CH643739A5 - Oral einnehmbare arzneimittel mit entzuendungshemmender wirkung. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Oral einnehmbare Arzneimittel, enthaltend einen nichtSteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff und ein oder mehrere Phospholipide.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Mischungsverhältnis von nichtsteroidalem entzündungshemmendem Wirkstoff und Phospholipid

1: 0,1 bis 1 :20, vorzugsweise 1 : 0,5 bis 1:2, beträgt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als Phospholipid Phosphatidylcholin enthält.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass es als Phospholipid Mischungen aus Phosphatidylcholin und Phosphatidylinosit enthält.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtSteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff eine Verbindung aus der Gruppe der Py-razolone, vorzugsweise Phenylbutazon oder Oxyphenbuta-zon, enthält.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtSteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff ein Salicylsäurederivat enthält.

7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtSteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff einen solchen aus der Gruppe der Indole oder Indane enthält.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtSteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff das Indometacin und als Phospholipid das Phosphatidylcholin enthält, wobei das molare Mischungsverhältnis von Indometacin : Phosphatidylcholin 1: 0,2 bis 1: 2 beträgt.

9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtSteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff einen solchen aus der Gruppe der Phenyl-essigsäurederivate oder der Anthranil-säurederivate enthält.

10. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es Acetylsalicylsäure und Phosphatidylcholin im Verhältnis 1: 0,2 bis 1: 2 enthält.

Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie z.B. Rheumatismus, gibt es seit langem eine grosse Anzahl wirksamer Substanzen. Da die Entzündungen oft chronischer Natur sind, muss die Behandlung mit diesen entzündungshemmenden Wirkstoffen in der Regel über längere Zeit erfolgen. Insbesondere die bei einer solchen Dauerbehandlung eingesetzten nichtsteroidalen Antiphlogistika zeigen unerwünschte Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, wie gastrointestinale Blutungen und Magengeschwüre, was von Y.H. Lee et al. in Arch. int. Pharmaco-dyn. 191, 370-377 (1971) und von K.D. Rainsford in Agents and Actions 1977,7 (5/6), 573-77, sowie von A.R. Cooke in Drugs 1976, Bd. 11, S. 36-44, beschrieben worden ist.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, die Nebenwirkungen der bewährten nichtsteroidalen Antiphlogistika durch Zusatz eines weiteren Wirkstoffes zurückzudrängen. Alle diese Mischungen haben den Nachteil, dass die zugesetzte Substanz selber eine physiologisch deutlich wirksame Substanz ist bzw. selbst eine Ulcusbildung hervorrufen kann oder die Wirksamkeit des eingesetzten nichtsteroidalen Antiphlogi-stikums negativ beeinflusst.

So wurde z.B. versucht, den Antiphlogistika Anticholinergika oder Pepsininhibitoren zuzusetzen (Y.H. Lee et al.,

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Arch. int. Pharmacodyn. 191, 370-377 [1971]). Die Firma Richter Gedeon (DE-OS 2 524 902) setzte den Antiphlogistika Salicylsäuresalze zu. Die Salicylsäuresalze haben jedoch selbst analgetische und antiphlogistische Eigenschaften 5 und können bei längerer Verabreichung zu starken Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schädigung der Magenschleimhaut mit eventuellen Blutungen führen, wie dies von E. Mutschier in Arzneimittelwirkungn, wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 1970, S. 76-77, berichtet worden ist. Su-lo mitomo Chem. Co. Ltd. (DE-OS 2 627 914) kombinierte nichtsteroidale Antiphlogistika mit Chinazolinen, wodurch die Bildung von peptischen Geschwüren im Bereich des Verdauungstraktes verhindert werden sollte. Diese Chinazoline sind jedoch selbst analgetisch und antiphlogistisch wirksame i5 Substanzen.

In der US-PS 3 993 767 sind Mischungen aus nichtsteroidalen Antiphlogistika und Metaxalon beschrieben. Das Me-taxalon hat jedoch eine muskelrelaxierende Wirkung, vgl. Merck Index, 9. Ausgabe 1976, S. 772.

2o Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein entzündungshemmendes Arzneimittel zu entwickeln, das die schlechte Verträglichkeit von nichtsteroidalen Antiphlogistika wesentlich verbessert, ohne die entzündungshemmende Wirkung dieser Wirkstoffe zu beeinflussen.

25 Es wurde nunmehr festgestellt, dass schwere Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, wie Mucosaschäden oder gastrische Ulcusbildung, von nichtsteroidalen Antiphlogistika verhindert werden können, wenn man diese Substanzen in geeigneter Weise mit Phospholipiden kombiniert. 30 Die erfmdungsgemässen Arzneimittel enthalten daher diese Antiphlogistika zusammen mit Phospholipiden. Die Phospholipide naben gegenüber den in der Literatur für diesen Zweck bisher beschriebenen Substanzen den Vorteil, dass es körpereigene Substanzen sind, die im Körper leicht abge-35 baut werden, keinerlei Nebenwirkungen bei einer Dauerbehandlung zeigen (s. J. Weihrauch, U.S. Dep. of Agricultures, zitiert in National Enquirer vom 6.6.1978, S. 33) und selbst keine analgetische oder antiphlogistische Wirkung besitzen. Der Zusatz von Phospholipiden zu nichtsteroidalen Anti-40 phlogistika senkt die Nebenwirkungsrate erheblich, die analgetischen und antiphlogistischen Eigenschaften bleiben jedoch in vollem Umfange erhalten.

Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide 45 (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglycol, Cardiolipin, Plasmaloge-ne, die z.B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden 50 können, und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht, z.B. die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidylcholin-Mischungen wie Phospholipon 100, Phospholipon 100 H, Phospholipon 80 und Phospholipon 45. Als synthetische Phosphatide kommen z.B. 55 Ditetradecanoylphosphatidylcholin, Dihexadecanoylphosphatidylcholin, Dioleylphosphatidylcholin oder Dilinolylphosphatidylcholin, insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.

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Als nichtsteroidale Antiphlogistika eignen sich für die er-findungsgemässe Kombination besonders folgende Substanzen:

- Pyrazolone, besonders 65 Phenylbutazon (4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion)

Oxyphenbutazon (4-Butyl-2-(4-hydroxyphenyl)-l-p-phe-nyI-pyrazolidin-3,5-dion)

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- Salicylsäurederivate, wie z. B. Salicylsäure Salicylsäureamid Acetylsalicylsäure

Benorilat (4-Acetamidophenyl-o-acetylsalicylat)

Diflunisal (5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure)

- Indole, besonders Indometacin und seine Analogen wie Indometacin (1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-

indolessigsäure)

Glucametacin ( 1 -(p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-

indol-3-ylessigsäureglucosamid)

Acematacin ( 1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-3-methyl-

indol-3-essigsäure-glycolsäure-Ester)

Sulindac (5-Fluor-2-methyl-1 -p-(methylsulfinyl)-benzyliden-inden-3-essigsäure)

- Phenylessigsäure bzw. Phenylpropinsäurederivate, wie z.B.

Ibuprofen (2-(4-Isobutylphenyl)-propinsäure)

Naproxen (2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propinsäure) Alclofenac (4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure) Ketoprofen (2-(3-Benzylphenyl)-benzoesäure)

Diclofenac (2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl-essigsäure)

Fenoprofen (2-(3-Phenyloxyphenyl)-essigsäure)

T olmetin ( 1 -Methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-yl-essigsäure)

Flurbiprofen (2-(2-Fluorbiphenyl-4-ye-pro-

pionsäure)

Suprofen (p-2-Thenoylhydratropsäure)

- Anthranilsäuren und deren Stickstoffanaloge wie Flufenaminsäure (N-(m-Trifluormethylphenyl)-

anthranilsäure Mefenaminsäure (N-(2,3-Dimethylphenyl)-

anthranilsäure)

Nifluminsäure (2-(3-T rifluormethylanilino)-nicotinsäure)

Die neue Mischung aus nichtsteroidalen Antiphlogistika und Phospholipid eignet sich besonders zur oralen Verabreichung, wobei das Molverhältnis Antiphlogistika zu Phospholipid 1 : 0,1 bis 1: 20 betragen kann; bevorzugt ist ein Verhältnis von 1 : 05 bis 1 :2.

Zur Herstellung der Mischung kann das Antiphlogi-stikum und das Phospholipid in einem geeignetem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Chloroform aufgelöst werden, worauf das Lösungsmittel von der Mi-5 schung durch Destillation abgetrennt wird. Das Antiphlogi-stikum kann auch in Wasser bei geeignetem pH-Werte aufgelöst werden. In diese Lösung wird dann das Phospholipid eingerührt. Die erhaltene Emulsion oder Lösung wird durch Lyophilisieren vom Wasser befreit, wobei man ein lockeres io Pulver erhält.

Die so hergestellten Mischungen können zu Arzneimitteln in üblichen Darreichungsformen verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten oder sie werden abgefüllt in eine Kapsel oder als Granulat, Pulver oder Suspension angewen-15 det. Ferner kann das Arzneimittel noch übliche Mengen an Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe enthalten, wie Stärke, Gelatine, Agar, Zuk-ker, Carboxy-methylcellulose, Polyvinylalkohol, Ma-gnesiumstearat, Natriumalginat u.dgl.

2o Die vorteilhafte Wirksamkeit der erfindungsgemässen neuen Arzneimittel soll durch die folgenden pharmakologischen Versuche gezeigt werden.

Die Bestimmung der Ulcusbildung erfolgte nach B. J. R. Whittle, Brit. J. Pharmakol. 55, 242-243 (1975). L. Mariani, Eur. J. Toxicol. Environ 8, 335-339, (1975), R. Menguy u. L. Desbaillets, Proc. Soc. exp. Bio. 125, 1108.

Bei den Versuchen wurden je Dosis und Kontrolle 10 weibliche und 10 männliche Wistar-Ratten (120-150 g), die 16 Stunden nüchtern gehalten werden, verwendet. Die Provokation des blutigen Magengeschwürs erfolgt durch orale Applikation des Wirkstoffes. Nach 3,5 Stunden werden die Tiere getötet, der Magen entnommen, längs der grossen Kurvatur geöffnet und auf eine Styroporplatte gespannt. Ermittelt wird der mittlere Ulcusfaktur des Versuchs und der Kontrollgruppe. Die Änderung wird prozentual als Hemmung der Ulcusbildung gewertet.

Referenzsubstanzen:

Chlorpromazin oral ED50 = 104,82 mg kg/KGW Atropinsulfat oralED50 = 17,06 mg kg/KGW

Die Ergebnisse der Versuche sind in den nachfolgenden Tabellen 1-6 angegeben.

30

Tabelle 1

Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon '1 100 bei oraler Acetylsalicylsäuregabe (Molverhältnis Acetylsalicylsäure : Phospholipon = 2 : 1)

Dosis n Acetylsalicylsäure Acetylsalicalsäure Änderung des mittleren Ulcushäufigkeit p-Wert mg/kg Ulcusindex mitp+ Ulcusfaktors Acetylsali- %

KGW x+sx Ulcusindex cylsäure mit p+gegen x+sx Acetylsalicylsäure ohne p+ in %

200 10 1,20+0,20 0,30+0,09 - 83,33 70 bzw. 20 0,001

400 10 1,10 + 0,50 0,70 + 0,06 - 36,36 50 bzw. 70 0,10-0,01

800 10 1,20+0,20 0,70+0,06 - 41,67 80 bzw. 70 0,01-0,001

p~ = Phospholipon" 100 (92% Phosphatidylcholin, 4% Lysophosphatidylcholin, 3% Neutrallipide, 1 % Wasser)

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Tabelle 2

Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon " 100 bei oraler Phenylbutazongabe (MolVerhältnis Phenylbutazon : Phospholipon=2 :1)

Dosis n mg/kg KGW

Phenylbutazon

Ulcusindex x±sx

Phenylbutazon mit p +

Ulcusindex x+sx

Änderung des mittleren Ulcusfaktors Phenylbutazon mit p+ gegen Phenylbutazon ohnep+ in %

Ulcushäufigkeit p-Wert %

25 50 100 200

10 10 10 10

0,70+0,05 1,60 ±0,42 1,80 + 0,84 1,90+0,66

0,30 ±0,04 0,90 ±0,42 1,20 ±0,84 1,20 ±0,96

- 57,14

- 43,75

- 33,33

- 36,84

70 bzw. 30 60 bzw. 40 100 bzw. 90 80

0,02-0,01 0,01-0,001 0,02-0,01 0,01-0,001

p+ = Phospholipon" 100 (92% Phosphatidylcholin, 4% Lysophosphatidylcholin, 3% Neutrallipide, 1% Wasser)

Dosis n mg/kg KGW

Tabelle 3

Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon1' 100 bei oraler Indometacingabe (Molverhältnis Indometacin : Phospholipon = 1: 2)

Indometacin

Ulcusindex x+sx

Indometacin mit p+

Ulcusindex x±xx

Änderung des mittleren Ulcusfaktors Indometacin mit p+ gegen Indometacin ohnep+ in %

Ulcushäufigkeit p-Wert %

5 10 20

10 10 10

1,20 ±0,30 1,90 ±0,90 1,50±0,40

0,20 ±0,31 0,40 ±0,07 0,50 ±0,08

- 83,33

- 78,95

- 66,67

70 bzw. 20 0,02-0,01 90 bzw. 40 0,001 100 bzw. 50 0,001

p+ = Phospholipon" 100 (92% Phosphatidylcholin, 4% Lysophosphatidylcholin, 3% Neutrallipide, 1% Wasser)

Tabelle 4

Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon® 45 bei oraler Indometacingabe an der Ratte (Molverhältnis Indometacin : Phospholipon = 1:2)

Dosis n mg/kg KGW

Indometacin

Ulcusindex x+sx

Indometacin mit Phospholipon 45 x+sx

Änderung des mittleren Ulcusfaktors Indometacin mit p+ gegen Indometacin ohne p+ in %

Ulcushäufikeit p-Wert (%)

5 10 20 30

10 10 10 10

2,10 ±0,36 2,20 ±0,42 2,30 ±0,47 2,70 ±0,30

1,20 ±0,29 1,80 ±0,25 2,0 ±0,36 2,40 ±0,30

- 42,85

- 18,18

- 13,04

- 11,11

80 bzw. 90 90 100

80 bzw. 100

0,1-0,05 0,5-0,4 0,5 0,5-0,4

p + = Phospholipon " 45 (45% Phosphatidylcholin

25% Phosphatidylethanolamin 12% Phosphatidylinositol 10% Sterine

4% Lysophosphatidylcholin und Lysophosphatidylcholinethanolamin 3% Neutrallipide 1% Wasser)

Tabelle 5

Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon® 100 bei oraler Indometacingabe Dosis: lc mg/kg Körpergewicht (KGW)

Mischungsverhältnis Indometacin : Phospholipon

Indometacin

Ulcusindex x+sx

Indometacin mit p+

Ulcusindex x+sx

Änderung des mittleren Ulcusfaktors Indometacin mit p+ gegen Indometacin ohne P+ (%)

1:0 1 :0,1 1:2 1: 10

2,60 ±0,22

1,7±0,2I 0,40 ±0,07 1,6±0,16

±0

- 34,62

- 78,95

- 38,46

p+ = Phospholipon" 100 (92% Phosphatidylcholin, 4% Lysophosphatidylcholin, 3% Neutrallipide, 1% Wasser)

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Tabelle 6

Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon100 bei oraler Ibuprofengabe an der Ratte (Molverhältnis Ibuprofen : Phospholipon = 1: 1)

Dosis mg/kg

KGW

Ibuprofen

Ulcusindex x+sx

Ibuprofen Ulcusindex mit Phsopho-lipon 100 x+sx

Änderung des mittleren Ulcus-

Ulcusfaktors Ibuprofen häufigkeit mit p + gegen Ibuprofen % ohnep+ <°

p-Wert

5 10 20 30

10 10 10 10

0,20 + 0,13 0,30 + 0,15 0,50+0,22 0,71+0,30

0,20 + 0,13 0,20+0,13 0,40+0,16 0,50 + 0,22

+ 0

- 33,30

- 20,00

- 28,57

20

20 bzw. 30 40 bzw. 50 50 bzw. 70

0,5 0,5 0,5 0,5

p+ = Phospholipon® 100 (92% Phosphatidylcholin, 4% Lysophosphatidylcholin, 3% Neutrallipide, 1% Wasser)

Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirksamkeit erfolgte nach dem Rattenpfotenödem-Test nach Hillebrecht (J. Hillebrecht, Arzneimittelforschung, 4, 607 [1954]). Hierbei wurde an je einer Hinterpfote von Ratten im Gewicht von 200-250 g durch subplantane Gabe von Carragenin (0,5%ig in NaCl-Lösung 0,9%ig) in einer Menge von 0,1 ml Lösung je Pfote ein Ödem erzeugt. Nach Gabe der Testsubstanz, die in der Regel ein Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht nicht überschreiten soll, wird das Volumen der Pfote in einem Überlauf ermittelt. Nach 3 Stunden wird der Endwert festgestellt. Je Dosis wird der Versuch mit 10 Versuchsund 10 Kontrolltieren eines Geschlechtes durchgeführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechtes wiederholt. Zur Auswertung wird die prozentuale Hemmung des Ödems gegenüber der Kontrollgruppe angegeben. Referenzsubstanzen:

Hydrocortisonacetat oralED50 = 19,00 mg/kg/KGW Phenylbutazon oral ED50 = 100,00 mg/kg/KGW Indometacin oral ED50 = 7,24 mg/kg/KGW

In den folgenden Tabellen 7 und 8 sind die Ergebnisse dieser Versuchsreihe angegeben.

Beispiel 1

2o 4,2 g Phenylbutazon (13,6 mMol) werden in 75 ml Wasser aufgeschlämmt und 13,5 ml einer normalen Natronlauge zugesetzt. In die entstandene klare Lösung werden 5,45 g (7,8 mMol) Phospholipon 100 eingerührt. Die entstandene Emulsion wird lyophilisiert. Die so hergestellten Kristalle 25 werden mit den geeigneten Hilfsstoffen vermischt, zu Tabletten verpresst oder in Kapseln eingefüllt.

Beispiel 2

30 1,5 g (4,2 mMol) Indometacin werden analog Beipiel 1 mit 4,1 ml 1 normaler Natronlauge, 40 ml Wasser und 3,35 g (4,2 mMol) Phospholipon 45 zu einer Mischung verarbeitet und lyophilisiert.

35

Beispiel 3

1,88 g (10 mMol) Acetylsalicylsäure, 10 ml 1 normale Natronlauge, 25 ml Wasser und 4 g (5 mMol) Phospholipon 100 werden zu einer Mischung verarbeitet und lyophilisiert.

Vergleich der Wirksamkeit an Rattenpfotenödem von Indometacin und Indometacin-Phospholipon® 100 Mischung

Indometacin mg/kg p.o.

Phospholipon® 100

mg/kg p.o.

Ödemhemmung (%)

Zahl der Tiere

3,16 10 3,16 10

7,1 22,4 100

47,3 37,8 39,3 35,7 4,1

12 12 12 12 18

Vergleich der Wirksamkeit an Rattenpfotenödem von

Indometacin und verschiedenen Indometacin-Phospholipon® 100 Mischungen im zeitlichen Ablauf. Dosis Indometacin in allen Versuchen 10 mg/KGW Zahl der Tiere: 12

Zeit

Stunden nach Wirksubstanzapplikation

Indometacin

Indometacin - Phospholipon 100 Molverhältnisse

1 :0,1

1 : 1

1:10

3

32

33

55

32

4

40

28

41

45

5

28

24

26

24

6

27

24

32

38

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden 1,88 (10 mMol) Acetylsalicylsäure, 1,46 g DL-Lysin, 30 ml Wasser und 1,6 g (2 mMol) 45 Phospholipon 100 zu einer Mischung verarbeitet und lyophilisiert.

Beispiel 5

1,43 g (4 mMol) Indometacin und 3,2 g (4 mMol) Phospholipon 100 werden in 50 ml warmem Äthanol aufgelöst und anschliessend das Äthanol durch Destillation abgetrennt. Die zurückbleibende Mischung wird mit den geeigneten Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt.

50

Beispiel 6 Acetylsalicylsäure-T abletten Acetylsalicylsäure 60 PHOSPHOLIPON® 100 Aerosil

Na-Carboxymethylcellulose Cuttina H"

Mikrokristalline Cellulose

216 mg 400 mg 50 mg 16mg 12 mg 150 mg

65 Die aufgeführten Stoffe werden gemischt, gepresst und die Presslinge in der Drageetrommel mit 20 mg Hydroxy-propylmethylcellulosephthalat in an sich bekannter Weise überzogen.

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6

Beispiel 7 Acetylsalicylsäure-Kapseln Acetylsalicylsäure PHOSPÏÎOLIPON® 80 Talkum

Magnesiumstearat Mikrokristalline Cellulose Aerosil

108 mg 200 mg 3 mg 3 mg 100 mg 25 mg

Beispiel 10 Indometacin-Kapseln enthalten 30 mg Indometacin 130 mg PHOSPHOLIPON»

100

Die aufgeführten Stoffe werden granuliert und in Kapseln (500 mg Hartgelatine-Kapseln) abgefüllt. io

Analog den Beispielen 1,2 und 3 werden in den nachfolgenden Beispielen Tabletten und Kapseln mit anderen nichtSteroiden entzündungshemmenden Mitteln hergestellt.

Beispiel 8 is

Indometacin-Tablette aus

30 mg Indometacin und 130 mg PHOSPHOLIPON® 100

Beispiel 9 20

Indometacin-Tablette aus

30 mg Indometacin und 70 mg PHOSPHOLIPON® 100H

Beispiel 11 Phenylbutazon-Tablette enthalten 105 mg Phenylbutazon 140 mg PHOSPHOLIPON® 100

Beispiel 12 Ibuprofen-Tabletten enthalten 100 mg Ibuprofen 210 mg PHOSPHOLIPON® 100

Beispiel 13 Acetylsalicylsäure-Tabletten enthalten 220 mg Acetylsalicylsäure 80 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin Alle diese Arzneimittel zeigten eine verbesserte Verträglichkeit und verhinderten die bei den betreffenden Wirkstoffen an sich auftretenden Nebenerscheinungen.