**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
kanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyan, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z. B. Amino, N Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino sind, als Racematgemische, Racemate, optische Antipoden oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von Verbindungen der Formel II, worin R gegebenenfalls durch Niederalkyl wie Methyl, Halogenniederalkyl wie Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy wie Methoxy, Halogen wie Chlor, Niederalkanoyl wie Acetyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Cyan, Amino, Niederalkanoylamino wie Acetylamino oder Niederalkoxycarbonylamino wie Methoxycarbonylamino substituiertes Phenyl, oder im Phenylteil gegebenenfalls entsprechend substituiertes Phenylniederalkyl, wie Benzyl, oder Niederalkyl wie Methyl bedeutet, als Racematgemische, Racemate, optische Antipoden oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze davon.
9. Verfahren nach Anspruch 1 gekennzeichnet durch die Verwendung von 1 [2-(3-Phenylsulfinyl-propoxy)-phenoxyj- 3-isopropylamino-2-propanol als Racemat, optische Antipoden oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare nichttoxische Säureadditionssalze davon.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung I in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 1 -(2-Allyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanols (I) und dessen Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen, aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heteroaromatischen Rest steht, oder einem Salz einer solchen Verbindung, die Gruppe
EMI2.2
zusammen mit einem am benachbarten Kohlenstoffatom stehenden Wasserstoffatom unter Bildung der Doppelbindung abspaltet und, wenn erwünscht, die erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt.
Salze von Ausgangsstoffen der Formel II sind Säureadditionssalze, z. B. solche mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure Phosphorsäure, ferner Kohlensäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure.
Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein monooder polycyclischer, carbo- oder heterocyclischer Rest, der mindestens einen Ring mit aromatischem Charakter aufweist und der über ein Ringkohlenstoffatom, vorzugsweise des Rings mit aromatischem Charakter, mit dem Schwefelatom verbunden ist, und insbesondere Phenyl darstellt. Ein aliDhatischer Kohlenwasserstoffrest stellt insbesondere Niederalkyl, z. B. Methyl, dar.
Die erfindungsgemässe Abspaltung des Restes
EMI2.3
zusammen mit einem am benachbarten Kohlenstoffatom stehenden Wasserstoffatom erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorteilhafterweise in einem Bereich von 70 bis 200B , insbe- sondere 100 bis 1800 und speziell 120 bis 160e, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff, wobei unter Bildung der Doppelbindung die entsprechende Sulfensäure der Formel
EMI2.4
eliminiert wird. Zweckmässigerweise führt man die Abspaltung in einem geeigneten Lösungsmittel durch, z. B. einem solchen inerten Charakters, dessen Siedepunkt dem für die Abspaltung der genannten Gruppen zur Bildung der Doppelbindung erforderlichen Temperaturbereich entspricht.
Hierzu eignen sich z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol und insbesondere Xylol, ferner aber auch polare Lösungsmittel, wie z. B. gegebenenfalls N-niederalkylierte niedere Fettsäureamide wie Dimethylformamid.oder N,N Dimethylacetamid, poly-niederalkylierte Harnstoffe wie N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff, oder Phosphorsäureamide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, ferner Sulfolan und insbesondere Dimethylsulfoxid sowie Gemische solcher Lösungsmittel.
Eine Variante des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, die Abspaltung des Restes R zusammen mit einem am benachbarten Kohlenstoffatom stehenden Wasserstoffatom unter Bildung der Doppelbindung in Gegenwart eines basischen Mittels vorzunehmen. Als solche werden beispielsweise Alkalimetall-niederalkanolate genannt, etwa Kalium- oder Cäsium-tert.-butoxid. Die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 100 , insbesondere +20 bis +70 , und zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder' in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen z. B. solche polaren Charakters, etwa die vorhin genannten, z. B. gegebenenfalls N-niederalkylierte niedere Fettsäureamide wie Dimethylformamid, insbesondere aber Dimethylsulfoxid in Betracht.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der Formel I in guter Ausbeute und vorzüglicher Reinheit erhalten.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindung T in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die Verbindung I oder Salze davon gegebenenfalls auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der Verbindung I können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindung überführt werden. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit den genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Salzen eignen.
Salze der Verbindung I sind Säureadditionssalze mit ge
eigneten organischen oder anorganischen Säuren. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe setzt man eine Verbindung der Formel
EMI3.1
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
X ,-CH2-CH2-CH2-S-R (V) um, worin X, eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, ist.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure veresterte Hydroxygruppe. Demnach stellt eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe insbesondere Chlor, Brom oder Jod, in erster Linie jedoch Chlor oder Brom dar.
Die Umsetzung erfolgt, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, eines Metallhydrids, z. B.
