 bis 4 Vol.-%, Wasser. Bei n-Butanol werden vorzugsweise ca. 2,3 Vol.-% Wasser verwendet.
Die Flunisolidlösung kann auf verschiedene Weise erhalten werden. Jede beliebige polymorphe Form von Flunisolid kann zu dem Alkanol gegeben werden, oder das Alkanol kann zu einer kristallinen Form gegeben werden, worauf man rührt oder schüttelt, bis das Flunisolid vollständig in Lösung gegangen ist. Danach kann die gewünschte Menge Wasser zugesetzt werden. Jedoch kann auch ein wäss-riges Alkanol für die Herstellung der Lösufig verwendet werden. Um den Auflösungsvorgang zu beschleunigen, kann das Alkanol auf eine Temperatur von 75°C oder mehr bis zu seinem Siedepunkt (z.B. für n-Butanol 117°C) erhitzt werden. Das Alkanol kann aber auch zu einer bereits vorhandenen Lösung von Flunisolid in einem anderen Lösungsmittel mit einem niedrigeren Siedepunkt als das Alkanol gegeben werden. Z.B. kann n-Butanol zu einer Lösung von Flunisolid in Methylenchlorid zugesetzt werden, worauf das Methylenchlorid abdestilliert wird, während das Flunisolid in dem n-Butanol gelöst wird. Dies erfolgt z.B. durch Verdrängungsdestillation. Es ist natürlich wichtig, dass man so viel Alkanol verwendet, dass das Flunisolid in Lösung bleibt. Danach wird Wasser zugesetzt. Somit hängt die Flunisolidkonzentra-tion von dem verwendeten Alkanol ab. Es wurde gefunden, dass sich ca. 50 g Flunisolid bei 80°C in 250 ml n-Butanol, das
2 Vol.-% Wasser enthält, lösen und aus der Lösung bei ca. 35°C auskristallisieren, wobei die neue kristalline Form A erhalten wird.
Sobald eine Lösung von Flunisolid in dem Alkanol erhalten worden ist, wird die Kristallisation des Flunisolids ausgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als ca. 75°C. Dies kann z.B. erfolgen, indem man eine n-Buta-nollösung langsam, z.B. mit einer Geschwindigkeit von 1°C pro 30 Sek. bis ca. 10 Min., abkühlen lässt. Die Anfangstemperatur der Lösung in dem wässrigen Alkanol kann irgendwo zwischen ca. 30°C und ungefähr dem Siedepunkt des Alka-nols liegen.
Obgleich die gewünschte Form A von Flunisolid erhalten wird, wenn man die Kristallisation allein durch Abkühlen vor sich gehen lässt, kann ein derartiges Verfahren unter Umständen nicht immer wirtschaftlich vorteilhaft sein, weil eine grosse Menge Flunisolid in Lösung bleibt. Wenn man in kleinem Massstab arbeitet, kann ein geeignetes Alkanlö-sungsmittel (in dem Flunisolid wenig löslich ist) zu der Alka-nollösung zugesetzt werden, um das Flunisolid aus der Lösung zu verdrängen. Das Alkanlösungsmittel ist vorzugsweise n-Hexan oder n-Heptan. Im allgemeinen wird ungefähr die doppelte bis ungefähr die fünffache Volumenmenge n-Hexan oder n-Heptan, bezogen auf das Volumen der Alkanollösung, zugesetzt, und zwar wird diese Menge im Verlauf eines längeren Zeitraums, z.B. ca. 10 Minuten bis 4 Stunden oder mehr, was von den Volumen der verwendeten Lösungsmittel abhängt, langsam zu der Alkanollösung, die ca. 50 g Flunisolid enthält, zugegeben. Z.B. können 750 ml n-Hexan im Verlauf einer Stunde zu ca. 250 ml einer Lösung von Flunisolid in wässrigem n-Butanol zugesetzt werden. Das Alkanlösungsmittel kann die gleiche Temperatur wie die Lösung in n-Butanol oder eine niedrigere Temperatur haben, befindet sich aber vorzugsweise auf Umgebungstemperatur, d.h. ca. 20 bis 25°C, damit die Kristallisation schneller verläuft.
Nachdem die Steroidkristalle erhalten worden sind,
werden sie in an sich bekannter Weise, wie durch Trocknen im Vakuum, getrocknet, um alles Lösungsmittel zu entfernen. Dies kann innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden bis mehreren Tagen erfolgen.
Die einzigartige Kristallstruktur von Flunisolid, die das in Tabelle A wiedergegebene Röntgenbeugungsdiagramm aufweist, kann von anderen polymorphen Formen von Flunisolid unter anderem durch Analyse mit Hilfe der Aufnahme von Debye-Scherrer-Diagrammen, mit Hilfe der Differen-tialkalorimetrie mit einem automatisch registrierenden Gerät, mit Hilfe der Mikroskopie im polarisierten Licht, mit Hilfe der Wasseranalyse und mit Hilfe der Mikroskopie mit einem heizbaren Mikroskop unterschieden werden.
Die folgenden Beispiele erläutern bestimmte, repräsentative Bedingungen, die sich für das erfindungsgemässe Verfahren eignen.
Beispiel 1
50 g feuchtes Flunisolid (das ca. 1 Gew.-% Wasser enthält) werden in einen 1 Liter-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, gegeben, worauf 250 ml n-Butanol, das ca. 0,1 Vol.-% Wasser enthält, zugesetzt werden. Das Gemisch wird auf 70°C erhitzt, bis vollständige Auflösung erzielt ist, worauf man die Lösung langsam mit einer Geschwindigkeit von annäherungsweise 1 °C pro Minute abkühlen lässt. Bei ca. 35°C lässt sich Kristallisation feststellen, und bei 30°C wird im Verlauf von ca. einer Stunde langsam n-Heptan zugesetzt, bis das Gesamtvolumen des Gemisches 1 Liter beträgt. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Produkt abfiltriert, mehrere Male mit n-Heptan gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird dann in einem Vakuumofen 3 Tage lang bei 50°C getrocknet, wobei 45 g Flunisolid mit dem in Tabelle A wiedergegebenen Debye-Scherrer-Dia-gramm erhalten werden.
Die Analyse der Kristalle unter Verwendung von Karl-Fischer-Reagens in einem Aquatest IV-Gerät ergibt einen Wassergehalt von 1,93%.
Beispiel 2
100 g Flunisolid werden in einen 500 ml-Erlenmeyer-kolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, gegeben, worauf 196 ml analysenreines n-Butanol und 4 ml destilliertes Wasser zugesetzt werden. Das Gemisch wird unter Rühren auf 95°C erhitzt, bis vollständige Auflösung erzielt ist, und dann unter Rühren abgekühlt. Bei ca. 70°C ist Kristallisation feststellbar. Die resultierende Aufschlämmung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Das Produkt wird dann abfiltriert und an der Luft getrocknet und ergibt 85 g Flunisolid mit dem in Tabelle A wied'ergege-benen Debye-Scherrer-Diagramm.
Die Analyse der resultierenden Kristalle unter Verwen5
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dung von Karl-Fischer-Reagens in einem Aquatest IV-Gerät ergibt einen Wassergehalt von 1,93 Gew.-%.
Beispiel 3
10 g Flunisolid werden in einen 50 ml-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, gegeben, worauf 15 ml n-Propanol sowie 0,6 ml destilliertes Wasser zugesetzt werden. Das Gemisch wird unter Rühren auf 90°C erhitzt, bis vollständige Auflösung erzielt ist, und dann unter Rühren abgekühlt. Bei ca. 60°C ist Kristallisation feststellbar, und die resultierende Aufschlämmung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und an der Luft getrocknet und ergibt 8,6 g Flunisolid mit dem in Tabelle A wiedergegebenen Debye-Scherrer-Diagramm.
Die Analyse der Kristalle unter Verwendung von Karl-Fischer-Reagens in einem Aquatest IV-Gerät ergibt einen Wassergehalt von 2,08 Gew.-%.
Beispiel 4
10 g Flunisolid werden in einen 50 ml-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, gegeben, worauf 20 ml Isopropylalkohol und 1 ml destilliertes Wasser zugesetzt werden. Dies Gemisch wird auf ca. 70°C erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird, und dann unter Rühren abgekühlt. Bei 50 bis 60°C ist Kristallisation feststellbar. Die resultierende Aufschlämmung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Nach 6-tägigem Stehen bei Raumtemperatur, Abfiltrieren, Trocknen an der Luft und 24-stündigem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur werden 8,5 g Flunisolid mit dem in Tabelle A wiedergegebenen Debye-Scherrer-Diagramm erhalten.
Die Analyse der Kristalle unter Verwendung von Karl-Fischer-Reagens in einem Aquatest IV-Gerät ergibt einen Wassergehalt von 2,18%.
Beispiel 5
2 g Flunisolid mit dem in Tabelle A wiedergegebenen Röntgenbeugungsdiagramm werden in einen Kolben gegeben, der 10 ml 95%-iges Äthanol von Raumtemperatur enthält. Das Gemisch wird unter Rühren erhitzt, bis alles Flunisolid vollständig aufgelöst ist. Man lässt die resultierende Lösung dann auf Raumtemperatur abkühlen, während man die Seitenwände des Kolbens mit einem Glasstab kratzt, um die Kristallisation einzuleiten. Die erhaltenen Kristalle werden durch Mikroskopie mit polarisiertem Licht analysiert, wobei man feststellt, dass sie von dem anfänglich verwendeten Flunisolid verschieden sind.
Beispiel 6
Die Verfahrensweise von Beispiel 5 wird wiederholt, wobei die Kristallisation aber eingeleitet wird, indem man mit einer
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kleinen Menge Flunisolid mit dem in Tabelle A angegebenen Röntgenbeugungsdiagramm impft. Die so erhaltenen Kristalle werden durch Mikroskopie mit polarisiertem Licht analysiert, wobei man findet, dass sie sich von dem als Impfkristalle verwendeten Flunisolid unterscheiden.
Beispiel 7
50 g Flunisolid werden zu 600 ml Methanol gegeben, worauf man erhitzt, um alles Flunisolid aufzulösen, und dann abkühlen lässt. Das Volumen der resultierenden Lösung wird mit einem Rotations verdampfer auf die Hälfte verringert, worauf die resultierende Aufschlämmung filtriert und kristallines Flunisolid isoliert wird. Das Filtrat wird nochmals auf ein Volumen von annäherungsweise 60 ml eingedampft und dann wie oben filtriert. Das resultierende Produkt wird an der Luft getrocknet und ergibt 26 g Flunisolid, die sich von Flunisolid mit dem in Tabelle A wiedergegebenen Röntgenbeugungsdiagramm unterscheiden, wie durch Analyse mit Hilfe von Röntgenbeugungsdiagrammen, Diffe-rentialkalorimetrie mit einem registrierenden Gerät, visuelle Thermoanalyse und Gewichtsverlust beim Erhitzen von 2,6% festgestellt wird.
Beispiel 8
100 mg Flunisolid werden in 20 ml absolutem Äthanol von annäherungsweise 70°C gelöst. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man sie innerhalb eines Zeitraumes von 3 Tagen eindunsten lässt. Das resultierende kristalline Flunisolid wird gesammelt, durch Aufnahme von Röntgenbeugungsdiagrammen, Differential-kalorimetrie mit einem registrierenden Gerät, visuelle Thermoanalyse und Gewichtsverlust beim Erhitzen (4,5%, 4,9%) analysiert. Das resultierende kristalline Flunisolid unterscheidet sich, wie festgestellt wird, von dem kristallinen Flunisolid, das das in Tabelle A wiedergegebene Röntgenbeugungsdiagramm zeigt.
Beispiel 9
10 g Flunisolid werden in einen 50 ml-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, gegeben, worauf 20 ml tert.-Butylalkohol und 1 ml destilliertes Wasser zugesetzt werden. Dieses Gemisch wird erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird, und dann unter Rühren abgekühlt, bis Kristallisation feststellbar ist. Die resultierende Aufschlämmung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wird filtriert, an der Luft getrocknet und 24 Stunden lang im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei Flunisolid mit dem in Tabelle A wiedergegebenen Röntgenbeugungsdiagramm erhalten wird.
Die Analyse der Kristalle unter Verwendung von Karl-Fischer-Reagens in einem Aquatest IV-Gerät ergibt einen Wassergehalt von ca. 2 Gew.-%.
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Claims (7)

  1. 643 567
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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form von Flunisolid, die 2,0±0,2 Gew.-% Wasser enthält und das in Tabelle A wiedergegebene Röntgenbeugungsdiagramm aufweist:
    Tabelle A
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    dadurch gekennzeichnet, dass man das Flunisolid aus einer Lösung von Flunisolid in einem flüssigen Alkanol mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die 0,2 bis 5 Vol.-% Wasser enthalten, kristallisiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung verwendet, die 1 bis 4 Vol.-% Wasser enthält.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol n-Butanol verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol Isopropylalkohol oder n-Pro-pylalkohol verwendet.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung in dem Alkanol von einer Temperatur über 75°C auf eine Temperatur unter 75°C, bei der Kristallisation eintritt, abkühlen lässt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung auf eine Temperatur unter 30°C abkühlt.
  7. 7. Kristalline Form von Flunisolid, die 2,0+0,2 Gew.-% Wasser enthält und das in der folgenden Tabelle A wiedergegebene Röntgenbeugungsdiagramm aufweist:
    Tabelle A
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    1
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    10
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    3,86
    5b
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    5
    12,0
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    10
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    1
    14,8
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    2
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    2b
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    1
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    1
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    3
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    2,31
    1
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    1
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    2,13
    1
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    1
    21,5
    1,97
    1
    23,0
    1,88
    2
    24,3
    erhalten nach dem Verfahren nach Anspruch 1. 8. Kristalline Form von Flunisolid nach Anspruch 7, erhalten nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6.
CH393980A 1979-05-21 1980-05-20 Verfahren zur herstellung einer kristallinen form von flunisolid. CH643567A5 (de)

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