CH643834A5 - Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese, als entzuendungshemmende wirkstoffe, enthaltende arzneimittel. - Google Patents
Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese, als entzuendungshemmende wirkstoffe, enthaltende arzneimittel. Download PDFInfo
- Publication number
- CH643834A5 CH643834A5 CH147578A CH147578A CH643834A5 CH 643834 A5 CH643834 A5 CH 643834A5 CH 147578 A CH147578 A CH 147578A CH 147578 A CH147578 A CH 147578A CH 643834 A5 CH643834 A5 CH 643834A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- alkyl
- imidazole
- imidazole derivatives
- derivatives according
- diphenyl
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 96
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- -1 2-tetrahydropyranyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- NFUMICZSYFJBCV-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-4,5-diphenyl-2-(trifluoromethylsulfanyl)imidazole Chemical compound C1CCCOC1N1C(SC(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 NFUMICZSYFJBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- MCPVJXGDJLZYEG-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)-1H-imidazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(NC=1)SC(C(F)F)(F)F MCPVJXGDJLZYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYAAEOIZKHQBQU-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl)-1H-imidazol-5-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCC=1N=C(NC1)S(=O)(=O)C(C(F)F)(F)F AYAAEOIZKHQBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 102220024746 rs199473444 Human genes 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 8
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 6
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 6
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 6
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ORDFEFKKYKLUNW-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-4,5-diphenylimidazole Chemical compound O1CCCCC1N1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1 ORDFEFKKYKLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)NC(N)=S POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- CGMFFOXAQVRUAZ-UHFFFAOYSA-N trifluoro-(trifluoromethyldisulfanyl)methane Chemical compound FC(F)(F)SSC(F)(F)F CGMFFOXAQVRUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- FGYADSCZTQOAFK-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 FGYADSCZTQOAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOIWZZQXWJVDOG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trichloromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl GOIWZZQXWJVDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBCNNDXGDGBOS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-n-[5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC=2SC(NC(=O)COC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=NC=2)=C1 SUBCNNDXGDGBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNHLXOFELOEOL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(S)=NC2=C1 CDNHLXOFELOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXCIPNJJMSYDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-methylsulfanyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(SC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JPXCIPNJJMSYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHHCGKYKAFBRC-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-fluorophenyl)-1-methyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl)imidazole Chemical compound N1=C(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)F)N(C)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 YSHHCGKYKAFBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOIBHJONYFZSOW-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethylsulfanyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)NC(SC(F)(F)F)=N1 OOIBHJONYFZSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWMPSJSFJSGDM-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1h-imidazole-2-thione Chemical compound CC(C)N1C(S)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 KNWMPSJSFJSGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXSIQHSQFQXPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(SC)=N1 XJXSIQHSQFQXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTPKLVEMYFHIF-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1-(phenylmethoxymethyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ZZTPKLVEMYFHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLMMLFVASDPEI-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(SC(F)(F)C(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 XVLMMLFVASDPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRKFATZEMKPDKK-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HRKFATZEMKPDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- OMOIOXXXSGBLPX-UHFFFAOYSA-N [4,5-bis(4-fluorophenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl)imidazol-1-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCN1C(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)F)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 OMOIOXXXSGBLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- DRJDRURPJLGQQJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1C(SC(F)(F)C(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 DRJDRURPJLGQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUSTUALCPTCGJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=S HUUSTUALCPTCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFMLYDKGYQDSO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)imidazole-1-carbothioamide Chemical compound CN(C)C(=S)N1C(SC(F)(F)C(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HYFMLYDKGYQDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Imidazole.
Die US-PS 3 707 475 beschreibt entzündungshemmende 4,5-diaryl-2-substituierte Imidazole.
In den US-PSen 3 505 350 und 3 651 080 werden entzündungshemmende 4-alkyl-5-aryl-l-substituierte 2-Mer-captoimidazole und 4-alkyl-2-alkylthio-5-ary 1-1-substituierte Imidazole beschrieben.
K. Zauer und Mitarbeiter beschreiben in Chem. Ber. 106 (1973) 1638 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-methylthioimida-zol und 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-methylthioimidazoI, geben jedoch keine Verwendung an.
Eine Anzahl von Veröffentlichungen, z.B. Current Sei. India 17 (1948) 184-185 und Acta. Chem. Acad. Sei. Hung. 79(2) (1973) 197-212, beschrieben 2-(Subst.-thio)-4,5-di-phenylimidazole und l-Methyl-2-(subst.-thio)-4,5-diphenyl-imidazole mit Substituenten wie Methyl, Propyl, Allyl und Acetonyl.
Es besteht unverändert ein Bedürnis für sichere, unbedenkliche und wirksame entzündungshemmende Mittel. Di'e Entzündung ist ein Krankheitsprozess, der durch Rötung, Fieber, Schwellung und Schmerz gekennzeichnet ist. Arthritis in ihren verschiedenen Formen ist die häufigste, chronischste und schwerste der Entzündungskrankheiten. Traumatische Verletzungen und Infektionen sind ebenfalls von Entzündungen begleitet. Häufig werden entzündungshemmende Medikamente für ihre Behandlung verwendet. Der Nutzen der meisten handelsüblichen entzündungshemmenden Mittel ist durch Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen, z.B. Veränderungen in den1 Blutzellen und im Zentralnervensystem, begrenzt. Adrenokortikale Steroide rufen Magenreizung und Unterdrückung der normalen Adrenal-funktion hervor.
Die Erfindung ist das Ergebnis von Bemühungen, neue Antiarthritis-Verbindungen mit guter entzündungshemmender Wirkung und minimalen Nebenwirkungen zu entwickeln, die bei der Behandlung von Arthritis wirksamer als die zur Zeit verfügbaren Medikamente sein könnten.
Ausser der entzündungshemmenden Wirkung zeigten einige Verbindungen gemäss der Erfindung auch analgetische Wirkung bei Versuchen. Diese zusätzliche Eigenschaft ist bei der Behandlung von Arthritis oder verwandten Krankheiten erwünscht, jedoch können diese Verbindungen lediglich zur Schmerzlinderung verwendet werden.
Darüber hinaus sind einige Verbindungen gemäss der Erfindung wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, die ebenfalls entzündungshemmende und/oder analgetische Wirkung aufweisen (siehe die US-Patentanmeldung Nr. 779 805 der Anmelderin vom 13.3.1977).
Gegenstand der Erfindung sind Imidazolderivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen insbesondere für die Be-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643834
4
handlung der Arthritis oder zur Schmerzlinderung bei Warmblütern:
N
FL
R
■S(0)„ - R
wonn
3 \
n "1
N
\
R,
Hierin bedeuten n = 0, 1 oder 2;
R.1 = CrCe-Alkyl, Allyl, Vinyl, -CH2COQH3, -CH2S-(0)mCH3, worin m = 0, 1 oder 2; einfach und mehrfach ha-logeniertes C1-C4-Alkyl;
R2 und Rs, die gleich oder verschieden sind =
worin Yj und Y2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cj-Q-Alkoxy, CrC4-Alkyl, Cl, F, CF3, NH2, -N(CH3)2, N02, CH3S-, CH3S02 stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrücke bilden mit der Massgabe, dass, wenn Rx für C1-C4-Alkyl, C3-C4-Halogenalkyl, wobei das Halogen in 3- oder 4-Stellung substituiert ist, Allyl oder Acetonyl steht, Yx und Y2 nicht beide Wasserstoff sein können;
R4 = Cj-Cg-Alkyl, Allyl, CH2CH2N(R5)2, -CHOR7,
2-Tetrahydropyranyl, 2-T etrahydrofuranyl, O O
II II
-COR9; -CNHR10, O S
II II
-CN(Rn)2, CN(R12)2,
o o
II II
-CN(R13)CNHR13,
o o
-CR14; -CAr; -S02R15 oder
-S02Ar, worin
R5 = Methyl oder Äthyl,
R6 = H oder Methyl,
R«
o
R7 = CrC3-Alkyl, Benzyl, -CH2CH2OCH3 oder -CR8, R8 = Cj-C4-Alkyl oder Benzyl,
R9 = C1-C4-AIkyl oder Benzyl,
Rjg Cj-CJ;-Alkyl,
Rn = H, Methyl oder Äthyl,
R12 = H, Methyl oder Äthyl,
R13 = Cj-C^-Alkyl,
Rm = Cj-Cg-Al'kyl,
Rlg = CrC4-Alkyl,
Ys = H, F, Cl, Br, Cj-Çj-Alkyl, CrC4-AIkoxy oder Nitro,
mit der Massgabe, dass n für 0 stehen muss, wenn io O O
II II
R4 = -CORg, -CNHRjq,
O S
15 y y
-CN(Rn)2; -CN(R12)2;
o o o
II II II
20 -CN(R13)CNHR13, -CR14,
o
II
-CAr; -S02R15 oder -S02Ar.