Natriumhydrid, oder eines organischen basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-niederalkanolats, in Gegenwart eines geeigneten, z. B. eines inerten Lösungsmittels. Als solche kommen z. B. Lösungsmittel stark polaren Charakters in Frage, wie Niederalkanole mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls N-niederalky- lierte Fettsäureamide; wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N,N-Dimethylacetamid, ferner Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Gemische davon. Die Umsetzung erfolgt bei normaler oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in einer Schutzgasatmosphäre, etwa unter Stickstoff.
In der hiernach erhaltenen Verbindung der Formel
EMI3.2
wird anschliessend die Gruppe -S-R in üblicher Weise mittels Oxydation in die Gruppe
EMI3.3
umgewandelt
Anstelle einer Verbindung der Formel V zu verwenden, kann man die Umsetzung der Verbindung der Formel IV auch mit einer Verbindung der Formel
EMI3.4
worin X1 die angegebene Bedeutung hat, in der oben beschriebenen Weise vornehmen.
Ein Ausgangsstoff der Formel VII wird in üblicher Weise aus einer Verbindung der Formel V durch Oxydation erhalten.
Die Oxydation der Gruppe -S-R zur Gruppe
EMI3.5
wird mittels einer Peroxyverbindung, z. B. Wasserstoffperoxid, oder einer organischen Persäure, etwa Peressigsäure, Permaleinsäure oder m-Chlor-perbenzoesäure, durchgeführt, wobei genannte Persäuren auch in situ, z. B. im Gemisch der entsprechenden Carbonsäure, mit Wasserstoffperoxid gebildet werden und die verwendete Carbonsäure, z. B. Essigsäure, zugleich als Lösungsmittel dienen kann.
Ausgangsstoffe der Formel V wiederum können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
HS-R (VIII) oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel
X,-CH,-CH,-CH2-X" (VIII)
I 2 2 2 erhalten werden, worin X" eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, etwa wie beschrieben, vorzugsweise jedoch Brom oder Jod bedeutet, während X1 in erster Linie für Chlor oder Brom steht. Diese Umsetzungen werden üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels und eines geeigneten Lösungsmittels vorgenommen. Als basische Mittel kommen etwa solche wie beschrieben, z. B. ein Alkalimetall-hydroxid oder -carbonat wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, in Betracht, während als Lösungsmittel etwa solche polaren Charakters, z.
B. wie beschrieben, etwa ein Niederalkanol, etwa Äthanol, oder ein Niederalkanon, z. B. Aceton, dienen können.
Salze von Ausgangsstoffen der Formeln IV und VII sind solche, die mit basischen Mitteln, z. B. einem Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, oder einen Alkalimetallniederalkanolat, z.B. Kalium-tert.-butoxid oder Natriumäthylat, gebildet sind.
Nach dem beschriebenen Verfahren sind die Ausgangsstoffe in verhältnismässig einfacher Weise zugänglich und werden in guter Ausbeute und vorzüglicher Reinheit erhalten.
In Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft 13, 246-50 (1880) wird die Umsetzung von o-Aminophenol mit Methyljodid beschrieben, welche nach abwechselnder Zugabe von Methyljodid und Kalilauge schliesslich zum quaternären Methylammoniumsalz des o-Aminophenols führt.
Hieraus ist zu folgern, dass nur die primäre Aminogruppe alkyliert, z. B. also in erster Stufe zum sekundären Amin, und dieses dann bei weiterer Zugabe von Methyljodid zum terti ären Amin umgesetzt wird, während die phenolische Hydroxygruppe an der Umsetzung nicht beteiligt ist. Aus der deutschen Patentschrift Nr. 233 069 ist die Umsetzung von I3-(Hydroxyphenyl)-äthylaminen, z. B. des ss-(p-, aber auch des ss-(o-Hydroxyphenyl)-äthylamins, mit Methyljodid bekannt. Nach abwechselnder Zugabe von Methyljodid und Natriumäthylat wird schliesslich das quaternäre Methylammoniumsalz z. B. des ss-(o-Hydroxyphenyl)-äthylamins verhalten.
Auch hier findet eine Methylierung lediglich am Stickstoffatom, d.h. zum Beispiel auch die Umsetzung des sekundären Amins mit Methyljodid zum tertiären Amin usw., statt, während die phenolische Hydroxygruppe nicht angegriffen wird. Es wird ferner angegeben, dass ähnlich wie Methylgruppen sich auch andere Radikale in die Aminogruppe des Hydroxy-ss-phenyläthylamins einführen lassen.
In der US-Patentschrift Nr. 2 286 678 wird die Umsetzung von p-Aminophenol mit Allylbromid beschrieben. Als Reaktionsprodukte werden N-Allyl-p-aminophenol als auch N,N-Diallyl-p-aminophenol erhalten. woraus deutlich wird, dass das gebildete N-Allyl-p-aminophenyl als sekundäres Amin mit weiterem Allylbromid zur N,N-Diallyl-Verbindung, nicht dagegen zu einer an der phenolischen Hydroxygruppe allylierten Verbindung umgesetzt wird.
Es war daher nicht vorhersehbar, dass die phenolische Hydroxygruppe in Ausgangsstoffen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V oder VII unter Bildung eines Ausgangsmaterials der Formel VI oder II, nicht dagegen, wie es nach dem Stand der Technik hätte erwartet werden können, die sekundäre Aminogruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel IV reagieren würde.
Dieses Ergebnis konnte nach dem Stand der Technik nicht erwartet werden und stellt daher, insbesondere auch im Hinblick auf die guten Ausbeuten, einen überraschenden Befund dar.
Das erfindungsgemässe Verfahren geht aus von neuen Zwischenprodukten der Formel
EMI4.1
worin R für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heteroaromatischen Rest steht, sowie deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch verwendbaren nichttoxischen Säureadditionssalzen.
Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest R ist ein monooder polycyclischer, carbo- oder heterocyclischer Rest, der mindestens einen Ring mit aromatischem Charakter aufweist und der über ein Ringkohlenstoffatom, vorzugsweise des Rings mit aromatischem Charakter, mit dem Schwefelatom verbunden ist.
Carbocyclische Reste R aromatischen Charakters sind in erster Linie Phenyl sowie gegebenenfalls teilweise gesättigte, bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Naphthyl, z. B. 1- oder 2-Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-benznaphthyl, z. B. 1,2,3,4-Tetrahydro-5-naphthyl, benz-Indenyl, z.B.
4- oder 5-Indenyl, oder benz-Indanyl, z. B. 4- oder 5-Indanyl, ferner gegebenenfalls teilweise gesättigte polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie benz-Fluorenyl, z. B.
4-Fluprenyl, oder Anthryl, z. B. 1-, 2oder 9-Anthryl, oder 9,1 0-Athano-9, 1 0-dihydro-benz-anthryl, z. B. 9,1 0-At- hano-9, 10-dihydro-1-anthryl, wobei bei teilweise gesättigte Re- ste der obigen Art über ein Ringkohlenstoffatom des aromatischen Teils mit dem Schwefelatom verbunden sein können.
Heterocyclische Reste R stellen insbesondere mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 5 bis 6 Ringgliedern dar, wobei in einem bicyclischen Heteroarylrest der zweite Ring ein ankondensierter Benzoring sein kann und der Heterorest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom und gegebenenfalls 1 bis 3 weitere Stickstoffatome als Ringglieder enthalten kann. Heteroarylreste dieser Art sind beispielsweise Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyridazinyl z.B. 3-Pyridazinyl, Pyrazinyl, z. B. 2-Pyrazinyl, Pyrimidinyl, z. B. 2-, 4- oder 5 Pyrimidinyl, Furyl z. B. 2- oder 3-Furyl, Pyrryl z. B. 2- oder 3-Pyrryl, Thienyl z. B. 2- oder 3-Thienyl, Oxazolyl z.B. 2oder 4-Oxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-. 4- oder 5-Thiazolyl, Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl oder 1,2,5 Thiadiazol-3-yl, Imidazolyl, z. B. Imidazol-2- oder -4-yl, Pyrazolyl, z.
B. 3- oder 4-Pyrazolyl, Triazolyl, z. B. 1 ,2,3-Tri- azol-4-yl oder 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, wie Tetrazol-5yl, ferner Indolyl, z. B. Indol-4-yl, gegebenenfalls teilweise gesättiges Chinolinyl, wie Chinolinyl, z. B. 2-Chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-5-chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. I-Isochinolinyl, Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzofuranyl, z.B. 4- oder 5-Benzofuranyl, Benzthiophen, z.B. 4oder 5-Benzthiophen, oder Naphthyridinyl, z. B. 1 ,8-Naph- thyridin-2-yl.
Die obigen Reste R können unsubstituiert oder substituiert sein, wobei R in erster Linie einen, aber auch mehrere, insbesondere zwei Substituenten enthält. Letztere sind in einem aromatischen Kohlenwasserstoffrest in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Acylreste, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, Nitro oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen. Gesättigte Teile der Gruppe R können ausser den oben angegebenen Substituenten auch zweifach gebundene Substituenten, in erster Linie Oxo enthalten.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten eines aromatischen Kohlenwasserstoffrestes R sind insbesondere Niederalkyl oder Niederalkenyl, ferner Niederalkinyl.
