SE448603B - Oralt intagbart lekemedel innehallande en icke-steroid inflammationshemmande verksam bestandsdel och en eller flera fosfolipider - Google Patents

Description

448 605 I den amerikanska patentskriften 3 993 767 finns blandningar av icke-steroida antiflogistika och Metaxalon beskrivna. Metaxolo- net har dock en muskelrelaxerande verkan (jämför Merck Index, 9:e utgåvan, 1976, sidan 772).

Uppgiften då det gäller föreliggande uppfinning har varit att utveckla ett inflammationshämmande läkemedel, som väsentligt förbätt- rar den dåliga fördragbarheten hos icke-steroida antiflogistika, utan att för den skull påverka den inflammationshämmande verkan hos dessa verksamma ämnen.

Det har nuera kunnat fastställas, att svårartade biwæfluüngar på mag42unr -trakten, såsunnmkosaskador eller uppkomst avzmmßår, gemuuauwändning av icke- -steroida antiflogistika kan förhindras om man på länpligt sätt kombinerar dessa substanser med fosfolipider. Läkemedlet enligt upfinningn innehåller därför dessa antiflogistika tillsanmans ned fosfolipider. Fosfolipiderna har jämfört med de i litteraturen för detta ändamål hittills beskrivna substanserna den fördelen, att de är kropsspecifika substanser, smnltüt bryts nr i kroppen, icke ger upp- hov till nâgra som helst biverkningar vid långvarig behandling (se J. Weihrauch, U.S. Dept. of Agricultures, citerad i Natfiohal Enquirer av den 6.6.1978, snd. 33) och i sig själva icke besitter någon analgetisk eller antiflogistisk verkan.

Tillsatsen av fosfolipider till icke-sterrüda antiflogístika sänker biverknings- effekterna avsevärt, men de analgetiska och antiflogistiska egenskaperna bibehålls trots detta i full omfimflnüng.

Som fosfolipider kommer ifråga naturliga såväl som syntetiska fosfolidiper. Som naturliga fosfolipider (av vegetabiliskt eller ani- maliskt ursprung) kommer isynnerhet i betraktande fosfatidylcholin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin, spingomyelin, kefalin, lyso- lecitin, fosfatidylglykol, kardiolipin, plasmalogener, som t.ex. kan utvinnas ur sojabönor eller ägg, och blandningar av dessa fosfoli- pider, t.ex. de i handeln förekommande fosfatidylcholinerna eller fosfatidylcholin-blandningarna, såsom Phospholipon 100, Phosholipon 100 H, Phospholipon 80 och Phospholipon 45.

Phospholipon 100 = (92% fosfatidylcholin, 4% lysofosfatidyl- cholin, 3% neutrallipider, 1% vatten).

Phospholipon 100 H = (92% hydrerat fosfatidylcholin, 4% lyso- fosfatidylcholin, 3% neutrallipider, 1% vatten). I Phospholipon 80 = (80% fosfatidylcholin, 10% fosfatidyleta- nolamin, 10% neutrallipider) Phospholipon 45 = (45% fosfatidylcholin, 25% fosfatidyleta- nolamin, 12% fosfatidylinositol, 10% steafin, 4% lysofosfatidylcho- lin och lysofosfatidylcholinetanolamin, 3% neutrallipider, 1% vatten).

Som syntetiska fosfatider kommer t.ex. ifråga: 448 603 3 F Diteirudekunoylfosfatidylcholin, Dihexadekanoylfosfatidylcholin, Dioleylfosfatidylcholin eller Dilinolylfosfatidylcho]in, dock i synnerhet DipalmitoylTosfatidylcholin.

Som icke-stnroida antiflogistika lämpar sig fö? kombina- tionen enligt uppfinningen särskilt följande substanser: ~ Pyrazoloner, särskilt fenylbutazon (4-butyl~1,2~difenyl~pyrazolidin-5,5-dion) oxífenbutazon (4-butyl-2-(4-hydroxifenyl)-fl-p-fenyl- -pyrazolidín-5,5-dion) ~ Salicylsyraderivat¿ som t.ex. salicylsyra Salícylsyraamid Acetylsalicylsyra Benorilat (ß-acetamidofenyl-o-acetylsalicylat) Diflunisal (5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyra) - Indoler, särskilt Indometacin odn dess analoger, såsom Indometacin (i~(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol- ättiksyra) _ Glucametacin (4-(p-klorbensoyl-5-metoxi-2-metyl- indol-5~ylättiksyraglukosamid) Acematacín (4-(p-klofbensoyl)-5-metoxí-5-metyl- I índol-5-ättiksyra-glykolsyraester) Sulindac (5-fluor-2-metyl~1-p-(metylsulfinyl)~ ébensyliden-inden-5-ättiksyra) - Fenylättiksyra- eller fenylpropionsyraderivat, som t.ex.

Ibuprofen (2-(4-isobutylfenyl)-propinsyra) Naproxen (2~(6-metoxi-2-naftyl)-propinsyra) Alclofenac (A-allyloxi-5-klorfenylättiksyra) Ketoprofen (2-(5-bensylfenyl)-bensoesyra) Diclofenac (2-(2,6-diklorfenylamino)-fenylättiksyra) Fenoprofen (2-(5-fenyloxífenyl)-ättiksyra) Tolmetín (i-metyl-5~(p-toluyl)-pyrrol-2-ylättiksyra) Flurbiprofen (2-(2-fluorbifenyl-4-y1_pr0pí0nSyya) Suprofen (p-2-tenoylhydratropsyra) - Antranilsyror och deras kväveanaloger, såsom Flufenamínsyra (N-(m-trifluormetylfenyl)-antranilsyra Mefenaminsypa (N-(2,5-dímetylfenyl)-antränílsyra) Nífluminsyra (2-(5-trifluormetylanilino)-nikotinsyra) ..-m _ ......._ __.. .._._...____._..._..._._-,>__.-_..-_.____~ __....:__._.-, _ 448 60s e F Den nya blandningen av icke-steroida Hntiflofiirtikn och fosfolipid lämpar sig särskilt för oral administrering, varvid molförhñllandet antiflogistika till fosfolipid kan uppgå till 1:O,1 till 1:20, ffireträdesvis efiïfärnâflande av1:O,5 till 1:2.

För framställning av blandningen kan antiflogistikumct och foefolipiden upplösas i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, gå- som metanol, etanol, kloroform, varpå lösningsmeduü avskiljes från blandningen genom destillation. Antiflogistikumet kan ock- så upplösas i vatten vid lämpligt pH-värde. I denna lösning inrä- res därefter fosfolipiden. Den erhållna emulsionen eller lös- ningen befrias från vatten genom lyofilisering, varvid man erhål- ler ett luckert pulver.

De på så sätt framställda blandningarna kan upparbetas till läkemedel i vanliga beredningsformer, t.ex. till tabletter, eller också fylls deei en kapsel eller används i form av aranulat, pul- ver eller suspensioner. Vidare kan läkemedlet dessutom innehål- la vanliga mängder av bärare och/eller utspädningsmedel och/el- ler hjälpmedel, såsom stärkelse, gelatin, agar, socker, karboxi- metylcellulosa, polyvinylalkohol, magnesiumstearat, natriumalginat och liknande.

Den fördelaktiga verkan av det nya läkemedlet enligt uppfin- ningen har kunnat påvisas genom följande farmakologiska försök.

.Bestämningen av sàrbildningen skedde enligt B J R Whittle, Brit. J. Pharmacol. 55, 242-245 (1975), L Mariani, Eur. J.Toxicol.

Environ_ß, 555-539 (1975), R Meflåuy & L Desbaillets, Iroc. Soc. exp. Bio. 125, 1108.

Vid försöken användes för varje prov och kontroll 10 Wistar- -råttor av honkön och 10 Wistar-råttor av hankön, vägande 120-150 g, vilka hölls festande 16 timmar. Provøkationen av blïdande mag- sår skedde genom oral administrering av den verksamma beståndsde- len. Efter 5,5 timmar avlivades djuren, magarna uttogs, äppnades längs den stora magsäckskrëkningen och uppspändes på en skiva av Styropor. Den genomsnittliga sårfaktorn hos försöksgruppen och kontrollgruppen bestämdes. Ändringen utvärderades procentuellt som hämmande av sårbildningen.

Referenssubstanser: Klorpromazin Oralt ED5O = 104,82 mg per kg kroppsvikt Atropinsulfat Oralt ED5O 17,06 mg per kg kroppsvikt De resultat som erhölls vid försöken finns sammanställda i nedanstående tabeller 1-6. ' ""“'”*"“'_'" --~*--*-~-~- -------~ > e -- ------~:------- --- - ~~ ~ . . ...___ 448 605 flwpumb & v .äofiofifimnuøwø a .nfioßudmofivmowooomßfi wo w .uflofiflmofipmomow x. wav oov øooïonomofi n +a R/ voo.o¿o.o oo owmn om ßoJè .. oo.o w oïo om.o H omë ov ooo voóloño oo män om wñom 1 oo.o H oïo om.o H oñv ovflhl. ood bod om owman om. mñmw 1 ooó H oQo k o om.o H omë ov , oom å fi J+@nmuø mnhmflhoflfimm m w H x |H%voom PoE Q wmë o _ 1 N | K mnmwfihowfimmfihuwvm xwødfiwäofib 1 w + | äv. www mHopMmHw5eHd| Q owe wmødflwßoflb H v¥fl>wQQoHM mM\mB wuHm>|@ mfiw>xæHMwdoHD lfiwoms fl wflflnøflæ mnhwfihoflHmmflhPmo< mnhwHmoflHmmfihPwo< Cxm v H H m Q M E Gomfifioflmmøâ mhhmfihoflfimwahumom wuømflfimnnmwfioëv moolmhhwfihofiflmmflhvwom ämne ofib oov flomflfionnmonm Honom vmëoxßmømäufifl mm nm#Hw>dH mom flwvpm> R v .nmwflmflflflmnvfiwn à voo.o|vo.ø om «o.o|No.o om Qwwn oov voø.o1vo.o O: ßmmh ow vo.o|mo.o om mmwn ou +l +l -H *H +l +l +l .nflfionofihwfipmwmawomhfi x 1 .qflfionoflhwfipmfimow x Nav oov nomfiflonmmogm H +@ OON Oov om mm 448 603 & fi . Q Qmvß flonmvßß | hnww Hos m wwë floum Qxv zßøpfihqmw www qnopxmw wønm>|Q.mnm>Mwnwmøoab nmsoflsïfiwømä fl wnflnufln xwvflflwßofib +m Uwfl flonmpßpfihflwm Xwwcflmduflb flonwpøßfihflmä Q Pxfibwmmonx æx\wE mon floflflflonmmonm nflhsww wwnmfiflmßnmwfioäv wov|conwvßßHhnmw fimno cH> oov floøflflonnwonw Eonww Pmëoßamsmøoflø mm nmxnw>nH N H H w D M B 73 HU A»- H/ É + u@»»m> a v .nwwflmflflflflnpøwn R M flfiH°flwfl»@«pmHm0@0whH R « .flflHon0Hh@H»m@w0« å wav cow øogfiflømwmogm H Q «oo.o om.mw@H oov ß@.@w | wo.o + om.o o#.o + om.« cv om «@o.o 0: mwwh ow m@.wß I . ßo.o H o«.o o@.o H @@.v cv ov ¶~.o»wn.n om amwn op wm.mw 1 vm.o H oN.o om.o H ow.v av m Q w . Q cmvø N 1 m 1 flflumvweo%flH Pæä Q www | w + M w + m ¶ müv cflomvæsoøcH www nnævxmw _ Mwøflfimñofib xwwnfiwøoab G PMfl>mmQonM wx\wB m. ñhflnrlr» wfimvsrvwwhw wdb ITM I mBHO H5! Hwfiwä fl WÉHHÜQAH +Q fiwfi QfiOMPwÉOÜQH QHOMNMÜEOÉCH WOQ .

Am uv n donfifioflnmofim u flflomßmëovflw øwflmfifimflnwwfioev mo@|qfiomvmeofiøH Hmno øH> oov coaflfionnmøsm aocmm pwsoxflmøwßonfl mm flmxHm>dH m a H m D m H 448 605 ^QmP»m> & v HmuH@HHHmHHømn & m nHamHoGmHwnHHonUHmuHpmHwowowhfi noe flHHonoHh©HHmHwoHowhH ü z _ . flflnwww & Ov fiøHHmoqHHhuHHmHwoH m .mv flHBmHoflmPmHhflHvmwmow & mm nfiosøwwwfizfiwñë a mä m: nåfiofiñwoš u +Q íonmó oov mwfi om in? .. oño H oïw ømá H oïw ov om H.@ øøv @o.mv 1 @m.o H oo.m ß:.o H om,m cv . W q.o|m,o ow mv.wv I mN.o H oæ.v N:.o H om.m ov ¶ . cv m0.o|v.o om Qmmp om mw.m@ 1 mN.o H ow.« @m,o H ov.m ov m \ . 1 I flHowvmEowc% %o8+@mflmw% m m + M M m + M _ Rv _ flHom@mEo©flH Hæw Qmoußmw md nomflfloßnwocà XwwGHmSoHD G vßH>mm@oHx wx\ws wøHm>|a wnw>MwHHwsoHø |mßoHß|Hm@we H mmHnvfl% . flws flHomHmeoccH cHuøpwaoønH mon¶ Amuv n flomHHoflmmoflm N GHomumEouøH. 3 H H m Q M B m@dmHHm:%mmHosv hopvmn HQ woU|flHomvmBownH Hmno wH> m# fioQHHoßnflmo;m Eonow Pmsoxmmßmßofifl Hm ümxnw>GH -1 448 600 Qøu»m> R v .nmufimflflfiønufimfl ä m .flfifioflofihcfipmwmowomhfl & à .flflflonøfihflwvæwwow R mmv oov flomflfionflwoflm u +m 91mm | 3.0 H mä . ov u _\ mmóß | S6 w oïo í m n _\ ww.#m | vm.o H ß.v v.o n v OH Nmöflomxm o" ví vlmm I un I å H . Q Qmpfl dHomPwEowflH + M _ lm + M pos m wws n«omPwHoøQH www xwøflflmøofib Nwuflflmdofib øomflfioflmmonw u flflumvmacvuH .nopßmwwßofidnfimwwa w wflflnøflw +@ was øfiompmEooGH nflumpmsoøflH mønmfiflmnhmumwflfidflnmam »Mfi>mm@onx wx\ma cv >m moø1flHomwmEovflH ammo @fl> oov Gomflflonnmonm Eoømw pmøoäßmfiwdofid mn flmxfim>mH m a H w ß.m H .mwp@m> R .nwoflmflfifiwnwøwn ä .cflflonofihoflpwwwowomhfi & s .nflwonofihoflpmwmow ä wav oov floßflfionnmonm n Q 10 m.o om owwn om ßmâw | wmzo .,+.. om.o om,o H Kd om om m.o om ommn oo oo.o~ 1 o«.o H o@.o mm.o H om.o om o ow m6 om män om om.mm 1 mio H om.o mio fl om.o om ov m,o om _ o w mio w om.o mio M om.o o_\ m Q fi . Q flmv: Nm H X Nm I flwuoH@øßH@Po +m ewa oov øomfim + N o fiäv flmwoH@ønH Hmm mfiouxmm lonnmofiw oma kwunfl Nwoflfimßoflb o®nm>:m mcm>&mnHmßoHD lwßoflßxfloums fi wflfinfiflw lmfioflb flmmon@SDH flmwoHQSnH Q @xfi>mQ@onM wx\wa mom 448 603 Av n v n nomfifloflmmocw u flmwon@ßßH wonmfiflmnhwwflosv Hovwmn wa moo|nowoHmønH Hmno ofl> oov flomflfloflnmonm eocmm pwaoxmaswsofiø mn nmxfiw>nH w m a w Q m E , . o.. ...___-__ ........ .,. _. __...,._.._-- __:._....___.__..__.. w 448 603 Bestämníngen av den antiflogistiska verkan skedde enligt råtttassödem-provet enligt Híllebrecht (J Híllebrecht, Arznei- mittelforschunp 5, 607 (1954)). Härvid framkallades ett_ödem i den ena baktassen på varje råtta med-en vikt av ?0O~?50 g pe- nom smbplantan tillförsel av Carragenin (0,5-procentig i NaC1- -lösning 0,9-procentig) i en mängd av 0,1 ml lösning per fot.

'Efter tillförsel av den substans som provades, som i regel icke skall överstiga en volym av 10 ml per kg kroppsvikt, fastställ- ides tassens volym i ett överlopp. Efter 5 timmar fastställdes slutvärdet. Per dosis genomfördes försöket med 10 försöka- och 10 kontrolldjur av en släkt och upprepades med samma antal djur 'ev'den andra släkten. För utvärdering har den procentuella häm- ningen av ödemet jämfört med kontrollgruppen angetts.

Referenssubstanser: iHydrokortisonacetat Oralt EDEO = 19,00 mg per kg kroppsvikt Fenylbutazon Oralt ED50 = 100,00 mg per kg kroppsvikt Oralt ED50 = I nedanstående tabeller 7 och 8 har resultaten av dessa för- Indometacin 7,24 mg per kg kroppsvikt söksseríer sammanställts. 44-8 603 mv vi .. oov | mv ämm 1 ämm ov mv Qom .. _ vä wvfi mv wšm 1 . 1 øv mv m.ß# 1 1 ®v.m Rv .o.Q wx\ma .o.m wx\wB nßwø fimpfld amum >m wfiflmasmm oov nomflflonmwosm flflom»msoøøH mflfin©ømfiQ|oov flomflflonnmosru ndflomvwsouflw floo flfiompwaoumH >w emøælmwæwawumn øfl> cmxHw> >m mwfimnmmsmh ßgfiwßma 448 603 15 mm mm ä R w ä mm ä æm m m: š mm ofl q Nm å., mm Nm m 3 n _\ v n f io u v wuflmfifimzhwwfios nmwnmpmßøw msammxhwb OCT .flOQHfiOfifnHmOfiIflfiUMD-QÉOUAHH GHOWPQEOUQH Güñ bum HWWHWHHñHP Hmpww nmssfiu .vas mv Hfiwø fiw»fl< .vxm>mmmoHx wx\wE ov øwxwwnmw mflfim « flfiompmSouflH wfimom .mfimm wflwnflv øwa nmwflflcødmfipwoov noQHflo:nwosm| snwomuwsoøflH mßflfio floo nfiomvmsowflw >m¶smøm|mmmP|uvmH fifl> fløxno> >m øwflmnwwamw m H H m Q m B 448 605 14 r Exempel 1 4,2 g fenylbutazon (15,6 míllimol) uppslammades i 75 ml vatten och 15,5 ml 1-n natronlut tillsattes. I den bildade kla- ra lösningen inrördes 5,45 g (7,8 millimol) Phospholipon 100.

Den bildade emulsionen lyofiliserades. De på så sätt framställ- da kristallerna blandades med lämpliga hjälpämnen samt pressades till tabletter eller fylldes i kapslar. _ Exempel 2 1,5 g (4,2 míllimol) Indometacin upparbetades analogt med exempel 1 med 4,1 ml 1-n natronlut, 40 ml vatten och 5,55 g (4,2 millimol) lhospholipon 45 till en blandning och lyofiliserades.

Exempel 5 1,88 g (10 millimol) acetylsalicylsyra, 10 ml 1-n natron- lut, 25 ml vatten och 4 g (5 millimol) Phospholipon 100 upparbeta- des till en blandning och lyofiliserades.

Exempel 4 Analogt med exempel 1 upparbetades 1,88 g (10 millimol) acetylsalicylsyra, 1,46 g DL-lysin, 50 ml vatten och 1,6 g (2 mil- limol) Énospholipon 100 till en blandning och lyofiliserades.

Exempel 5 ' 1,45 g (4 millimol) lndometacin och 5,2 g (4 millimol Phospholipon 100 upplöstes i 50 ml varm etanol och därefter av- skildes etanolen genom destillation. Den resterande blandningen blandades med lämpliga hjälpämnen och pressades till tabletter eller fylldes i kapslar. m; Exempel 6 Acetylsalicylsyra-tabletter Acetylsalicylsyra 216 mg Phospholipon 100 400 mg Aerosil 50 mg Natriumkarboximetylcellulosa 16 mg "Cuttina H" (hydrerad ricinolja) 12 mg Mikrokristallin cellulosa 150 mg De ovan angivna ämnena blandades och pressades och de pressa- de tabletterna överdrogs i en drageringstrumma med 20 mg hydroxi- propylmetylcellulosasaftalat på i och för sig känt sätt.

M n .Fz J; CI) c\ CJ 4 15 F e Exempel 7 Acetylsalicylsyra-kagslar Acetylsalicylsyra 108 mg _ Ehespholipon 80 200 -mg Talk 5 mg Magnesíumstearat 5 mg Miki-okrisrallin cellulosa 1oo mg Aerosil 25 mg De ovan angivna ämnena granulerades och fylldes i kapslar (500 mg hàrdgelatineuapslar).

Analøgt med exemplet 1, 2 och 5 framställdes i nedanstående exempel tabletter och kapslar med andra icke-steroida, inflamma- tíonshämmande medel.

Exemgel 8 I Indometacin-tabletter av 50 mg Indometacín odh 150 mg Pnospholipon 100 Exemnel 9 0* Indometacin-tabletter av 50 mg Indometacin och 70 mg Pnospholipon 100H Exempel 10 V Indometacin-kanslar, innehållande 50 mg Indometacín 150 mg Pnospholipon 100 Exemnel 11 Fenylbutazon-tabletter, innehållande 105 mg fenylbutazon 140 mg Pnospholipon 100 Exempel 12 Ibuprofen-tabletter, innehållande 100 mg Ibuprofen 0 -210 mg Phospholipon 100 ExemQel>15 Acetylsalicylsyra-tabletter, innehållande _220 mg aeetylsalicylsyra 80 mg dipalmítoylfosfatídylchølín Alla dessa läkemedel uppvisar en förbättrad fördragbarhet och förhindrar de vid ifrågavarande verksamma ämnen i och för sig uppträdande biverkningarna¿

Claims (9)

10 15 25 30 35 448 603 IG Patentkrav

1. l. Oralt intagbart läkemedel, k ä n n e t e c k n a t av att det i hnvudsak består av en icke-steroid, inflammationshämmande verksam beståndsdel och en eller flera fosfolipider, varvid det molara blandningsförhållandet mellan icke-steroid, inflam- mationshämmande verksam beståndsdel och fosfolipid uppgår till l:0,l till 1:20, företrädesvis l:O,5 till 1:2. 4:

2. Läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det som fosfolipid innehåller fosfatidylcholin.

3. Läkemedel enligt krav l och/eller krav 2, k ä n n e t e c k- n a t av att det som fosfolipid innehåller blandningar av fos- fatidylcholin och fosfatidylinosit.

4. Läkemedel enligt ett eller flera av kraven l-3, k ä n n e_- twe c k n a t av att det som icke-steroid, inflammationshäm- mande verksam.beståndsdel innehåller en förening från pyrazolon- gruppen, företrädesvis fenylbutazon eller oxifenbutazon.

5. Läkemedel enligt ett eller flera av kraven 1-3, k ä n n e - . t e c k n a t av att det som icke-steroid, inflammationshäm- mande verksam beståndsdel innehåller ett salicylsyraderivat.

6. Läkemedel enligt ett eller flera av kraven l-3, k ä n n e - t e c k n a t av att det som icke-steroid, inflammationshäm- mande verksam beståndsdel innehåller en sådan från indol- eller indan-gruppen.

7. Läkemedel enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att det som icke-steroid, inflammationshämmande verksam bestånds- del innehåller indometacin och som fosfolipid fosfatidylcholin, varvid det molara blandningsförhållandet mellan indometacin och : fosfatidylcholin uppgår till l:O,2 till 1:2.

8. Läkemedel enligt ett eller flera av kraven l-3, k ä n n e - t e c k n a t av att det som icke-steroid, inflammationshäm- mande verksam beståndsdel innehåller en sådan från gruppen fe- nylättiksyraderivat eller antranilsyraderivat. 448 603 1?

9. Läkemedel enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att det innehåller acetylsalicylsyra och fosfatidylcholin i för- hållande: 1 0,2 till 1:2. ..__.__-.___í._-_._._._.__