25
Bevorzugt wegen ihrer antiarthritischen Wirkung werden Verbindungen, in denen Rt eine Gruppe der Formel -CF2CF,H ist. Bevorzugt werden ferner Verbindungen, ini denen Rx für CF3 steht, Verbindungen, in denen R2 und
R, unabhängig für y stehen, worin Yj = H,
1
35 Cl oder F.
Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R4 = Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl oder Pi-valoymethyl, und Verbindungen, in denen n = 0, 1 oder 2. Stärker bevorzugt werden Verbindungen, in denen "o Rr = -GF2CF2H,
R2 und R3 unabhängig für worin Yj = H, Cl oder F, und
R4 = Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl.
Ebenfalls stärker bevorzugt werden Verbindungen, in 50 denen
Ri = OF3,
R2 und R3 unabhängig für
~ stehen, worin
Y-l = H, Cl oder F, und
R4 = Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzylmethyl oder Pivaloyloxymethyl.
Besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindun-60 gen:
l-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluor-äthylthio)imidazol,
4,5-Diphenyl-l-äthoxycarbonyl-2-(l,l,2,2-tetrafluor-äthylthio)imidazol, 65 l-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyI-2-(l, 1,2,2-tetrafluor-äthylsulfonyl)imidazoI,
4,5-Diphenyl-l-(2-tetrahydropyranyl)-2-trifluormethyl-thioimidazol,
5
643 834
l-Äthoxycarbonyl-4,5-bis(4-fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-te-trafluoräthylthio)imidazol,
l-Äthoxycarbonyl-4-(oder 5)-(4-fluorphenyl)-5-(oder 4)--phenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 4,5-Bis(4--fluorphenyl)-l-(pivaloyloxymethyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluor-äthylsulfonyl)imidazol.
Bevorzugt wegen ihrer analgetischen Wirkung werden Verbindungen, in denen wenigstens einer der Reste R2 und
Bevorzugt als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer entzündungshemmender und/oder analgetischer Verbindungen, worin R4 für H steht, werden Verbindungen, in denen R4 = -CH2OCH2C6H5, 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder -S02Ar.
Synthese
Verbindungen, die in 1-Stellung unsubstituiert sind (R4 in Formel I würde H sein), können wie folgt hergestellt werden:
Benzoin oder ein in geeigneter Weise substituiertes Benzoin, das nach dem von W.S. Ide und J.S. Buck in «Organic Reactions», Band IV, S. 629, beschriebenen Verfahren hergestellt worden; ist, wird mit Thioharnstoff in am Rückfluss erhitztem Dimethylformamid oder anderen hochsiedenden polaren Lösungsmitteln kondensiert, wobei ein 4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazol erhalten wird. Ein ähnliches Kondensationsverfahren wird von P.M. Kochergin in Zhur. Obshchei Khim. 31 (1961) 1093, Chem. Abstr. 55, 23503f, beschrieben.
4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazole können auch durch Umsetzung von Benzoin oder substituierten Benzoinen mit Ammoniumthiocyanat bei niedrigen Temperaturen in polaren Lösungsmitteln, z.B. Äthanol oder 1-Propanol, hergestellt werden.
4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazole können ferner durch Erhitzen von 4,5-Diarylimidazolen mit Schwefel auf Temperaturen im Bereich von 150 bis 300°C mit oder ohne Lösungsmittel hergestellt werden. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignet sich beispielsweise Tetramethylen-sulfon. Dieses Verfahren ist analog der Umwandlung von 1-Methylbenzimidazol in 2-Mercapto-l-methylbenzimida-zol, wie sie von A.V. El'tsov und K.M. Krivozheiko in Zh. Ob. Kh. 2 (1966) 189 beschrieben wird.
Der geeignete Rest Rj kann durch Alkylieren von 4,5-DiaryI-2-mercaptoimidazol mit einem geeigneten Alkylie-rungsmittel, z.B. Äthyljodid oder 2,2,2-Trifluoräthyltri-chlormethansulfonat, eingeführt werden. Diese Verfahren und die Verwendung anderer Alkylierungsmittel werden in den Beispielen beschrieben.
Ferner kann das 4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazol mit Tetrafluoräthylen zu 4,5-Diaryl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-imidazolderivaten umgesetzt werden. Ähnliche Additionsreaktionen von Tetrafluoräthylen und anderen fluorierten Olefinen werden von D.C. England und Mitarb. in J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 5116 und von K.E. Rapp und Mitarb. in J. Am. Chem. Soc. 72 (1950) 3642 beschrieben. In gewissen Fällen kann die Polyhalogenalkylkomponente dann chemisch weiter modifiziert werden. Beispielsweise können Imidazole, die den 2-(2-Brom-l,l,2-trifluoräthylthio)substi-tuenten enthalten, durch Reduktion mit Tri-n-butylzinnhy-drid oder anderen geeigneten Reduktionsmitteln in 2-(l,l,2--Trifluoräthylthio)imidazole umgewandelt werden. Für die Zwecke dieser Beschreibung werden Tetrafluoräthylen und andere verwendete fluorierte Olefine als Alkylierungsmittel angesehen.
Das 4,5-Diaryl-2-(subst.-thio)imidazol kann dann unter Verwendung von Oxydationsmittel wie m-Chlorperbenzoe-säure gemäss R.C. Tweit u. Mitarb. «J. Med. Chem. 16 (1973) 1161, Natriummetaperjodat gemäss N.J. Leonard und C.R. Johnson «J. Org. Chem. 27 (1962) 282, Wasserstoffperoxyd gemäss P.M. Kochergin und M.N. Shchukina «J. Gen. Chem. U.S.'S.R. 25 (1955) 2289 oder Kaliumpermanganat gemäss K.E. Rapp u. Mitarb., loc. cit., zu dem entsprechenden Sulfoxyd oder Sulfon oxydiert werden.
Der geeignete Substituent R4 kann häufig durch direkte Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung der Verbindungen der Formel I, ini der R4 Wasserstoff ist, eingeführt werden. Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthyl-amin, Kalium-t-butoxyd oder Lithiummethyl, durchgeführt werden. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel unter Verwendung des Reagenz als Lösungsmittel oder in Gegenwart eintes inerten Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, Gly-me, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die Temperatur der Reaktion kann im Bereich von —78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des gegebenenfalls im Überschuss als Lösungsmittel verwendeten Reagenz liegen. Als Beispiele geeigneter Alkylierungs-, Acylierungs- und Sulfonylierungsmittel seien genannt: Alkylhalogenide, z.B. Methyljodid, Dime-thylaminoäthylchlorid, Alkoxymethylhalogenide, z.B. Ben-zyloxymethylchlorid, Acyloxymethylhalogenide, z.B. Chlor-methylpivalat, Dihydropyran, 2-Chlortetrahydrofuran, Al-kylchloroformiate, z.B. Äthylchloroformiat, Alkylisocyanate, z.B. Methylisocyanat, Dialkylcarbamoylchloride, z.B. Di-äthylcarbamoylchlorid, Dialkylthiocarbamoylchloride, z.B. Diäthylthiocarbamoylchlorid, Alkansäureanhydride und Alkanoylhalogenide, z.B. Essigsäureanhydrid, Aroylhaloge-nide, z.B. Benzoylchlorid, Alkansulfonylhalogenide, z.B. Methansulfonylchlorid, und Arylsulfonylhalogenide, z.B. Benzolsulfonylchlorid.
Es ist auch möglich, den R4-Substituenten einzuführen^ indem zuerst ein 4,5-Diarylimidazol mit einem geeigneten Reagenz, z.B. Methyljodid, Allylbromid, 2-Dimethylämino-äthylchlorid, Benzylchlormethyläther, Dihydropyran, 2-Chlortetrahydrofuran oder Benzolsulfonylchlorid, umgesetzt wird. Das erhaltene 4,5-Diaryl-l-(subst.)imidazol wird dann mit einer starken Base, z.B. n-Butyllithium, und anschliessend mit einem fluorierten Alkylsulfenylhalogenid, -disulfid oder Sulfonsäureanhydrid behandelt. Typisch für diese Reagentien sind CF3SC1, CF3SSCF3 und (CF3S02)20. Verbindungen der Formel I, in der Rj = CF3, werden zweckmässig nach diesem Verfahren hergestellt.