Substituenten von solchen Resten, insbesondere von Niederalkyl sowie Niederalkenyl, sind gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z. B. Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Halogen, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, insbesondere gegebenenfalls N-substituiertes, wie N-niederalkyliertes Carbamoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Amino, insbesondere Acy1- amino, worin Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivates sowie einer organischen Sulfonsäure darstellt, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls N-substituiertes wie N'-niederalkyliertes Ureido, z. B. Ureido, N' Niederalkyl-ureido oder N',N'-Diniederalkyl-ureido, ferner Niederalkylsulfonylamino.
Substituierte Niederalkylreste sind in erster Linie Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl, Halogenniederalkyl, gegebenenfalls N-niederalkyliertes Carbamoylniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl oder Niederalkoxycarbonylamino-niederalkyl, ferner Niederalkanoylaminoniederalkenyl oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkenyl.
Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste werden insbesondere durch mono- sowie polycyclisches Cycloalkyl dargestellt.
Verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen als Substituenten eines aromatischen Kohlenwasserstoffrestes R sind in erster Linie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste veräthertes Hydroxy oder Mercapto, wie Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkenyloxy oder Niederalkinyloxy, ferner Tetrahydrofurfuryloxy, Niederalkylthio oder Niederalkenylthio.
Substituenten von solchen veräthernden aliphatischen Kohlenwasserstoffresten, insbesondere von verätherndem Niederalkyl, sind in erster Linie gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, wie Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Halogen, oder gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino. Durch entsprechend substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste ver äthertes Hydroxy oder Mercapto ist insbesondere Niederalkoxy-niederalkoxy, Niederalkylthio-niederalkoxy oder Niederalkoxy-niederalkylthio, ferner Niederalkanoylamino niederalkoxy oder Niederalkoxycarbonylamino-niederalkoxy.
Veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen als Substituenten eines aromatischen Kohlenwasserstoffrestes R sind in erster Linie Halogen, ferner Niederalkanoyloxy.
Acylgruppen als Substituenten eines aromatischen Kohlenwasserstoffrestes R stellen in erster Linie Niederalkanoyl dar.
Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen als Substituenten eines Kohlenwasserstoffrestes R sind Carboxy und insbesondere verestertes oder amidiertes Carboxy, ferner Cyan. Verestertes Carboxyl ist in erster Linie Niederalkoxycarbonyl, während amidiertes Carboxyl gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N Niederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl darstellt.
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen als Substituenten eines aromatischen Kohlenwasserstoffrestes R sind insbesondere Acylamino, worin Acyl in erster Linie den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure oder eines Halbderivates der Kohlensäure, ferner einer organischen Sulfonsäure darstellt, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls N'-niederalkyliertes Ureido, oder N-Cycloalkyl- substituiertes Ureido, z. B. Ureido, N'-Niederalkyl-ureido oder N',N'-Diniederalkyl-ureido oder N'-Cycloalkyl-ureido, ferner Niederalkylsulfonylamino, sowie N-niederalkyliertes Amino, wie N-Niederalkylamino oder N,N-Diniederalkylamino, gegebenenfalls ungesättigtes N,N-Niederalkylenamino, N,N-Azaniederalkylenamino, N,N-Oxaniederalkylenamino oder N,N-Thianiederalkylenamino.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind in erster Linie Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbeson dere Cycloalkyl, inkl. polycyclisches Cycloalkyl, und ausser dem araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere durch gegebenenfalls substituierte mono- oder polycyclische, carbo- oder heterocyclische Reste R, z. B. wie oben angegeben, substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl oder Nieder alkinyl. Substituenten solcher Kohlenwasserstoffreste sind z. B. für Niederalkyl gegebenenfalls verestertes oder verät hertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Halogen oder Niederalkoxy, gegebenenfalls funktionell abgewandel tes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, ferner ge gebenenfalls N-niederalkyliertes Carbamoyl, z. B.
Carb amoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl carbamoyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryloxy, wobei zugrundeliegendes carbocyclisches oder heterocycli sches Aryl z. B. dem wie oben für R definiert entspricht und beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Naphthyloxy wie l-Naphthyloxy, Phenyloxy, Pyridyloxy, z. B. 2-Pyridyloxy,
Pyrazinyloxy, z. B. 2-Pyrazinyloxy, Furyloxy, z. B. 2-Furyl oxy, Thienyloxy, z. B. 2-Thienyloxy, Thiazolyloxy, z. B. 2-, 4 oder 5-Thiazolyloxy, Benzimidazolyloxy, z. B. 2-Benziinid- azolyloxy, oder Benzofuranyloxy, z. B. 4- oder 5-Benzo furanyloxy darstellt, wobei als Substituenten von genanntem
Aryloxy z. B. solche der oben für aromatische Kohlenwasser stoffreste R, wie z. B.
Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen niederalkyl, wie Trifluormethyl, gegebenenfalls substituiertes
Amino, wie Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino,
Acylamino wie Niederalkenoylamino, Cyan und/oder Nitro, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie
Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy wie gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Carb amoyl, wie Carbamoyl N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N
Diniederalkylcarbamoyl, gegebenenfalls verestertes Hydroxy wie Hydroxy, Niederalkanoyloxy oder Halogen in Betracht kommen.
Substituenten im aromatischen Teil eines araliphatischen Kohlenwasserstoffrestes, z. B. Arylniederalkyl wie z. B. Anthryl-, Naphthyl- oder Phenylniederalkyl, etwa Benzyl oder 2-Phenyläthyl, sind z. B. solche, wie oben für einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest R angegeben, z. B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Niederalkoxy, gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Halogen Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Acylamino, Cyan und/oder Nitro, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, in erster Linie amidiertes Carboxy, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, wobei als Substituenten von Niederalkyl oder Niederalkoxy wiederum gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy,
wie Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Halogen oder Niederalkoxy, ferner Cyan oder gegebenenfalls abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, oder gegebenenfalls amidiertes Carboxy, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, genannt werden, und auf diese Weise substituiertes Niederalkyl oder Niederalkoxy beispielsweise Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Cyanniederalkyl, Carbamoylniederalkyl, oder Hydroxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Carbamoylniederalkoxy oder N,N-Diniederalkylcarbamoylniederalkoxy ist.
Falls nicht besondere Angaben gemacht werden, enthalten die vorstehend sowie nachfolgend mit nieder bezeichneten Reste und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7 und in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Die vorstehend sowie nachfolgend verwendeten Allgemeinbegriffe haben, falls nicht besondere Angaben gemacht werden, vorzugsweise folgende Bedeutungen:
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl.
Am Verknüpfungskohlenstoffatom verzweigtes Niederalkyl ist in erster Linie Isopropyl oder tert.-Butyl.
Niederalkenyl ist in erster Linie Allyl, ferner Vinyl, 2 Methyl-allyl, 2-Butenyl oder 3,3-Dimethylallyl, während Niederalkinyl z. B. Äthinyl oder Propargyl ist.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy oder tert.-Butyloxy.
Phenylniederalkoxy ist z. B. Benzyloxy.
Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Athylthio, Isopropylthio oder n-Butylthio.
Halogen ist z. B. Chlor oder Brom, ferner Fluor sowie Jod.
Gegebenenfalls N-niederalkyliertes Carbamoyl ist z. B.
Carbamoyl, ferner N-Niederalkyl-carbamoyl, wie N Methylcarbamoyl oder N-Äthyl-carbamoyl, oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, wie N,N-Dimethyl-carbamoyl oder N,N-Diäthyl-carbamoyl.
Niederalkanoylamino ist z. B. Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino oder Pivaloylamino.
Niederalkoxycarbonylamino ist z. B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, während N'-Niederalkyl-ureido und N',N'-Diniederalkyl-ureido z.B. N'-Methylureido, N'-Äthylureido, N',N' Diäthylureido sind, und N'-Cycloalkylureido z. B. N'-Cyclopropylureido, N'-Cyclopentylureido, N'-Cycloheptylureido darstellt.
Niederalkylsulfonylamino ist z. B. Methylsulfonylamino oder Äthylsulfonylamino.
Hydroxyniederalkyl ist z. B. Hydroxymethyl oder 1 - oder 2-Hydroxyäthyl.
Niederalkoxy-niederalkyl ist z. B. Niederalkoxymethyl oder vorzugsweise 2-(Niederalkoxy)-äthyl, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxy-äthyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2-Isopropyloxy-äthyl.
Niederalkylthio-niederalkyl ist z. B. Niederalkylthiomethyl oder insbesondere 2-(Niederalkylthio)-äthyl, z. B.
Methylthiomethyl, Athylthiomethyl, 2-Methylthioäthyl oder 2-Äthylthioäthyl.
Halogen-niederalkyl ist besondere Trifluormethyl.
Gegebenenfalls N-niederalkyliertes Carbamoylniederalkyl ist z. B. Carbamoylmethyl oder 1- oder 2-Carbamoyl äthyl, ferner N-Niederalkyl-carbamoyl-niederalkyl, wie N Methylcarbamoylmethyl oder 1- oder 2-N-Methylcarbamoyl-äthyl, oder N,N-Diniederalkyl-carbamoylniederalkyl, wie N,N-Dimethylcarbamoyl-methyl oder 1- oder 2-N,N Dimethylcarbamoyl-äthyl.
Niederalkanoylamino-niederalkyl ist z. B.
Niederalkanoylaminomethyl oder vorzugsweise 2-Niederalkanoylaminoäthyl, wie Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl, 2-Acetylaminoäthyl, 2-Propionylamino-äthyl oder 2-Pivaloylamino-äthyl, während Niederalkoxycarbonylamino-niederalkyl z. B. Niederalkoxycarbonylaminomethyl oder vorzugsweise 2-Niederalkoxycarbonylamino äthyl, wie Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbonyl- aminomethyl, 2-Methoxycarbonylamino-äthyl, 2-Athoxy- carbonylamino-äthyl oder 2-tert.-Butyloxycarbonylamino äthyl darstellt.
Niederalkanoylamino-niederalkenyl ist insbesondere 2 Niederalkanoylamino-vinyl, z. B. 2-Acetylamino-vinyl, 2 Propionylamino-vinyl oder 2-Pivaloylamino-vinyl, während Niederalkoxycarbonylaminoniederalkenyl vorzugsweise für 2-Niederalkoxycarbonylamino-vinyl, wie 2-Methoxycarbonylamino-vinyl, 2-Äthoxycarbonylamino-vinyl oder 2tert.-Butyloxycarbonylamino-vinyl steht.
Cycloalkyl, inkl. polycyclisches Cycloalkyl, enthält vorzugsweise 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome und bedeutet beispielsweise Cyclopropyl oder insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, ferner Adamantyl, wie l-Ada- mantyl.
Niederalkenyloxy ist insbesondere Allyloxy sowie 2 Methylallyloxy, ferner Vinyloxy, 2-Butenyloxy oder 3,3-Dimethylallyloxy, während Niederalkinyloxy z. B. für Propargyloxy steht.
Niederalkenylthio ist z. B. Allylthio, ferner 2-Methylallylthio oder 2-Butenylthio.
In einem Niederalkoxy-niederalkoxyrest sind die beiden Sauerstoffatome vorzugsweise durch mindestens 2, z. B.
durch 2 bis 3, Kohlenstoffatome getrennt; solche Reste sind deshalb z. B. Methoxymethoxy oder Äthoxymethoxy, in erster Linie jedoch 2-(Niederalkoxy)-äthoxy, z. B. Methoxy äthoxy oder 2-Äthoxy-äthoxy, sowie 3-(Niederalkoxy)propyloxy, z. B. 3-Methoxy-propyloxy oder 3-Äthoxypropyloxy.
In einem Niederalkylthio-niederalkoxyrest sind das
Schwefel- und das Sauerstoffatom vorzugsweise durch min destens 2, z.B. durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt; solche Reste sind deshalb in erster Linie 2-(Nieder alkylthio)-äthoxy, z. B. 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Äthyl thio-äthoxy.
Desgleichen sind in einem Niederalkoxy-niederalkyl thiorest das Sauerstoff- und das Schwefelatom vorzugsweise durch mindestens 2, z.B. durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt; solche Reste sind in erster Linie 2 (Niederalkoxy)-äthylthio, z.B. 2-Methoxy-äthylthio oder 2 Äthoxy-äthylthio.
In Niederalkanoylamino-niederalkoxy- und
Niederalkoxycarbonylamino-niederalkoxyresten sind das
Stickstoff- und das Verknüpfungssauerstoffatom vorzugsweise durch mindestens 2, z. B. durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt; diese Reste sind in erster Linie 2-Niederalkanoylamino-äthoxy, z. B. 2-Acetylaminoäthoxy.
2-Propionylamino-äthoxy oder 2-Pivaloylamino-äthoxy, oder 2-Niederalkoxycarbonylaminoäthoxy, z. B. 3-M ethoxy- carbonylaminoäthoxy oder 2-Äthoxycarbonylamino-äthoxy.
Niederalkanoyl ist insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
Niederalkanoyloxy ist z. B. Acetyloxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl.
N-Niederalkylamino oder N,N-Diniederalkylamino sind z.B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Di äthylamino.
Gegebenenfalls ungesättigtes N,N-Niederalkylenamino enthält vorzugsweise 5 bis 7 Ringglieder und ist insbesondere Pyrrolidino oder Piperidino, ferner l-Pyrryl, während N,N Azaniederalkylenamino, N,N-Oxaniederalkylenamino und N,N-Thianiederalkylenamino vorzugsweise 6 Ringglieder enthalten, wobei das zweite Ringheteroatom vom Verknüpfungsstickstoffatom durch 2 Kohlenstoffatome getrennt und im N,N-Azaniederalkylenaminorest gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, substituiert ist; solche Reste sind z. B. 4-Methyl-l-piperidino, 4-Morpholino oder 4-Thiomorpholino.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B. Arylwie Phenyl-niederalkyl, z. B. Benzyl oder 2-Phenyläthyl, Pyridinylniederalkyl z.B. 2-Pyridinylmethyl, Pyrimidinylniederalkyl wie 2-, 4- oder 5-Pyrimidinylmethyl, Furylniederalkyl wie 2- oder 3-Furylmethyl, Thienylniederalkyl wie 2- oder 3-Thienylmethyl, Oxazolylniederalkyl wie 2oder 4-Oxazolylmethyl, Thiazolylniederalkyl wie 2-, 4- oder 5-Thiazolylmethyl, Imidazolylniederalkyl wie 1 1H-Imidazol2-ylmethyl, oder 1 H-Imidazol-4-methyl, 1,2,3-Triazolylniederalkyl wie 1 ,2,3-Triazol-4-ylmethyl, Indolylniederalkyl wie 1 H-Indolyl-4-ylmethyl, Benzimidazolylniederalkyl wie 1 H-Benzimidazol-2-ylmethyl, Benzofuranylniederalkyl wie 4- oder 5-Benzofuranylmethyl.
Die neuen Zwischenprodukte der Formel II besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie in spezifischer Weise auf ss-adrenerge Rezeptoren.
So weisen sie beispielsweise eine blockierende Wirkung auf adrenerge p-Rezeptoren auf wie durch die Hemmung der durch Isoproterenol am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorffin einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 ug/ml bis etwa 1 ug/ml gezeigt werden kann. Die neuen Verbindungen der Formel II können daher als P-Rezep- toren-Blocker, z.B. zur Behandlung von Angina pectoris.
Herzrhythmusstörungen sowie als blutdrucksendende Mittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der Formel II vermindern ausserdem eine durch pathologische Einflüsse erhöhte Adhäsivität und Aggregation der Blutplättchen, wodurch die Fliesseigenschaften des Blutes in den Gefässen verbessert werden.
Diese Verbindungen sind demnach zur Verminderung oder Verhinderung thrombotischer Prozesse und daher zur Therapie von coronaren Herzerkrankungen geeignet.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I unter Verwendung neuer Zwischenprodukte der Formel II, worin R einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an das Schwefelatom gebundenen heterocyclischen mono- oder bicyclischen Arylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern oder einen gegebenenfalls durch einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom verknüpften heterocyclischen mono- oder bi cyclischen Arylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wobei Substituenten eines Arylrestes jeweils gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z. B.
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, oder Halogen, Acyl, z. B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan, Nitro und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z. B.
Amino, N Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Ureido, 3 Niederalkylureido oder 3-Cycloalkylureido sind, als Racematgemische, Racemate, optische Antipodem oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare nichttoxische Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I unter Verwendung neuer Zwischenprodukte der Formel II, worin R einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen, mono- oder bicyclischen, oder über ein Ringkohlenstoffatom an das Schwefelatom gebundenen heterocyclischen monocyclischen Arylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern oder einen gegebenenfalls durch einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom verknüpften heterocyclischen monocyclischen Arylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern substituierten Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest darstellt, wobei Substituenten eines Arylrestes jeweils gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z. B.
Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, oder Niederalkenyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, oder Halogen, Acyl, z. B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Nitro, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino N,N Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino sind, als Racematgemische, Racemate, optische Antipoden oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I unter Verwendung neuer Zwischenprodukte der Formel II, worin R einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen carbocyclischen, oder über ein Ringkohlenstoffatom an das Schwefelatom gebundenen. ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 2 weitere Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden Heteroarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern, oder einen gegebenenfalls durch einen gegebenenfalls subr stituierten mono- oder bicyclischen carbocyclischen, oder über ein Ringkohlenstoffatom verknüpften, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 2 weitere Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden heterocyclischen Arylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern substituierten Niederalkyl- oder Niederalkenylrest darstellt,
wobei Substituenten eines Arylrestes jeweils gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl z.B. Niederalkyl, Halogenniederalkyl, oder Niederalkenyl. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, oder Halogen Acyl, z. B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyan, Nitro, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z. B. Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino sind, als Racematgemische, Racemate, optische Antipoden oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I unter Verwendung neuer Zwischenprodukte der Formel II, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen gegebenenfalls substituierten, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder enthaltenden Heteroarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern oder einen gegebenenfalls durch einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder enthaltenden Heteroarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern substituierten Niederalkylrest darstellt, wobei Substituenten eines Arylrestes gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Halogenniederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy oder Halogen, Acyl, z. B.
Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyan, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z. B. Amino, N-Niederalkylamino N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino sind, als Racematgemische, Racemate, optische Antipoden oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I unter Verwendung neuer Zwischenprodukte der Formel II, worin R gegebenenfalls durch Niederalkyl wie Methyl, Halogenniederalkyl wie Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy wie Methoxy, Halogen wie Chlor, Niederalkanoyl wie Acetyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Cyan, Amino, Niederalkanoylamino wie Acetylamino oder Niederalkoxycarbonylamino wie Methoxycarbonylamino substituiertes Phenyl oder im Phenylteil gegebenenfalls entsprechend substituiertes Phenylniederalkyl, wie Benzyl, oder Niederalkyl, wie Methyl bedeutet, als Racematgemische, Racemate, optische Antipoden oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I unter Verwendung des 1-[2-(3 Phenylsulfinyl-propoxy)-phenoxyj-3-isopropylamino-2-pro- panols der Formel II als Racemat, optische Antipoden oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze davon.
Salze, wie Säureadditionssalze und in erster Linie pharmazeutisch verwendbare nicht-toxische Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel II sind z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B.
Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Fumar-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4 Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, oder mit anderen sauren organischen Stoffen, wie Ascorbinsäure.
Die neuen Verbindungen der Formel II können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen und anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin, und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen.
Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand, abhängen. So liegen die täglich in einer oder mehreren, vorzugsweise höchstens 4 Einzeldosen zu verabreichenden Dosen bei oraler Applikation an Warmblüter für ss
Rezeptoren-Blocker der Formel II von etwa 70 kg vorzugsweise zwischen etwa 0,040 und etwa 0,3 g.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,55 g l-[2-(3-Phenylsulfinyl-propoxy)phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol in 20 ml Xylol wird 18 Stunden bei einer Temperatur von 130 bis 140 unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung 2mal mit je 10 ml 1 n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 3 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit je 20 ml Äther 2mal extrahiert.
Durch Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhält man 1 -(2-Allyloxyphenoxy)- 3-isopropylamino-2-propanol als bräunliches Öl, welches kristallin erstarrt; nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt das Produkt bei 77 bis 79".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) In eine Lösung von 0,23 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol werden 2,25 g 1 -(2-Hydroxyphenoxy)-3-isopropyl- amino-2-propanol gegeben. Nach erfolgter Lösung werden 2,54 g 3-Phenylthio-propylbromid zugefügt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen 50 ml Äther und 25 ml In. Salzsäure verteilt. Die saure wässrige Phase wird abgetrennt, mit 2n. Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert.
Aus der Ätherlösung erhält man nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen das 1-[2-(3-Phenylthio-propoxy)-phenoxy]-3-isopropyl- amino-2-propanol als 01, welches allmählich kristallin er starrt; es schmilzt nach Umkristallisation aus wenig Isopropanol bei 74 bis 75".
b) 0,93 g 1 [2-(3-Pheny1thiopropoxy)-phenoxyj-3-iso- propylamino-2-propanol werden in 20 ml Eisessig gelöst und hierauf mit 0,26 ml Wasserstoffperoxyd (30%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 20 bis 30 gerührt und dann - nach negativer Peroxid-Probe - im Vakuum bei max.
45" Badtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 10 ml 2n. Natronlauge und 20 ml Äther verteilt und aus der Ätherlösung nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen zur Trockne das 1-[2-(3-Phenyl sulfinylpropoxy)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol als klares farbloses Ol erhalten. Es erstarrt nach einiger Zeit kristallin und bildet ein neutrales Fumarat, welches bei 110 bis 1170 schmilzt (aus Isopropanol).
Beispiel 2
Tabletten, enthaltend 20 mg an aktiver Substanz, werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt:
Zusammensetzung 1 -[2-(3-Phenylsulfinyl-propoxy)-phenoxy]-3- isopropylamino-2-propanol-fumarat 20 mg Weizenstärke 60 mg Milchzucker 50 mg Kolloidale Kieselsäure 5 mg Talk 9 mg
Magnesiumstearat 1 mg
145 mg
Herstellung 1 -[2-(3-Phenylsulfinyl-propoxy)-phenoxyj-3-isopropyl- amino-2-propanolfumarat wird mit einem Teil der Weizen stärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure ge mischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein wei terer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge
Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermi schung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach pla stische Masse entstanden ist.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm
Machenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trok kene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restlichen Weizenstärke, Talk und Magnesium stearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 145 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpresst.