NL8002902A - Werkwijze voor de bereiding van een kristallijne modificatie van flunisolide, alsmede kristallijn flunisolide. - Google Patents

Description

, * β-tr- N.O. 29 032

Werkwijze voor de bereiding van een kristallijne modificatie van flunisolide, alsmede kristallijn flunisolide.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter verkrijging van een unidce kristallijne vorm van flunisolide (in het vervolg vorm A genoemd), alsmede op kristallijne flunisolide

Flunisolide is de in de Verenigde Staten van Amerika gebruike-5 lijke naam van 6a-fluor-116.21-dihydroxy-l6a.l7oc-isopropylideen-dioxypregna-1.4-dieen-3.20-dion. De groep van verbindingen waartoe flunisolide behoort en werkwijzen voor de bereiding daarvan zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3*126.375 beschreven. Deze verbindingen ontwikkelen een anti-inflammatorische en anti-pyretische werk-10 zaamheid en worden hoofdzakelijk gebruikt ter behandeling van to-pische ontstekingen. Flunisolide kan ook met farmaceutisch geschikte drijfmiddelen op basis van aerosolen tot preparaten worden verwerkt en gebruikt ter behandeling van respiratorische klachten zoals bij aatma, allergische rhinitis, enzovoort, bij warmbloedigen (zie bij-15 voorbeeld het Belgische octrooischrift 842.192). Een bijzondere poly-morfe vorm ( vorm A, een hemihydraat) van flunisolide blijkt bijzonder stabiel te zijn in de vorm van preparaten bij aanwezigheid van drijfmiddelen op basis van aerosolen en verdient derhalve de voorkeur ( zie het vermelde Belgische octrooischrift 842.192). Op 20 grond van de eigenschap van flunisöLide in verscheidene polymorfe vórmen op te treden en ook kristallijne eigenschappen te ontwikkelen in sommige oplosmiddelen waaruit het produkt wordt gekristalliseerd, moet een werkwijze worden toegepast die op een reproduceerbare wijze de gewenste vorm A van flunisolide oplevert.

25 In het Amerikaanse octrooischrift 3*126.375 worden als oplos middelen voor de kristallisatie van de groep van steroiden waartoe flunisolide behoort ethylacetaat en methanol gebruikt. Indien deze oplosmiddelen echter voor de herkristallisatie van flunisolide worden gebruikt blijkt dat flunisolide met deze oplosmiddelen in het al-30 gemeen een clatraat, een solvaat of een overeenkomstig geincludeerd complex met het betreffende oplosmiddel vormt. Dergelijke kristallijne vormen van flunisolide zijn ongewenst op grond van de uniformiteit die is vereist voor een farmaceutisch geschikt preparaat met een aerosol.

35 In het Belgische octrooischrift 842.192 is een werkwijze ter be reiding van de vorm A van flunisolide be-schreven. Volgens deze werkwijze worden echter gehalogeneerde koolwaterstoffen gebruikt, die 800 2 9 02 -2- enige ongewenste eigenschappen hebben.

Gevonden werd dat de vorm A van flunisolide (een hemihydraat) volgens de werkwijze van de uitvinding op een reproduceerbare wijze kan worden verkregen. De werkwijze is gekenmerkt doordat flunisolide 5 wordt gekristalliseerd uit een oplossing in water van een alkanol met 3 of 4 koolstofatomen. De volgens de uitvinding reproduceerbaar verkregen kristallen vormen de vorm A, kristallijn flunisolide. Het resultaat volgens de uitvinding is verrassend, in het bijzonder op grond daarvan dat indien flunisolide uit een oplossing in water van 10 methanol of -.ethanol wordt herkristalliseerd de vorm A niet wordt verkregen.

De unieke kristallijne vorm van flunisolide verkregen volgens de werkwijze van de uitvinding is een hemihydraat, kristallijn flunisolide, 6a-fluor-11β.21-dihydroxyde-l6a.l7a-isopropylideendioxy-15 pregna-1.4-dieen-3.20-dion en wordt in het onderhavige geval vorm A

i genoemd. De kristallijnestructuur van het flunisolide volgens de uitvinding in de vorm van een poeder heeft een röntgenstralendiffractie vermeld in tabel A.

(tabel A) 8002902 -3- « Λ

Tabel A.

d Ι/Ijl ®

O

A % graden 10.04 50 4.4 9.82 60 4.5 9.30 80 4.8 7.69 50 5.8 6.91 50 6,4 6.32 10 7*0 5.98 90 7.4 5.53 100 8.0 5.21 60 8.5 5.06 60 8.8 4.79 IQ 9.3 4.55 70 8-8 4.33 1 10-3 4.13 10 10.8 3.95 10 11·3 3.86 5b 11.5 3.70 5° 12.0 3.63 10 12.3 3.36 1 13.3 3.30 2 13.5 3.21 2 13.9 3.03 1 14.8 2.88 2 15.5 2.67 2b 16.8 2.63 1 17.0 '2.60 1 17.3 2.56 1 17.5 2.40 3 18.8 2.31 1 19.5 2.28 1 19.8 2.13 1 21,3 2.10 1 21.5 1.97 1 23.0 1.88 2 24.3 b = brede lijn, veroorzaakt door het niet gelukken van het oplossen van 2 dicht bij elkaar gelegen lijnen.

son 2 9 02 -4-

Een algemene discussie van de theorie en definities alsmede de algemene methode van de röntgenstralen-diffractometrie is in de monografie National Formulary, XIII, op blz. 902-904 vermeld.

De vermelde röntgenstralendiffractiewaarden zijn verkregen vol-5 gens de methode die in het Belgisch octrooischrift 842.192 is beschreven.

De vorm A van flunisolide is voorts gekarakteriseerd door de aanwezigheid van 2,0 + 0,2 gew.% water. Daar de berekende stoechio-metrische waarde in gew.% van het water voor een hemihydraat van 10 flunisolide 2,03 gew.% is wordt aangenomen dat de vorm A een hemihydraat is.

De analyse van het watergehalte van de vorm A kan volgens iedere bekende analytische methode worden uitgevoerd. In het algemeen wordt de analyse onder toepassing van Karl Eischer-reagens uitgevoerd. De 15 Karl Fischer-analyse ter bepaling van water kan volgens de oorspronkelijke methode worden uitgevoerd die in Angewandte Chemie 48» 594 (1955) is vermeld. Echter wordt de analyse bij voorkeur onder toepassing van de automatische analysator van de firma Photovolt Corporation, Aquatest IT uitgevoerd. De analysator Aquatest IT is een 20 coulometrische titreerinrichting die een microprocessor-controle omvat en die is gebaseerd op de specifieke en kwantitatieve reactie van water met Karl.Fischer-reagens. Het bijzondere van de analysator is dat het reagens elektronisch wordt toegevoeed, zodat geen standaardisatie of kalibrering is vereist. De nauwkeurigheid van de ana-25 lysator is + 10^ug of binnen de 1%. Bij de bepaling van water in de vorm A van het flunisolide, waarbij voor de bepaling monsters van 55 tot 75 mg worden genomen die tussen 700 en 1500^ug water bevatten, is de nauwkeurigheid + 0,03%» betrokken op de hoeveelheid water bepaald in yug.

30 De microprocessorcontrole dient de titratie van het water dat in het monster aanwezig is en een reactie van het Karl Fischer-reagens met andere reactiecomponenten zoals aldehyden of ketonen van elkaar te onderscheiden. De analysator Aquatest IT wordt bediend zoals is beschreven in de gebruiksaanwijzing die is gepubliceerd door Photo-35 volt Corporation in Juli 1978 en in Paper no. 260, een publicatie van K.A.Lindblom (Pittsburg Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy , Februari 1978). Het adres van Photovolt Corporation is : 1115 Broadway, New York, New York 10010.

Toor de werkwijze volgens de uitvinding is het van belang dat de 40 inrichting die voor de kristallisatie van het flunisolide wordt ge- 8002902

7 S

-5- bruikt volkomen rein is. Indien een andere polymorfe vorm van fluni-solide in het vat of in de houder waarin de kristallisatie wordt uitgevoerd aanwezig is, kan de gewenste vorm A door een andere fase worden verontreinigd die gelijktijdig wordt gevormd en die wordt 5 veroorzaakt door de kristallisatie die wordt gedirigeerd door de aanwezige flunisolidekristallen. Voordat de werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd dient derhalve de totale inrichting met het te gebruiken alkanol, bijvoorbeeld water bevattend n-butanol, zorgvuldig te worden gewassen ter verzekering daarvan dat iedere 10 hoeveelheid extra flunisolide van een andere kristalvorm uit de inrichting volledig is verwijderd.

Zoals is vermeld is de werkwijze volgens de uitvinding gekenmerkt doordat flunisolide wordt gekristalliseerd uit een oplossing in water van een alkanol met 3 of 4 koolstofatomen. Alkanolen met 15 3 of 4 koolstofatomen zijn bijvoorbeeld isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, sec.butanol, tert.butanol. De voorkeur verdient n-butanol. Het alkanol is water bevattend, dat wil zeggen dat het alkanol ongeveer 0,2 tot 5 vol %, bij voorkeur 1-4 vol % bevat.

Indien n-butanol wordt gebruikt wordt ongeveer 2,3 vol % toegepast.

20 Be flunisolideoplossing kan volgens verschillende wijzen worden verkregen. Iedere polymorfe vorm van flunisolide kan aan het alkanol worden toegevoegd of het alkanol kan aan de kristallijne vorm worden toegevoegd en geroerd totdat het flunisolide totaal is opgelost.

Daarna kan de gewenste hoeveelheid water worden toegevoegd. Yoor de 25 bereiding van de oplossing kan echter ook water bevattend alkanol worden gebruikt. Ter versnelling van het proces van het oplossen kan het alkanol op een temperatuur van 75°C of hoger tot het kookpunt daarvan ( bijvoorbeeld 117°C voor n-butanol) worden gebracht.

Yolgehs een andere uitvoeringsvorm kan het alkanol aan een testaan-30 de oplossing van flunisolide in een ander oplosmiddel worden toegevoegd dat een lager kookpunt heeft dan het alkanol. Bijvoorbeeld kan n-butanol worden toegevoegd aan een oplossing van flunisolide in dichloormethaan en het dichloormethaan wordt afgedestilleerd zodat het n-butanol het opbsmiddel voor het flunisolide wordt. Dit 35 wordt uitgevoerd door vervangingsdestillatie. Yanzelfsprekend is het belangrijk een voldoende hoeveelheid alkanol te gebruiken voor het in oplossing houden van het flunisolide. Daarna wordt water toegevoegd. Zo varieert de flunisolideconcentratie afhankelijk van het gebruikte alkanol. Gebleken is dat ongeveer 50 g flunisolide bij 80° 40 c oplossen in 250 ml n-butanol dat 2 vol % water bevat en uit de op- 8002902 -6- lossing kristalliseren bij ongeveer 35°C. waarbij de nieuwe kris-tallijne vorm A wordt verkregen.

Nadat een oplossing van het flunisolide in het alkanol is verkregen wordt de kristallisatie van het flunisolide bij voorkeur bij 5 een temperatuur lager dan ongeveer 75°C uitgevoerd. Bijvoorbeeld kan dit worden uitgevoerd door de n-butanoloplossing langzaam te laten afkoelen, bijvoorbeeld met een afkoelingssnelheid van 1° per 30 seconden tot ongeveer 10 minuten. De begintemperatuur van de water bevattende alkanoloplossing kan ongeveer 30°0 tot ongeveer het 10 kookpunt van het alkanol zijn.

Hoewel de gewenste vorm A van het flunisolide kan worden verkregen door kristallisatie door enkel te koelen is een der'gelijke werkwijze niet in alle gevallen economisch doelmatig, daar een betrekkelijk grote hoeveelheid flunisolide opgelost blijft. Op kleine 15 schaal kan een geschikt, als alkaanoplosmiddel (waarin het flunisolide een kleine oplosbaarheid heeft) aan de alkanoloplossing worden toegevoegd om het flunisolide uit de oplossing te doen gaan. Het alkaanoplosmiddel is bij voorkeur n-hexaan of n-heptaan. In het algemeen is het toegepaste volume n-hexaan of n-heptaan ongeveer 20 het tweevoudige tot ongeveer het vijfvoudige van het volume van de alkanoloplossing en wordt langzaam in een geschikte tijd, bijvoorbeeld ongeveer 10 minuten tot 4 uren of meer afhankelijk van de toegepaste volumehoeveelheden oplosmiddelen, aan de alkanoloplossing toegevoegd die ongeveer 50 g flunisolide bevat. Bijvoorbeeld 25 kunnen 750 ml n-hexaan in 1 uur aan ongeveer 350 ml van een water bevattende flunisolideoplossing in n-butanol worden toegevoegd. Het als oplosmiddel gebruikte alkaan kan dezelfde temperatuur hebben als de n-butanoloplossing of kan een lagere temperatuur hebben, bij voorkeur echter kamertemperatuur, dat wil zeggen ongeveer 20-25°C 30 ter versnelling van de kristallisatie.

De verkregen steroidekristallen worden vervolgens op op zichzelf bekende wijze gedroogd, zoals door drogen onder verminderde druk ter verwijdering van oplosmiddelen. De droogtijd kan 2 uren tot enige dagen zijn. De unieke kristallijne structuur van flunisolide met de 35 röntgendiffractiewaarden volgens tabel A en de structuur van andere polymorfe vormen van flunisolide kunnen van elkaar door onder andere analyse van een poeder door röntgenstralendiffractie, de dsc-methode (differential scanning calorimetry), microscopie met gepolariseerd licht, water-analyse en microscopie in verhitte toestand worden 40 onderscheiden.

8002902 \ * -* -7-

De volgende voorbeelden illustreren represen/· procesomstandigheden van de werkwijze volgens de uitvinding.

Voorbeeld I.

50 g vocht bevattend flunisolide (ongeveer 1 gew.% water bevat-5 tend ) werden in een Erlenmeyerkolf met een inhoud van 1 1 gebracht voorzien van een magnetische roerder en daaraan werden 250 ml n-butanol toegevoegd, dat ongeveer 0,1 vol % water bevatte. Het mengsel werd op J0°C verwarmd totdat het flunisolide totaal was opgelost en daarna werd de oplossing langzaam met een koelsnelheid van 1° per 10 minuut gekoeld. Bij ongeveer 35°C begon de kristallisatie en bij 30°C werd n-heptaan langzaam toegevoegd in een tijd van ongeveer 1 uur totdat de totale volumehoeveelheid van het mengsel 1 1 was.. Hadat het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur was geroerd werd het produkt afgefiltreerd, enige keren met n-heptaan gewassen en aan de lucht ge-15 droogd. Vervolgens werd het produkt in een vacuumoven bij 50°C drie dagen gedroogd, waarna 45 g flunisolide met de in tabel A vermelde röntgenstralendiffractie-waarden werden verkregen.

De analyse van de kristallen onder toepassing van Karl Fischer-reagens in de analysator Aquatest IV leverde een watergehalte van 20 1,95 gew.% op.

Voorbeeld II.

100 g flunisolide werden in een Erlenmeyer-kolf met een inhoud van 500 ml voorzien van een magnetische roerder gebracht en daaraan werden 196 ml analytisch zuiver n-butanol en 4 ml gedestilleerd wa-25 ter toegevoegd. Het mengsel werd onder roeren op 95°C verwarmd tot-datf^lunisolide totaal was opgelost, waarna de oplossing onder roeren werd gekoeld. Bij ongeveer 70°C begon de kristallisatie. De verkregen suspensie werd tot kamertemperatuur gekoeld en tot de volgende dag geroerd. Het verkregen produkt werd afgefiltreerd en aan de 30 lucht gedroogd. De opbrengst was 85 g flunisolide met de in tabel A vermelde röntgenstralen-diffractiewaarden.

De analyse van de verkregen kristallen onder toepassing van Karl Fischer-reagens in de Aquatest leverde een watergehalte van 1,93 gew.% op.

35 Voorbeeld III.

10 g flunisolide werden in een Erlenmeyerkolf met een inhoud van 50 ml voorzien van een magnetische roerder gebracht en daaraan werden 15 ml n-propanol en 0,6 ml gedestilleerd water toegevoegd. Het mengsel werd onder roeren op 90°G verwarmd totdat het flunisolide 40 totaal was opgelost, waarna de oplossing onder roeren werd gekoeld.

8002902 -8-

De kristallisatie begon bij ongeveer 60°C en de verkregen suspensie werd onder roeren tot kamertemperatuur gekoeld. Nadat het mengsel tot de volgende dag bij kamertemperatuur was geroerd werd het verkregen produkt afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd. Men verkreeg 5 8,6 g flunisolide met de in tabel A vermelde rbntgenstralen-diffrac-tie-waarden.

De analyse van de kristallen onder toepassing van Karl Fischer-reagens in de Aquatest IV leverde een watergehalte van 2,08 gew.% op.

10 Yoorbeeld IY.

10 g flunisolide werden in een Erlenmeyer-kolf met een inhoud van 50 ml voorzien van een magnetische roerder gebracht en daaraan werden 20 ml isopropanol en 1 ml gedestilleerd water toegevoegd-r Het mengsel werd op ongeveer 70°C verwarmd totdat een heldere oplossing 15 was verkregen, waarna de oplossing onder roeren werd gekoeld. De kristallisatie begon bij 50-60°C. De verkregen suspensie werd tot kamertemperatuur gekoeld en tot de volgende dag geroerd. Nadat het mengsel 6 dagen bij kamertemperatuur was gehouden werd het verkregen produkt afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd. Vervolgens werd het 20 produkt 24 uren onder verminderde druk bij kamertemperatuur gedroogd. Men verkreeg 8^5 S flunisolide met de in tabel A vermelde röntgen-stralen-diffractiewaarden.

De analyse van de kristallen onder toepassing van Karl Fischer-reagens in de Aquatest IY leverde een watergehalte van 2,18 gew.% op. 25 Voorbeeld Y.

2 g flunisolide met de in tabel A vermelde röntgenstralendiffrac-tiewaarden werden in een vat gebracht dat 10 ml 95-procents methanol bij kamertemperatuur bevatte. Het mengsel werd onder roeren verwarmd totdat de totale hoeveelheid van het materiaal was opgelost. De ver-JO kregen oplossing liet men tot kamertemperatuur afkoelen terwijl met een glazen staaf aan de wand van het vat werd gekrast ter inducering van de kristallisatie. De verkregen kristallen werden microscopisch onder toepassing van gepolariseerd licht geanalyseerd en bleken verschillend te zijn van het aanvankelijk gebruikte flunisolide.

35 Yoorbeeld YI.

De werkwijze van voorbeeld Y werd herhaald, waarbij de kristallisatie echter werd geïnduceerd door enten met een kleine hoeveelheid flunispü^e met de in tabel A vermelde röntgenstralen-diffractie-waarden. De verkregen kristallen werden microscopisch onder toepassing 40 van gepolariseerd licht geanalyseerd en bleken anders te zijn dan 800 2 9 02 * * * -9- het flunisolide dat als entkristalmateriaal werd gebruikt.

Yoorbeeld 711.

50 g flunisolide werden aan 600 ml methanol toegevoegd waarna het mengsel werd verwarmd ter oplossing van het flunisolide. Yervol-5 gens werd de oplossing gekoeld. De volumehoeveelheid van de verkregen oplossing werd door middel van een rotatiever damper tot de helft gereduceerd, vervolgens werd de verkregen suspensie gefiltreerd en het kristallijne flunisolide werd geïsoleerd. Het filtraat werd opnieuw tot een volumehoeveelheid van ongeveer 60 ml ingedampt en 10 vervolgens zoals is vermeld gefiltreerd. Het verkregen materiaal werd aan de lucht gedroogd. Men verkreeg 26 g flunisolide dat verschilde van het flunisolide met de in tabel A vermelde rö’ntgenstra-len-diffractie-waarden ( geanalyseerd door röntgenstralendiffracto-metrie. dsc-methode, visuele thermische analyse en bepaling van het 15 gewichtsverlies door temperatuurverhoging: 2,6 gew.%).

Yoorbeeld 7III.

100 mg flunisolide werden bij ongeveer 70°C in 20 ml absolute ethanol opgelost. De verkregen oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld en de gekoelde oplossing liet men gedurende een tijd van 3 2q dagen verdampen. Het verkregen kristallijne flunisolide werd geanalyseerd door röntgenstralen-diffractometrie, volgens de dsc-methode, door visuele thermische analyse en door bepaling van het gewichtsverlies door temperatuurverhoging ( 4> 5; 4>9 gew.%). Het verkregen kristallijne flunisolide bleek verschillend te zijn van het kristal-25 lijne flunisolide met de in tabel A vermelde röntgenstralen-diffrac-tiewaarden.

Yoorbeeld IX.

10 g flunisolide werden in een Erlenmeymr-kolf met een inhoud van 50 ml voorzien van een magnetische roerder gebracht en daaraan 30 werden 20 ml tert.butanol en 1 ml gedestilleerd water toegevoegd.

Het mengsel werd verwarmd totdat een heldere oplossing was verkregen, daarna werd de oplossing onder roeren gekoeld totdat de kristallisatie begon. De verkregen suspensie werd tot kamertemperatuur gekoeld en tot de volgende dag geroerd. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd, jj het verkregen produkt werd aan de lucht en daarna onder verminderde druk bij kamertemperatuur 24 uren gedroogd. Het verkregen flunisolide had de in tabel A vermelde rbntgendiffractie-waarden.

De analyse van de kristallen onder toepassing van Karl Fiseher-reagens in de Aquatest IY leverde een watergehalte van ongeveer 2 40 gew.% op.

8002902

Claims (7)

1. Werkwijze voor de bereiding van een kristallijne vorm van flunisolide met een watergehalte van 2,0 + 0,2 gev.% met de in tabel A vermelde röntgenstralen-diffractiewaarden, met het k e n - 5 merk, dat men het betreffende steroide kristalliseert uit een oplossing van het vermelde steroide in een vloeibaar alkanol met 3 of 4 koolstofatomen dat 0,2-5 vol % water bevat.

2. Werkwijze volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat men een oplossing gebruikt die 1-4 vol % water bevat.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2,met het ken merk, dat men als alkanol n-butanol gebruikt.

4. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2,met het kenmerk, dat men als alkanol isopropanol of n-propanol gebruikt.

5. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2,met het ken- 15 merk, dat men de oplossing laat afkoelen van een temperatuur boven 75°C tot een temperatuur beneden 75°C waarbij de kristallisatie begint.

6. Werkwijze volgens conclusies 1-5,met het kenmerk, dat men de oplossing tot een temperatuur beneden 30°C koelt.

7. Een kristallijne vorm van flunisolide die 2,0 + 0,2 gew.% water bevat met de in tabel A vermelde röntgendiffractie-waarden, verkrijgbaar volgens een of meer van de conclusies 1-6. 8002902