Verbindungen der Formel I, in der R4 = Alkyl, können auch wie folgt hergestellt werden: Benzoin oder ein in geeigneter Weise substituiertes Benzoin wird mit N-Alkyl-thioharnstoff in am Rückfluss erhitztem Dimethylformamid oder einem anderen hochsiedenden polaren Lösungsmittel kondensiert, wobei ein l-Alkyl-4,5-diaryl-2-mercaptoimida-zol erhalten wird. Die geeignete Gruppe Rj kann dann in der oben beschriebenen Weise eingeführt werden.
Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1
l-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyl-2-trifluormethylthio-imidazol
Ein Gemisch von 8,8 g (0,04 Mol) 4,5-Diphenylimid-azol, 7,8 g (0,05 Mol) Benzylchlormethyläther, 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wurde
5
in
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643834
6
bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 Stunden zeigte das Dünnschichtchromatogramm einen einzelnen Produktflek-ken und etwas zurückgebliebenes Ausgangsmaterial. Nach Zusatz von weiteren 7,8 g (0,05 Mol) Benzylchlormethyläther wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte das Dünnschichtchromatogramm nur eine Spur des Ausgangsmaterials. Das Gemisch wurde in 500 ml Wasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden dreimal mit Wasser zurückgewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an 0,907 kg Kieselgel «SilicAR CC-7» chromatographiert, wobei mit Gemischen von Toluol und Äthylacetat eluiert wurde. Mit Toluol/Äthylacetat im Verhältnis von 80:20 wurden 3,1 g (22,8%) des gewünschten 1-Benzyloxymethyl--4,5-diphenylimidazols (aus Hexan umkristallisiert) vom Schmelzpunkt 97,5 bis 98,5°C eluiert.
Elementaranalyse: für C^H^N-jO
Berechnet: C 81,15 H 5,92 N 8,23 Gefunden: C 81,33 H 5,95 N 8,43
In einem mit einer Heizvorrichtung (heat gun) und unter Stickstoff getrockneten Glasgefäss wurde zu einem Gemisch von 1,7 g (5 mMol) l-Benzyloxymethyl-4,5-diphenylimid-azol in 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Äther bei — 78°C tropfenweise eine Lösung von 3,75 ml 1,6-molarer n-Butyl-lithiumlösung in Hexan in 25 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 15 Minuten bei —78°C gerührt, worauf 0,8 g (6 mMol) Trifluoimethansulfenylchlorid (TOXIC) als Gas zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei —78°C und dann' über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde zu 200 ml Wasser gegeben und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 200 g Kieselgel «SilicAR CC-7» chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 0,5 g (23 %) Produkt vom Schmelzpunkt 97 bis 98°C erhalten. Elementaranalyse: für C24H19FjN2OS
Berechnet: C 65,44 H 4,35 N 6,36 Gefunden,: C 65,62 H 4,53 N 6,38
Beispiel 2
l-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetraflu.or-äthylthiojimidazol
Ein Gemisch von 3,5 g (0,01 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(l,l,-2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol, 2,1 g (0,013 Mol) Benzylchlormethyläther, 3,6 g (0,026 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid wurde 24 Stunden gerührt. Die Dünnschichtchromatographie ergab etwas Ausgangsmaterial, so dass weitere 0,5 g (0,003 Mol) Benzylchlormethyläther zugesetzt wurden und weitere 24 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, dreimal mit Äther extrahiert, und die Ätherschichten wurden dreimal mit Äther rückgespült. Die Ätherlösung wurde getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde an 200 g Kieselgel «SilicAR CC-7» chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 3,6 g (76,6%) eines weissen Produkts vom Schmelzpunkt 70 bis 70,5°C erhalten. Elementaranalyse: für C25H20F4N2OS
Berechnet: C 63,55 H 4,27 N 5,93 Gefunden: C 63,19 H 4,27 N 6,10
Beispiel 3
4,5-Diphenyl-l-äthoxycarbonyl-2-(l,l,2,2-tetrafluor-äthylthio)imidazol
Ein Gemisch von 1,76 g (5 mMol) 4,5-Diphenyl-2-(l,l,-2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 1,1 g (10 mMol) Äthyl-chloroformiat in 10 ml Pyridin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie ergab etwas Ausgangsmaterial, so dass weitere 0,6 g (5 mMol) Äthylchlorformiat zugesetzt wurden und weitere 24 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Essigsäure neutralisiert und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden dreimal mit Wasser rückgespült, dann getrocknet und eingedampft. Die letzten Pyridinspuren wurden durch Pumpen bei 50°C (0,5 mm Hg) entfernt. Der Rückstand wurde an 150 g Kieselgel «SilicAR CC-7» chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Hierbei wurden nach Umkristallisation aus Hexan 1,05 g (55%) weisses Produkt vom Schmelzpunkt 126,5 bis 127°C erhalten.
Elementaranalyse: für C20H16F4N2O.2S
Berechnet:
C 56,60
H 3,80
N
6,60
Gefunden:
C 56,76
H 3,95
N
6,69
C 56,78
H 3,88
N
7,01
Beispiel 4
l-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl-sulfonyljimidazol
Ein Gemisch von 1,92 g (5 mMol) 4,5-Diphenyl-2-(l, 1,-2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol, 1,6 g (10 mMol) Benzylchlormethyläther und 2,8 g (20 mMol) Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die . Ätherextrakte wurden dreimal mit Wasser rückgewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 150 g Kieselgel «SilicAR CC-7» chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Nach Umkristallisation. aus Hexan wurden 2,5 g (100%) weisses Produkt vom Schmelzpunkt 97,5 bis 98,5°C erhalten Elementaranalyse: für C23H20F4N2O3S
Berechnet: C 59,52 H 4,00 N 5,55 Gefunden: C 59,73 H 3,70 N 5,58
Beispiel 5
4,5-Diphenyl-l-(2-tetrahydropyranyl)-2-trifluormethylthio-imidazol
Ein Gemisch von 27 g (0,122 Mol) 4,5-Diphenylimid-azol, 21 g (0,25 Mol) Dihydropyran, 250 ml Äthylacetat und 4,0 g BFS. EtzO wurde 5 Tage am Rückfluss erhitzt. Die nahezu klare Lösung wurde mit Äther verdünnt und filtriert, um 0,6 g unlösliches Ausgangsmaterial zu entfernen. Das Ätherfiltrat wurde mehrmals mit 10%igem NaHCOs gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie ergab, dass noch Ausgangsmaterial vorhanden war. Daher wurde das rohe Produkt an 0,907 kg Kieselgel «SilicAR CC-7» chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde, das 20 bis 40% Äthylacetat enthielt. Das hierbei erhaltene reine 4,5-Diphenyl-l-(2-tetrahydropy-ranyl)imidazol wog 30,3 g (82%) und hatte einen Schmelzpunkt von 170 bis 171°C.
Elementaranalyse: für C20H20N2O
Berechnet: C 78,92 H 6,62 N 9,20 Gefunden: C 78,57 H 6,89 N 9,07
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
643834
In einem mit einer Heizvorrichtung (heat gun) und unter Stickstoff getrockneten Glasgefäss wurde zu einem Gemisch von 1,5 g (5 mMol) 4,5-DiphenyI-l-(2-tetrahydropy-ranjyl)imidazol in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äther bei —78°C tropfenweise eine Lösung von 3,75 ml (6 mMol) 1,6-moIaren n-Butyllithium in Hexan in 20 ml Äther gegeben. Nach 15 Minuten wurde zur hellgelben Lösung tropfenweise bei —78°C eine Lösung von 1,2 g (6 mMol) Tri-fluormethyldisulfid (TOXIC) in 10 ml Äther gegeben. Die dunkle Lösung wurde 1 Stunde bei — 78°C und dann 30 Minuten (über Nacht ist nicht schädlich) bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu Wasser gegeben und dreimal mit Äther extrahiert (pH-Wert der wässrigen Schicht etwa 6). Die Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 150 g Kieselgel «SilicAR CC-7» chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Hierbei wurden nach Umkristallisation aus Hexan 0,55 g Produkt vom Schmelzpunkt 104-105°C erhalten.
Elementaranalyse: für C21H19F3N2OS
Berechnet: C 62,36 H 4,74 N 6,93 Gefunden: C 62,70 H 4,83 N 6,91
Beispiel 6
l-Äthoxycarbonyl-4,5-bis(4-fluorphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetra-fluoräthylthio)imidazol
Zu einem eisgekühlten Gemisch von 1,5 g 4,5-Bis(4--fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol in 20 ml Pyridin wurden 1,3 g Äthylchloroformiat gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Zusätzliches Äthylchloroformiat (7,0 g, in ? Portionen zugesetzt) und Erwärmen auf Raumtemperatur waren erforderlich, um die Reaktion zur Vollendung zu bringen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der kristalline Feststoff isoliert und mit Wasser gewaschen. Hierbei wurden 1,2 g farbloses Produkt vom Schmelzpunzt 137 bis 139°C erhalten.
Elementaranalyse: für C20H14F6N2O2S
Berechnet: C 52,17 H 3,07 N 6,09 Gefunden: C 52,08 H 3,24 N 5,95
Beispiel 7
Gemisch von l-Äthoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl--2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 1-Äthoxycarbo-nyl-5-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-imidazol
Zu einem Gemisch von 4 (oder 5)-(4-Fluorphenyl)-5--(oder 4)-phenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol (5,0 g, 0,014 Mol), Pyridin (2,2 g, 0,028 Mol) und Methylenchlorid (75 ml) wurde tropfenweise Äthylchloroformiat (3,0 g, 0,028 Mol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Zusätzliches Äthylchloroformiat (5 g, in drei Portionen zugesetzt) wurde zugegeben. Nach Zugabe jeder Portion des Äthylchloroformiats wurde das Gemisch 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (über MgS04) und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methyl-cyclohexan umkristallisiert, wobei 4,3 g (72%) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 132 bis 135°C erhalten wurden. Das NMR-Spektrum ergab, dass das Produkt ein Gemisch der gewünschten Verbindungen war.
Elementaranalyse: für C20H15FsN2O2S
Berechnet: C 54,30 H 3,42 N 6,33 Gefunden: C 54,67 H 3,70 N 6,32
Beispiel 8
4,5-Bis(4-fluorphenyl)-l-methyl-2-(l ,1,2,2-tetrafluoräthyl-sulfonyl)imidazol
Ein Gemisch von 3,0 g (0,0071 Mol) 4,5-Bis(4-fluor-phenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol, 1,5 g (0,011 Mol) Methyljodid, 1,5 g (0,011 Mol) Kaliumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid wurde 50 Stunden bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen. Nachdem das Öl kristallisiert war, wurde der Feststoff isoliert und mit Wasser gewaschen. Hierbei wurden 2,9 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 124°C erhalten. Durch Umkristallisation aus 125 ml Heptan wurden 2,5 g (81%) farblose Prismen vom Schmelzpunkt 125 bis 126,5°C erhalten. Elementaranalyse: für C18Hj2N2F602S
Berechnet: C 49,77 H 2,78 N 6,45 Gefunden: C 49,92 H 2,97 N 6,52
Beispiel 9
1-(N,N-Dimethylthiocarbamoyl)-4,5-diphenyl-2-(l, 1,2,2--tetrafluoräthylthio)imidazol
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,014 Mol) 4,5-Diphenyl--2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol in 50 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 15 ml 1,6-molare Lithiummethyllösung und anschliessend eine Lösung von 5,5 g (0,045 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde einige Stunden am Rückfluss erhitzt und dann durch Eindampfen mit dem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther und ln-Salzsäure ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (7,8 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde. Hierbei wurden 0,8 g Produkt vom Schmelzpunkt 133 bis 133,5°C erhalten (aus Methylcyclo-hexan umkristallisiert).
Elementaranalyse1: für C20H17F4N3S2
Berechnet: C 54,67 H 3,87 N 9,57 Gefunden: C 54,30 H 3,84 N 9,38
Beispiel 10
1-(N ,N-Diäthylcarbamoyl)-4,5-diphenyl-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-äthylthio)imidazol
Ein Gemisch von 2,0 g (0,006 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(l,-l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 10,0 g (0,074 Mol) Diäthylcarbamoylchlorid wurde 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Diäthylcarbamoylchlorid wurde unter hohem Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde und 1.5 g Produkt vom Schmelzpunkt 108 bis 109°C (aus Methylcyclohexan) erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C22H21F4N3OS
Berechnet: C 58,54 H 4,66 N 9,31 Gefunden: C 58,33 H 4,72 N 9,27
Beispiel 11
N-Methyl-N-(methylaminocarbonyl)-4,5-diphenyl-2-(l, 1,2,2--tetrafluoräthylthio)imidazol-l-carboxamid
Zu einer Lösung von 15,0 g (0,263 Mol) Methylisocya-nat und 5,0 g (0,014 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetra-fluoräthylthio)imidazol in 50 ml Tetrahydrofuran wurde eine katalytische Menge Kalium-t-butoxyd gegeben. Die Reaktionslösung wurde einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Eindampfen im Rotationsverdampfer
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 834
8
eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther und ln-Salz-säure ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Petroläther verrieben und isoliert, wobei 4,8 g Kristalle erhalten wurden. Eine Probe von 2,5 g wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 1,3 g kristallines Produkt (aus Methylcyclohexan) vom Schmelzpunkt 107 bis 108,5°C erhalten wurden.
Elementaranalyse:
für C^H^F
'«N,
[02S
Berechnet:
C
54,07
H
3,86
N
12,01
Gefunden:
C
54,19
H
3,86
N
11,92
C
54,09
H
3,91
N
12,01
Beispiel 12
l-Benzyloxycarbonyl-4,5-diphenyl-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthyl-thio)imidazol
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,014 Mol) 4,5-Diphenyl-2--(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol in 50 ml Glyme wurden 1,7 g (0,015 Mol) Kalium-t-butoxyd gegeben. Das Gemisch wurde gekühlt, worauf eine Lösung von 5,0 g (0,029 Mol) Benzylchloroformiat in 25 ml Glyme tropfenweise zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei 12,1 g Kristalle erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde. Hierbei wurden 2,1 g farblose Kristalle (aus Hexan) vom Schmelzpunkt 110 bis 111°C erhalten.
Elementaranalyse: für C25H18F4N202S
Berechnet: C 61,73 H 3,73 N 5,76 Gefunden: C 61,85 H 3,82 N 5,62
Beispiel 13
4,5-Bis(4-Fluorphenyl)-l-(pivaloyloxymethyl)-2-( 1,1,2,2--tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,012 Mol) 4,5-Bis(4-fluor-phenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol in 50 g Glyme wurden 1,7 g (0,015 Mol) Kalium-t-butoxyd und anschliessend eine Lösung von 4,6 g (0,031 Mol) Chlor-methylpivalat in 25 ml Glyme tropfenweise und eine kata-lytische Menge Kaliumjodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt und dann auf Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei 13,4 g rohes öliges Produkt erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde und 4,1 g Kristalle vom Schmelzpunkt 121 bis 123,5°C (aus Methylcyclohexan) erhalten wurden. Elementaranalyse: für C23H20FcN2O4S
Berechnet: C 51,69 H 3,75 N 5,24 Gefunden: C 52,10 H 3,80 N 5,10
Beispiel 14
l-Benzolsulfonyl-4,5-diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-imidazol
Zu einer gerührten Lösung von 7,0 g (0,02 Mol) 4,5-Di-phenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol in 50 ml Glyme wurden bei 0°C 3,4 g (0,03 Mol) Kaliüm-t-butoxyd gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt, worauf eine Lösung von 5,3 g (0,03 Mol) Benzolsulfonylchlorid in 50 ml Glyme tropfenweise zugesetzt wurde. Das
Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und das rohe feste Produkt isoliert und mit Wasser und Hexan gewaschen, wobei 12,4 g eines lohfarbe-nen Feststoffs erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei1 /ut Toluol eluiert wurde und 7,2 g weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 171,5 bis 172,5°C (aus Methylcyclohexan) erhalten wurden. Elementaranalyse: für C„H1(.FJSLO,S,
Berechnet: C 56,09 H 3,27 N 5,69 Gefunden: C 56,45 H 3,32 N 5,65
Beispiel 15
1 -A ectyl-4,5-diphenyl-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylthio )-imidazol
Ein Gemisch von 1,8 g (0,005 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(l,-l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 25 ml Essigsäureanhydrid wurde 7 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der grösste Teil des Essigsäureanhydrids und der Essigsäure wurde unter vermindertem Druck (etwa 0,5 mm Hg) entfernt. Der weisse feste Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde und 0,8 g weisses Produkt vom Schmelzpunkt 143-144°C (aus Hexan) erhalten wurden.
Elementaranalyse: für C19H14F4N2OS
Berechnet: C 57,86 H 3,58 N 7,10 Gefunden: C 57,80 H 3,47 N 7,25
Beispiel 16
4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluor'äthylthio)-l-(2-tetrahydro-furanyl)imidazol
Zu einer gerührten Lösung von 1,8 g (0,005 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 5 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von 2-Chlortetrahydrofuran gegeben, die hergestellt worden war, indem man 2,4 g (0,018 Mol) Sulfurylchlorid zu 30 ml Tetrahydrofuran gab und wartete, bis das exotherme Reaktionsgemisch wieder Raumtemperatur erreicht hatte. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen, das Natriumbicarbonat im Über-schuss enthielt. Das wässrige Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, das getrocknet und eingeengt wurde. Der kristalline Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde und 1,6 g Produkt vom Schmelzpunkt 145-146°C erhalten wurden (aus Methylcyclohexan).
Elementaranalyse: für C91H13F4N2OS
Berechnet: C 59,71 H 4,30 N 6,63 Gefunden: C 60,05 H 4,41 N 6,66
Beispiel 17
l-Benzolsulfonyl-4,5-bis(4-fIuorphenyl)-2-(trifluormethyl-
thio)imidazol a) Zu einem gerührten Gemisch von 10,0 g (0,04 Mol) 4,5-Bis(4-fluorphenyI)imidazol und 4,8 g (0,043 Mol) Kalium-t-butoxyd in 150 ml Glyme wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 7,6 g (0,043 Mol) Benzolsulfonylchlorid in 25 ml Glyme gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Feststoff isoliert und an der Luft getrocknet, wobei 15,2 g Produkt vom Schmelzpunkt 182-175°C erhalten wurde. Durch Umkristallisation aus Toluol/Methylcyclohexan wurden 12,3 g l-Benzolsulfonyl-4,5-bis(4-fluorpheniyl)imidazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
643834
in Form eines weissen Feststoffs vom Schmelzpunkt 181 bis 182°C erhalten.
Elementaranalyse: für C21H14F2N202S
Berechnet: C 63,63 H 3,56 N 7,07 Gefunden: C 63,47 H 3,63 N 6,97
b) Zu einer gerührten Suspension von 5,9 g (0,015 Mol) l-BenzoIsulfonyl-4,5-bis(4-fluorphenyl)imidazol und 1,9 g (0,016 Mol) Tetramethyläthylendiamin in 75 ml Äther wurde bei —78°C unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von 10 ml (0,016 Mol) 1,6-molarer n-Butyllithiumlösung in 30 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei —78°C gerührt, worauf eine Lösung von 3,3 g (0,016 Mol) Trifluormethyldisulfid in 25 ml Äther tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei —78°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Einige ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wurden vorsichtig zugesetzt, worauf das gesamte Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter gegossen wurde, der 200 ml Wasser und 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung enthielt. Das wässrige Gemisch wurde mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde und 2,7 g 1-Benzolsulfonyl--4,5-bis(3-fluorphenyl)-2-(trifluormethylthio)imidazol in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 154-155°C (aus Methylcyclohexan/Hexan) erhalten wurden. Elementaranalyse: für C„H1,,Ft-N,0,S,
Berechnet: C 53,22 H 2,64 N 5,64 Gefunden: C 53,79 H 2,93 N 5,67 C 53,40 H 2,75 N 5,70
Eine kleine Probe wurde durch Rühren in Äthanol, das mit trockenem Ammoniak gesättigt war, in 4,5-Bis(4-fluor-phenyl)-2-(trifluormethylthio)imidazol umgewandelt, das durch Vergleich mit authentischem Material, das in anderer Weise hergestellt worden war, identifiziert wurde.
5 Beispiel 18
4,5-Bis(4-fluorphenyl)-l-isopropyl-2-(l,l,2,2-tetrafluor-äthylthio)imidazol a) Ein Gemisch von 30 g (0,121 Mol) 4,4'-Difluorben-io zoin, 14,3 g (0,121 Mol) N-Isopropylthioharnstoff un'd
100 ml Dimethylformamid wurde am Rückfluss durch Molekularsiebe 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das kristalline Produkt isoliert, mit DMF/Wasser und dann mit Wasser gewaschen 15 und getrocknet, wobei 22,7 g 4,5-Bis(4-fluorphenyl)-l-iso-propylimidazol-2-thiol als blassgelber Feststoff vom Schmelzpunkt 308-312°C erhalten wurden.
b) Zu einem Gemisch von 10 g (0,03 Mol) des vorstehend genannten Thiols, 1,2 g (0,012 Mol) Diisopropylamin
20 und 100 ml Dimethylformamid in einem Druckgefäss wurden 6,1 g (0,061 Mol) Tetrafluoräthylen gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei 50°C geschüttelt, gekühlt und entspannt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Das feste Produkt wurde abgetrennt, mit Wasser ge-25 waschen und dann getrocknet, wobei 11,5 g rohes Produkt vom Schmelzpunkt 94-103°C erhalten wurden. Durch Reinigung durch Umkristallisation aus Heptan wurden 8,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 105,5-107°C erhalten. Elementaranalyse: für C;.;)H ,i;F bN,S so Berechnet: C 55,81 H 3,75 N 6,51
Gefunden: C 55,78 H 3,80 N 6,89
Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden nach den in den Beispielen 1 bis 18 be-35 schriebenen Verfahren die in Tabelle I genannten Verbindungen hergestellt.
643834
10
X
TABELLE I
"v
/ S(O)»
f~\ I
Beispiel
X
Y
Ra r4
a
Schmelzpunkt, °C
19
4-f
4-f cf2chf2
ch3
0
100-101,5°
20
4-f
4-f cf2chf2
ch2ch3
0
74-75°
21
4-f
4-f cf2chf2
ch2ch2ch3
0
102,5-104°
22
4-f
4-f cf2chf2
ch2ch=ch2
0
89,5-91,5°
23
4-f
4-f cf2chf2
ch^cha
2
135,5-137°
24
4-f
4-f cf2chf2
ch2ch2ch3
2
123-124,5°
25
4-f
4-f cf2chf2
ch2ch2ch2ch3
2
69,5-71°
26
4-f
4-f cf2chf2
ch2ch=ch2
2
89,5-91°
27
4-f
4-f cf2chf2
ch2ch2n(ch3)2
2
105-107,5°
28
4-f
4-f cf3
ch3
0
132-4°
29
4-f
4-f cf3
ch3
2
159-160°
30
4-CH3O
4-ch30
cf3
ch3
2
161-2°
31
4-ch30
4-CH3O
cf2ch2f ch3
2
144,5-145°
32
h h
cf2chf2
so2ch3
0
167-8°
33
h h
cf2chf2
ch2och2ch2och3
0
63-63,5
34
h h
cf2chf2
c(0)c6h5
0
125-7°
Weitere Verbindungen, die nach den vorstehend beschrie- 4(1 benen Verfahren hergestellt werden konnten, sind nachstehend in Tabelle ii genannt.
TABELLE ii
m\
>S<°>nRl n
v-0
"il
X
Y
Rx r.
4-f
4-f
9
co h5c2oco
4-f
4-f cf3
0ch2och2
4-ch30
4-CH3O
cf3ch2
h5c2oco
4-CH3O
4-CH3O
BrCFHCF2
2-Tetrahydropyrany 1
4-CH3O
4-CH3O
BrCFHCF2
0ch2och2
4-CH3O
4-CH3Ö
h2cfcf2
h6c2oco
4-CH3O
4-chjo h2cfcf2
0ch2och2
4-c1
4-c1
hcf2
H3COCO
0
0
2
2
2
0
0
0
0
2
0
2
0
2
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
11
TABELLE II (Fortsetzung)
y ri
4-n-C4H9
hcf2
ch3och2
4-CF3
ch3
0ch2och2
3-c1
hcf2cf2
2-T etrahy dropyrany 1
4-c2h50
C2H5
h5c2oco c2h5
hcf2cf2
0ch2och2
3-f ch2=ch-ch2
h5c2oco
4-f hci2cf2
2-T etrahy dropyrany 1
2-c1
hcf2cf2
0ch2och2
4-f cf3
(ch3)2ch
4-c1
cf3
ch3ch2
3-c1
hcf2cf2
chsCH2ch2
4-f n-C6H13
c2h5oco
4-f ch3c(0)ch2
0ch2och2
4-f ch3sch2
ch3oco
4-f cf3cf2
0ch2och2
4-f ch2=ch
0ch2och2
4-f cf3
n-C6H13
4-f chf2cf2
ch3nhco
4-f cf3
(ch3)2nco
4-nh2
chf2cf2
ch3
4(ch3)2n cf3
c2h5oco
4-n02
cf3
0ch2och2
4-ch3s02
chf2cf2
c2h5oco
4-ch3s02
cf3
0ch2och2
3,4-Methylendioxy chf2cf2
0ch2och2
H
chf2cf2
0ch2och2
4-ch30
cf3
0ch2och2
4-ch30
cf3
c2h5oco
4-f cf3
ch3ch2och
1
1
ch3
4-f chf2cf2
n-C3H7OCH2
4-f cf3
c6h5ch2c(0)0ch2
4-f chf2cf2
n-C4H90C(0)
4-f chf2cf2
n-C6H13NHC(0)
4-f cf3
n-C5H13C(0)
4-f chf2cf2
4-n02c6h4c(0)
4-f cf3
n-C4H9S02
4-f chf2cf2
4-ch3c6h4s02
643834
12
Die gegen Arthritis wirksamen Mittel und Analgetika gemäss der Erfindung können zur Behandlung der Arthritis und/oder zur Schmerzlinderung auf jedem Weg verabreicht werden, auf dem der Wirkstoff mit dem Wirkungsort des Mittels im Körper eines Warmblüters in Berührung gebracht wird. Die Verbindungen der Formel I sind gegen Arthritis wirksam, und darüber hinaus können einige zur Schmerzlinh derung verwendet werden. Sie können mit allen üblichen Mitteln, die für die Verwendung in Verbindung mit Medikamenten verfügbar sind, entweder als einzelne Medikamente oder in einer Kombination von Medikamenten verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Darreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist.
Die verabreichte Dosis ist natürlich verschieden in Ab-hägigkeit von bekannten Faktoren wie pharmakodynami-sche Eigenschaften des jeweiligen Mittels und von seiner Art und seinem Darreichungsweg, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, von der Art und der Intensität der Symptome, der Art einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und von der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen kann eine Tagesdosis des aktiven Ingrediens etwa 0,001 bis 40 mg pro kg Körpergewicht betragen. Gewöhnlich werden mit 0,005 bis 2' mg, vorzugsweise mit 0,01 bis 4 mg pro kg pro Tag in zwei bis vier über den Tag verteilten Dosen oder in einer Form, bei der die Freigabe über einen längeien Zeitraum erfolgt, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Die für die innere Verabreichung geeigneten Arzneiformen (Mittel) enthalten etwa 0,1 bis 500 mg aktives Ingrediens pro Einheit. In diesen Arzneimittelzubereitungen ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.
Das aktive Ingrediens kann oral in Form von festen Arzneimitteln, z.B. Kapseln, Tabletten und Pulver, oder in flüssigen Arzneimitteln, z.B. Elixieren, Sirupen und Suspensionen, verabreicht werden. Es kann auch parenteral in Form von sterilen flüssigen Arzneimitteln verabreicht werden.
Gelatinekapseln enthalten das aktive Ingrediens und pul-verförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Ähnliche Streckmittel können zur Herstellung gepresster Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit Freigabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hergestellt werden, bei denen der Wirkstoff stetig über einen Zeitraum von Stunden abgegeben wird. Gepresste Tabletten können mit Zucker oder einer Folie umhüllt werden, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette gegen die Atmosphäre zu schützen, oder sie können für einen selektiven Zerfall im Magendarmtrakt mit einem enterischen Überzug versehen werden.
Flüssige Arzneimittelformen für die orale Verabreichung können Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten, um dem Patienten die Einnahme angenehmer zu gestalten..
Im allgemeinen sind Wasser, geeignete Öle, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder Poly-äthylenglykole, als Träger für parenterale Lösungen geeignet. Lösungen für die parenterale Verabreichung enhalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxydantien, z.B. Natrium-bisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure entweder allein oder kombiniert sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ferner werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Ausserdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.
Geeignete pharmazeutische Träger werden in «Reming-ton's Pharmazeutical Sciences» von E.W. Martin, einem Standard-Nachschlagewerk für dieses Gebiet, beschrieben.
Geeignete Arzneimittelformen für die Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung werden nachstehend beschrieben.
Eine grosse Zahl von Einheitskapseln wird durch Füllen üblicher zweiteiliger Hartgelatinekapseln mit je 50 mg des pulverförmigen aktiven Ingrediens, 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat hergestellt.
Ein Gemisch des aktiven Ingrediens in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine gespritzt, wobei Weichgelatinekapseln, die je 50 mg des aktiven Ingrediens enthalten, gebildet werden. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.
Eine grosse Zahl von Tabletten wird nach üblichen Verfahren so hergestellt, dass eine Tablette 50 mg aktives Ingrediens, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidales Sili-ciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg Lactose enthält. Zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Resorption können geeignete Überzüge aufgebracht werden.
Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zubereichung wird durch Verrühren von 1,5 Gew.-% des aktiven Ingrediens in 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
Eine wässrige Suspension für die orale Einnahme wird so hergestellt, dass je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten: 10 mg feinteiliges aktives Ingrediens, 500 mg Gummi arabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanillentinktur.
Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zubereitung wird durch Auflösen von 1 Gew.-% des aktiven Ingrediens in Kochsalzlösung für Injektion (U.S.P. XV) und Einstellung der Lösung auf einen pH-Wert zwischen 6 und 7 hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
Um die entzündungshemmenden Wirkungen von1 Verbindungen dieser Reihe und von Standard-Medikamenten zu ermitteln und zu vergleichen, wurde ein Versuch auf der Grundlage eines Standardmodells der Arthritis durchgeführt, bei dem gute Übereinstimmung mit der Wirkung beim Menschen besteht. Das Modell ist die mit Adjuvans ausgelöste Arthritis bei Ratten. In Fédération Proceedings, Band 32, Nr. 2 1973 «Models for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis» — Symposium of the American Society for Pharmacology and Expérimental Therapeutics —
wird festgestellt: «Die durch intradermale Injektion einer Suspension von Mycobacterium tuberculosis in Mineralöl (Adjuvans) hervorgerufene Polyarthritis bei Ratten wird in grossem Umfange für die Auswahl von Medikamenten von möglicher Eignung bei rheumatoider Arthritis verwendet».
Männliche Charles River Lewis-Ratten (130-150 g) erhalten durch subkutane Injektion in den Plantarbereich der rechten Hinterpfote 0,1 ml Adjuvans (Difco, durch Hitze getötetes, gefriergetrocknetes, in Mineralöl suspendiertes Mycobacterium butyricum, 5 mg/ml).
20 Vergleichstieren ohne Arthritis wird das Mineralöl injiziert. Die Tiere werden zwei Wochen gehalten, damit die Arthritis sich entwickeln kann. Das Volumen der Pfoten (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) wird gemes-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
643834
sen. Die Ratten, denen das Adjuvans injiziert wurde, werden ausgewählt und in Behandlungsgruppen von je 10 Tieren mit gleicher Schwere der Krankheit eingeteilt. Aus den Komtrolltieren ohne Arthritis werden zwei Gruppen von je 10 Tieren gebildet. Die Ratten erhalten orale Dosen der Verbindung oder Polyvinylalkohol-Gummi arabicum (1% Polyviniylalkohol, 5% Gummi arabicum U.S.P., 0,5% Me-thoylparaben) (10 ml/kg) mit dem Trinkwasser an diesem Tag und an den sechs folgenden Tagen. Einen Tag nach der letzten Dosis wird das Pfotenvolumen (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) mit einem Volumendifferentialmesser «Ugo Basile», Modell 7101, gemessen.
Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfotenvolumen
(cm3) der Kontrolltiere — (cm3) der behandelten mit Arthritis Gruppe
— X 100
Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfotenvolumen
(cm3) der Kontrolltiere — der Kontrolltiere ohne mit Arthritis Arthritis
= prozentuale Abnahme gegenüber dem mittleren Pfotenvolumen der Vergleichstiere.
Dosis-Wirkung-Regressionslinien (dose-response degress-ion lines) der prozentualen Verminderung werden auf halb-logarithmischem Papier nach Augenmass gezeichnet, und die Verminderung bei der BD50 gegenüber dem Pfotenvolumen der Kontrolltiere wird durch Betrachtung festgestellt. Die Werte für einige Verbindungen gemäss der Erfindung sind in Tabelle III zusammengestellt.
Verbindungen aus dieser Reihe haben die vielfache Wirkung von Aspirin und Ibuprofen bei der Behandlung der mit Adjuvans hervorgerufenen Arthritis bei Ratten. Viele Verbindungen sind wirksamer als Phenylbutazon, und zwei Verbindungen sind bei diesem Testsystem wirksamer als Indomethacin.
TABELLE III
Mit Adjuvans hervorgerufene, etablierte Arthritis bei Ratten (A.A.)
Verbindung von A.A. ED50% *
Beispiel Nr. mg/kg
1
>10
(34% bei 10 mg/kg)
2
3,7
3
2,3
4
1,3
5
18
6
0,15
7
0,65
8
1,0
9
<15
(53% bei 15 mg/kg)
11
1,8
12
<25
(69% bei 25 mg/kg)
13
1,2
14
—35
15
0,9
16
2,7
17
0,18
18
10
19
2,3
20
3,0
21
14
22
1,3
23
4,8
24
> 9
(33 % bei 9 mg/kg)
25
5,0
26
2,0
27
< 7
(76% bei 7 mg/kg)
28
2,1
29
> 3
(33% bei 3 mg/kg)
31
>20
(36% bei 20 mg/kg)
32
—21
34
2,3
Indomethacin 0,3
Phenylbutazon 10
Ibuprofen 100
Aspirin 305
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65 * Ermittelt als prozentuale Verminderung des Pfotenvolumens gegenüber den Koiitrolltieren.
Claims (13)
1 -Äthoxycarbonyl-4,5-bis(4-f luorphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetra-
fluoräthylthio)imidazol,
l-Äthoxycarbonyl-4-(oder 5)-(4-fluorphenyl)-5-(oder 4)-phenyl-2-(l, 1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol oder 4,5-Bis(4-fluorphenyl)-l-(pivaloyloxymethyl-2-(l, 1,2,2-tetra-fluoräthylsulfonyl)imidazol.
2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder -SOsAr ist.
2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuran.yl,
O
O
-COR9; -CNHR10, O S
I! - I!
-CN(R11)2, -CN(R12)2
o o
I! II
-CN(R13)CNHR13,
o o
II II
-CR14; -CAr; -S02R15 oder
-S02Ar, worin
R5 = Methyl oder Äthyl,
R6 = H oder Methyl,
O
R, = Cx-C3-Alkyl, Benzyl, -CH2CH2OCH3 oder -CR8,
R8 = C1-C4-Alkyl oder Benzyl,
Rg = C1-C4-Alkyl oder Benzyl,
Rjo Cj-Cg-Alkyl,
Rn = H, Methyl oder Äthyl,
R12 = H, Methyl oder Äthyl,
R,3 = Ci-C6-Alkyl,
R14 = Cj-Cg-Alkyl,
Ri5 = C1-C4-Alkyl,
Ar
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Imidazolderivate der Formel s(o)„ - Rx worin n = 0, 1 oder 2;
Rx = C^Cg-Alkyl, Allyl, Vinyl, -CH2COOH3, -CH2S-(0)mCH3, worin m = 0, 1 oder 2; einfach und mehrfach ha-logeniertes C^Q-Alkyl;
R2 und Rg, die gleich oder verschieden sind =
worin Yi und Y2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, CrC4-AIkoxy, Cj-C^Alkyl, Cl, F, CFS, NH2--N(CH3)2, N02, CH3S-, CH3S02 stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrüoke bilden, mit der Massgabe, dass, wenn Rj für Cj-Q-Alkyl, C3-C4-Halogenalkyl, wobei das Halogen in 3- oder 4-Stellung substituiert ist, Allyl oder Acetonyl steht, Yx und Y2 nicht beide Wasserstoff sein können;
R4 = Cj-Cß-Alkyl, Allyl, CH2CH2N(R5)2, -CHOR,,
Rb
3 \
h in der n, R„ R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit a) einer Verbindung der Formel R4'X, worin R4' für CrC6-Alkyl, Allyl, CH2CH2N(R5)2, -CH2OR7,
OOS
Il II II
-COR9, -CN(Rn)2, -CN(R12)2, 2-Tetrahydrofuranyl, O O
II II
-CRj4, -C-Ar, -S02R15 oder -S02Ar steht, worin X für Chlor,
Brom oder Jod steht,
b) Dihydropyran,
c) R10NCO,
O
II
d) (R14C)2-0 oder e) R5, R„ Rg, R10, Rn, R12, R14, RJ5 und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, zur Umsetzung bringt.
3
643834
3. Imidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
3o zeichnet, dass R2 und R3 unabhängig für =
stehen, worin
Yx für H, Cl oder F steht.
35 4. Imidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Ben-zyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl steht.
*3
Ys = H, F, Cl, Br, Cj-Cj-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Nitro,
mit der Massgabe, dass n für 0 stehen muss, wenn O O
II II
R4 = -COR9, -CNHR10,
o s
II II
15 -CN(Rn)2; -CN(R12)2;
o o o
II II II
-CN(R13)CNHR13, -CR14,
20
o
II
-CAr; -S02R15 oder -S02Ar.
25 2. Imidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj für -CF2CF2H oder -CF3 steht.
4,5-Diphenyl-l-äthoxycarbonyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl-thio)imidazol,
l-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyl-2-l,l,2,2-tetrafluoräthyl-
sulfonyl)imidazol, 4,5-DiphenyI-l-(2-tetrahydropyranyl)-2-trifIuormethylthio-imidazol,
5. Imidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 oder 2 hat.
40
6. Imidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine Gruppe der Formel -CF2CF2H ist und R2 und R3 unabhängig für =
45
stehen,
worin
Yx für H, Cl oder F steht, und
R4 für Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzj'loxyme-50 thyl oder Pivaloyloxymethyl steht.
7. Imidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Rj für CF3 steht,
R2 und R3 unabhängig für =
Y stehen,
worini
Yj = H, Cl oder F und 60 R4 für Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzyloxyme-thyl oder Pivaloyloxymethyl steht.
8. Imidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer der Reste R2 und R3 eine
65 Gruppe der Formel \\_ y
"W" 1
CrC4-Alkoxyrest ist.
ist, worin Yj ein
9. Imidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Gruppe der Formel
-ch2och2_^^ ,
10. Imidazolderivate nach Anspruch 1, worin n = 0, 1 der 2,
Ri = CrC4-Alkyl, Allyl, Vinyl, -CH2COOH3, -CH2S-(0)mCH3, worin m = 0, 1 oder 2; einfach und mehrfach halogenierte Q-Q-Alkylreste,
R2 und R3 die gleich oder verschieden' sind, für stehen, worin Y! und Y2, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkyl, Cl, F, OFs, NH2, -N(CHs)2, N02, CH3S- oder CH3S02- stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrüoke bilden, R4 = Cj-C3--Alkyl, Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, Methoxycarbo-nyl, Äthoxycarbonyl oder 2-Tetrahydropyranyl mit der Massgabe, dass, wenn Ri für C1-C4-Alkyl, C3-C4-Halogen-alkyl, dessen Halogenatom in 3- oder 4-Stellung substituiert ist, Allyl oder Acetonyl steht, Y1 und Y2 nicht beide Wasserstoff sein können.
11. Imidazolverbindung nach Anspruch 1: l-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafIuoräthyl-
thio)imidazol,
12. Verfahren zur Herstellung der Imidazol-Verbindun1-gen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ii /-S(0) R.
n 1
13. Verwendung mindestens eines Imidazolderivates nach Ansprach 1 in einer antiarthritisch wirksamen Menge in pharmazeutischen Präparaten zusammen mit geeigneten Trägern.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76721977A | 1977-02-09 | 1977-02-09 | |
| US05/865,831 US4182769A (en) | 1977-02-09 | 1978-01-05 | Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH643834A5 true CH643834A5 (de) | 1984-06-29 |
Family
ID=27117878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH147578A CH643834A5 (de) | 1977-02-09 | 1978-02-09 | Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese, als entzuendungshemmende wirkstoffe, enthaltende arzneimittel. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182769A (de) |
| JP (1) | JPS53130665A (de) |
| AR (1) | AR221590A1 (de) |
| AT (1) | AT363076B (de) |
| AU (1) | AU524360B2 (de) |
| CA (1) | CA1107286A (de) |
| CH (1) | CH643834A5 (de) |
| DE (1) | DE2805166A1 (de) |
| DK (1) | DK16878A (de) |
| ES (1) | ES466793A1 (de) |
| FI (1) | FI68619C (de) |
| FR (1) | FR2380264A1 (de) |
| GB (1) | GB1587373A (de) |
| GR (1) | GR64157B (de) |
| HU (1) | HU181868B (de) |
| IE (1) | IE46454B1 (de) |
| IL (1) | IL53996A (de) |
| IT (1) | IT1092439B (de) |
| LU (1) | LU79028A1 (de) |
| MX (1) | MX5934E (de) |
| NL (1) | NL7801454A (de) |
| NO (1) | NO149813C (de) |
| NZ (1) | NZ186411A (de) |
| PT (1) | PT67625B (de) |
| SE (1) | SE7801466L (de) |
| SU (1) | SU867301A3 (de) |
| YU (1) | YU28978A (de) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2823197A1 (de) * | 1978-05-24 | 1979-11-29 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| CY1344A (en) * | 1978-08-10 | 1987-01-16 | Ciba Geigy Ag | Substituted anthranilic acid amides,process for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them |
| US4308277A (en) * | 1978-08-10 | 1981-12-29 | Ciba-Geigy Corporation | 2,4,5-Trisubstituted imidazolines and pharmaceutical compositions containing same |
| US4199592A (en) * | 1978-08-29 | 1980-04-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles |
| DK337779A (da) * | 1978-10-02 | 1980-04-03 | Du Pont | Fremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatoriske 2-substituerede 1h-phenantro (9,10)-imidazoler |
| DE2856909A1 (de) * | 1978-12-28 | 1980-07-17 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| IT1110282B (it) * | 1979-02-19 | 1985-12-23 | Acraf | Tio-indazoli basici |
| DE3025484A1 (de) * | 1980-07-03 | 1982-02-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4438117A (en) | 1980-09-03 | 1984-03-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines |
| US4355041A (en) * | 1982-01-04 | 1982-10-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4,5-Bis-(4-fluorophenyl)-1-(4-nitrobenzyl)-2-[((1,1,2,2-tetrafluoroethyl)sulfonyl]-1H-imidazole, composition and use |
| US4503065A (en) * | 1982-08-03 | 1985-03-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles |
| ZA826501B (en) * | 1982-09-06 | 1984-04-25 | Du Pont | Anti-hypertensive imidazole derivative |
| DE3504678A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazolyl-oxyalkansaeuren und -thioalkansaeuren, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3508665A1 (de) * | 1985-03-12 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| US4780470A (en) * | 1986-08-19 | 1988-10-25 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages |
| US5300519A (en) * | 1988-07-06 | 1994-04-05 | The University Of Sheffield | Immunosuppressive agents |
| US5030644A (en) * | 1989-07-31 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
| US5098707A (en) * | 1989-07-31 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
| JPH03145473A (ja) * | 1989-10-27 | 1991-06-20 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 新規なイミダゾール酢酸誘導体 |
| GB9005966D0 (en) * | 1990-03-16 | 1990-05-09 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| EP0994858A1 (de) * | 1997-06-30 | 2000-04-26 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Zur behandlung von entzündlichen krankheiten verwendbare 2-substituierte imidazole |
| FR2823747B1 (fr) * | 2001-04-24 | 2003-05-23 | Oreal | Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires |
| WO2016010609A1 (en) | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Ohio University | Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1509975A (fr) * | 1965-10-21 | 1968-01-19 | Geigy Ag J R | Dérivés de l'imidazole et leur préparation |
| US3707475A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
| US3929807A (en) * | 1971-05-10 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles |
| JPS5343958B2 (de) * | 1972-07-29 | 1978-11-24 |
-
1978
- 1978-01-05 US US05/865,831 patent/US4182769A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-13 DK DK16878A patent/DK16878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-06 PT PT67625A patent/PT67625B/pt unknown
- 1978-02-07 IT IT20079/78A patent/IT1092439B/it active
- 1978-02-07 CA CA296,605A patent/CA1107286A/en not_active Expired
- 1978-02-08 MX MX786830U patent/MX5934E/es unknown
- 1978-02-08 YU YU00289/78A patent/YU28978A/xx unknown
- 1978-02-08 IL IL53996A patent/IL53996A/xx unknown
- 1978-02-08 SE SE7801466A patent/SE7801466L/xx unknown
- 1978-02-08 GB GB5097/78A patent/GB1587373A/en not_active Expired
- 1978-02-08 LU LU79028A patent/LU79028A1/xx unknown
- 1978-02-08 NL NL7801454A patent/NL7801454A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-08 NZ NZ186411A patent/NZ186411A/xx unknown
- 1978-02-08 NO NO780432A patent/NO149813C/no unknown
- 1978-02-08 ES ES466793A patent/ES466793A1/es not_active Expired
- 1978-02-08 AT AT0087078A patent/AT363076B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 FR FR7803517A patent/FR2380264A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-02-08 SU SU782574555A patent/SU867301A3/ru active
- 1978-02-08 DE DE19782805166 patent/DE2805166A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-08 IE IE280/78A patent/IE46454B1/en unknown
- 1978-02-08 AU AU33097/78A patent/AU524360B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 GR GR55397A patent/GR64157B/el unknown
- 1978-02-09 CH CH147578A patent/CH643834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 FI FI780429A patent/FI68619C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 HU HU78DU280A patent/HU181868B/hu unknown
- 1978-02-09 JP JP1304778A patent/JPS53130665A/ja active Pending
- 1978-02-09 AR AR271047A patent/AR221590A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1092439B (it) | 1985-07-12 |
| CA1107286A (en) | 1981-08-18 |
| DK16878A (da) | 1978-08-10 |
| SU867301A3 (ru) | 1981-09-23 |
| FI780429A7 (fi) | 1978-08-10 |
| DE2805166A1 (de) | 1978-08-10 |
| MX5934E (es) | 1984-08-30 |
| IT7820079A0 (it) | 1978-02-07 |
| NL7801454A (nl) | 1978-08-11 |
| LU79028A1 (fr) | 1979-05-25 |
| NO149813B (no) | 1984-03-19 |
| NO780432L (no) | 1978-08-10 |
| GB1587373A (en) | 1981-04-01 |
| AU3309778A (en) | 1979-08-16 |
| AT363076B (de) | 1981-07-10 |
| FI68619B (fi) | 1985-06-28 |
| JPS53130665A (en) | 1978-11-14 |
| HU181868B (en) | 1983-11-28 |
| YU28978A (en) | 1983-01-21 |
| PT67625B (en) | 1979-07-17 |
| NO149813C (no) | 1984-06-27 |
| FI68619C (fi) | 1985-10-10 |
| GR64157B (en) | 1980-02-05 |
| AR221590A1 (es) | 1981-02-27 |
| IL53996A0 (en) | 1978-04-30 |
| ES466793A1 (es) | 1979-08-01 |
| PT67625A (en) | 1978-03-01 |
| IL53996A (en) | 1982-04-30 |
| ATA87078A (de) | 1980-12-15 |
| FR2380264A1 (fr) | 1978-09-08 |
| IE780280L (en) | 1978-08-09 |
| SE7801466L (sv) | 1978-08-10 |
| IE46454B1 (en) | 1983-06-15 |
| AU524360B2 (en) | 1982-09-16 |
| NZ186411A (en) | 1981-03-16 |
| US4182769A (en) | 1980-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH643834A5 (de) | Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese, als entzuendungshemmende wirkstoffe, enthaltende arzneimittel. | |
| DE2037610C3 (de) | ||
| DE3587359T2 (de) | Benzensulfonamid-derivate. | |
| EP0004648B1 (de) | Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE68905642T2 (de) | 4-chinolincarbon-derivate, brauchbar als immuno-suppressive wirkstoffe. | |
| CH660592A5 (de) | Thiazolidinderivate mit ulcushemmender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE2619381A1 (de) | 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylaether und -thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2647095A1 (de) | Neue substituierte 4-aminopyrazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2319278C2 (de) | Pharmazeutisches Mittel | |
| DE2635876A1 (de) | Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1795208A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofurylderivaten | |
| DE2363511A1 (de) | Pyrazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3509333A1 (de) | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer | |
| DE2805167A1 (de) | Entzuendungshemmende imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie entheltende arzneimittel | |
| DE3819037A1 (de) | 2,4-disubstituierte oxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als therapiemittel gegen krankheiten, die durch rhinoviren verursacht werden | |
| EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE68918651T2 (de) | Verwendung von Imidazopyrazolderivaten als analgesische und antiinflammatorische Mittel. | |
| DE2600325A1 (de) | Butazonderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CH645615A5 (de) | 1,1,3,5-substituierte biuretverbindung und pharmazeutische mittel. | |
| EP0124630A1 (de) | Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| AT374198B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter mercaptoimidazolderivate, ihrer n-oxyde und ihrer salze | |
| EP0000574B1 (de) | Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| EP0253182A1 (de) | Verwendung von Thiadiazinonen zur Bekämpfung von Endoparasiten | |
| DE2948522A1 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT345300B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(beta-ureidoaethyl)-benzolsulfonylharnstoffen und deren salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |