CH643862A5 - Bis(4-demethoxydaunorubicin)dihydrazon-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents
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Classifications
-
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Bis(4-demethoxydau-norubicin)dihydrazone und deren pharmakologisch zuläs-45 sige Salze, die wirksame Inhibitoren der neoplastischen Krankheit sind und ferner Antivirus-Wirkung zeigen.
Die AACR Abstracts 675 vom März 1978 beschreiben die Verwendung von Bis-daunorubicinen, die über die C-13-Ketogruppen mit Aminodicarbonsäurehydraziden verknüpft so sind, als Inhibitoren der Vorwärts-Transkription (E. Coli RNA-Polymerase) oder Umkehr-Transkription (RSV-Virus) und als Inhibitoren von P388-Leukämie bei Mäusen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich strukturell von den Verbindungen gemäss AARC Abstract 55 675 dadurch, dass sie keine Methoxygruppe am C-4 des Dau-nomycinon-Substituenten aufweisen. Verbindungen ohne C-4-Methoxygruppe sind stärker und wirksamer als die in AACR Abstract 675 beschriebenen Produkte.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der . 60 Formel
643862
X
(ili)
worin Ri und R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, der durch eine oder mehrere Hydroxyl-und/oder primäre Aminogruppen substituiert sein kann, oder (b) einen Alkylrenrest, der durch eine oder mehrere sekundäre Aminogruppen unterbrochen ist, wobei die Gesamtzahl aus Kohlenstoff- und Stickstoffatomen der resultierenden Kette 3 bis 20 beträgt, darstellen, und deren pharmakologisch zulässigen Salze, z.B. mit Säuren der Formel HT, worin T ein Äquivalent eines Anions bedeutet, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat,
Methylsulfat, Ethylsulfat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Acetat, Lactat, Succinat, Maleat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Ascorbat, Benzoat, Zinnamat oder dergleichen, das in Kom-30 bination mit dem kationischen Anteil des obigen Salzes weder therapeutisch noch anderweitig unverträglich ist.
Gleichwertig mit obigen Verbindungen sind für die Zwecke der Erfindung deren Solvate, in denen pharmakologisch unsignifikante Lösungsmittelmengen vorhanden sind. 3s Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellen Verbindungen der Formel dar, worin Ri und R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y einen der Reste
(a) -CH2CHCH2-,
NH2
(b) -CH2CH2CH-,
I
NH2
(c) -{CH2-CH-CH2-
I
NH2,
worin n eine positive ganze Zahl von 1 bis 9 bedeutet,
(d)
CH2CHCH2CH
I I
NH2 OH
CH2CHCH2-
I
NH2
5 643862
worin m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
(g) -[CH2]m-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH-[CH2]m-5 worin m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
(h) -[CH2]m-[NH(CH2)p]„-NH-[CH2]m-
worin m die Zahl 1 oder 2 und n und p, die gleich oder ver-10 schieden sein können, positive ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeuten,
(Ì) -[CH2]m-[NH(CH2)x]a-[NH(CH2)y]b-[NH(CH2)z]c-NH-[CH2]m-
15
worin m die Zahl 1 oder 2 und a, b, c, x, y und z, die gleich oder verschieden sein können, positive ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeuten, oder
20 NH2 NH2
I I
(j) -[CH:]x-CH-[CH2]y-CH-[CH2]z worin n eine positive ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
(e) -[CH2]m-[NH(CH2)2]n-NH-[CH2]m-
25 worin x, y, und z, die gleich oder verschieden sein können, worin m die Zahl 1 oder 2 und n eine positive ganze Zahl von positive ganze Zahlen von 1 bis 5 bedeuten, darstellen, und 1 bis 4 bedeuten, deren pharmakologisch zulässige Salze. Die Kettenlänge ist wie oben definiert.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfin-(0 -[CH2]m-NH(CH2)4NH(CH2)3NH-[CH2]m- 30 dung entsprechen der Formel
OH NR1R2
X
worin Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X einen der Reste
NH2 NH2
I I
(a) -CH2CH-CH2- oder (b) -CH2CH2CH-
50 darstellt, und deren pharmakologisch zulässige Salze. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden zweckmässig, wie in Schema I illustriert, hergestellt, wobei in diesem Schema Ri, R2 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
55
Schema I
O O
II II
H3COC-X-C-OCH3
(1)
H2NNH2
643862
6
O
O
H2NNH-C-X-CHNNH2
(II)
P QH
CH.
=0
H C f ^NR R OH
H-C 1 NR1R_ OH J"
(IIX)
Der Diester I wird mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt zum Dihydrazid II, das mit dem 4-Demethoxydau-norubicinderivat gekuppelt wird unter Bildung des Endprodukts, eines Bis(4-demethoxydaunorubicin)dihydrazons (III). Die Synthese von 4-Demethoxydaunorubicin ist in der US-PS 4 046 878 und von F. Arcamone, et al., Cancer Treatment Reports, 60, (70): 829-834 (1976) beschrieben.
Wird das Bis(4-demethoxydaunorubicin)dihydrazon in Form eines Salzes gewonnen, so kann man die freie Base herstellen, indem man das Salz in Wasser löst und eine äquivalente Menge Alkali zusetzt. Dabei fällt die freie Base aus, die nach Standardverfahren aufgearbeitet werden kann.
Die Diester können durch konventionelle Veresterung erzeugt werden. Das durch X dargestellte Brückenglied kann ein Alkylenrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl- und/oder primäre Aminogruppen substituiert ist. Verfahren zur Herstellung verschiedener Hydroxyl- und/oder Amino-substitu-ierter Alkane sind in Handbüchern der präparativen organischen Chemie beschrieben, siehe z.B. Wagner und Zook, Syn-thetic Organic Chemistry (1953), John Wiley & Sons, Inc., New York.
Das Brückenglied X kann auch ein durch eine oder mehrere sekundäre Aminogruppen unterbrochener Alkylenrest sein, wobei die Gesamtzahl aus Kohlenstoff- und Stickstoffatomen der resultierenden Kette 3 bis 20 beträgt. Die Diester dieser Verbindungen können nach dem Verfahren von • Schema II hergestellt werden. Folgende Verbindungen, die als Ausgangsmaterial in Schema II dienen können, sind im Handel erhältlich:
NH:(CH2>NH2 45 NH:(CH2)2NH(CH:)2NH2
NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2 NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2 NH2(CH2)4NH(CH2)3NH2(Spermidin) NH2(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2(Spermin)
50
Schema II
55
NH2-[CH2]x-NH2 (IV) (CF3C0)20
worin x eine natürliche Zahl von 1 bis 4 bedeutet
V
O
o
60
F3CCNH-CH2-NHCCF3 CH2Br oder
I
CH2
(V)
65
COOCH3 (n-2)
CHiBr
I
COOCHJ (n = 1)
7
643 862
O
0
H3COC-[CH:]„-NH-[CH:]x-NH-[CH2]n-COCH3 (VI) ( n= 1 oder 2 )
io
Das Alkylendiamin IV wird mitTrifluoressigsäureanhy-drid umgesetzt zur N-substituierten Trifluoracetylverbin-dung V, die mit Bromessigsäuremethylester oder 3-Brompro-pionsäuremethylester in Gegenwart von Kaliumhydrid nach selektiver Hydrolyse der Trifluoracetylgruppen den Diester is (VI) ergibt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften nützlich, insbesondere sind sie wirksame antineoplastische Mittel.
Die antineoplastische Wirkung der erfindungsgemässen 20 Verbindungen wird dargestellt am P-388-Leukämietest, der von M. A. Apple, et al., Cancer Chemotherapy Reports 51 (7): 455-464 (1967) und M. A. Apple et al., US-PS 4 118 482 beschrieben ist. Der P-388-Leukämietest dient dazu, versprechende antineoplastische Wirkstoffe aufzufinden und lässt 25 eine Vorhersage bei der Auswahl von krebswirksamen Medikamenten beim Menschen zu, siehe J. F. Holland und E. Frei, Cancer Medicine, Lea & Zebiger, Philadelphia (1975).
Die antineoplastische Wirkung von Bis(4-demethoxydau-norubicin)-3-amino-1,5-dioxopentan-1,5-diyl-dihydrazon 30 (Testverbindung T) wurde im P-388-Leukämietest wie folgt ermittelt:
Donor-Mäuse erhielten P-388-Leukämiezellen IP implantiert. Am sechsten Tag nach der Implantation wurden die Mäuse geschlachtet. Tumorzellen wurden aus der Bauch- 35 höhle entnommen, in einer isotonischen Kochsalzlösung suspendiert und 106 Zellen pro Maus wurden männlichen Bi.DiFi-Mäusen von 18 bis 20 g Körpergewicht implantiert. 24 Std. nach Implantation der Tumorzellen wurde eine einzige Injektion der Testverbindung verabreicht. Die Tiere 40 wurden beobachtet und das Überlebensmuster wurde verglichen mit Vergleichstieren, die die gleiche Tumorimplantation, jedoch keine therapeutische Behandlung erhalten hatten. Die Ergebnisse sind wiedergegeben in Prozent % T/C (" b Test/Vergleich). Jeder Wert T/C von mehr als 125% wird 45 als signifikant betrachtet. Ergebnisse bis 175% stehen in Beziehung zu einem endgültigen Erfolg als Therapeutikum bei Krebs und Leukämien beim Menschen. DerT/C-Wert von 175%, den die Testverbindung (T) in Tabelle 1 zeigt, ist vergleichbar mit Adriamycin bei P-388 und überlegen dem so Daunorubicin, zwei heute in der Krebstherapie wirksamen Arzneimitteln. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in gleicher Weise und in gleicher Dosierung wie Adriamycin bei der Behandlung neoplastischer Krankheiten eingesetzt. ss
Tabelle 1 Testverbindung (T) (Beispiel 3)
Dosis
Überlebenszeit
%T/C
kein Wirkstoff (Vergleich C)
12 Tage
_
22 mg/kg
4 Tage toxisch
6,6 mg/kg
15 Tage
125%
2,1 mg/kg
21 Tage
175%
düngen wird nachgewiesen durch einen Test entsprechend im wesentlichen der Vorschrift von M. A. Apple, Annual Reports of Médicinal Chemistry, Bd. 8, S. 251-256, Aca-demic Press (1973). Wird die Antivirus-Wirkung von Bis-(4-demethoxydaunorubicin)-3-amino-1,5-dioxopentan-1,5-diyl-dihydrazon-trihydrochlorid (Beispiel 3) in obigem Test mit Daunorubicin als Vergleichsverbindung ermittelt, so stellt sie sich als Inhibitor der Umkehrtranskriptase-Wirkung als etwa 50mal wirksamer als Daunorubicin dar. Dies zeigt, dass die neuen Verbindungen erhebliche Antivirus-Wirkung besitzen.
Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemässen Verbindungen gewöhnlich mit ein oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert, die der beabsichtigten Art der Verabreichung entsprechen. Bei oraler Verabreichung können sie vermischt werden mit Lactose, Rohrzucker, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkancarbonsäuren, Cellulosealkyl-äthern, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphorsäure und Schwefelsäure, Gelatine, Gummi acacia, Natriumal-ginat, Polyvinylpyrrolidon, und/oder Polyvinylalkohol, und diese Gemische können zur bequemen Verabreichung tablettiert oder in Kapseln eingefüllt werden. Ferner kann man die Verbindungen in Wasser oder einer vergleichbaren unschädlichen Flüssigkeit lösen oder suspendieren. Die parenterale Verabreichung kann mit sterilen flüssigen Gemischen mit Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchloridlösung und/oder verschiedenen Puffern erfolgen. Andere Hilfsstoffe und Möglichkeiten der Verabreichung sind in der Galenik hinreichend bekannt, siehe z.B. F. W. Martin et al., «Remington's Pharmaceutical Sciences», 14. Aufl. Merck Publishing Company, Eaton, Pa., 1965.
In den folgenden Beispielen sind Mengen als Gewichtsteile angegeben, falls nicht auf Volumenteile Bezug genommen wird. Die Beziehung zwischen Gewichts- und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.
Die Beispiele 5 bis 8,13,14,17,21 und 24 bis 30 betreffen Vorstufen des im Anspruch 9 definierten Verfahrens.
Beispiel 1
3,5 Teile 3-Aminoglutarsäuredimethylester (Herstellung siehe Josey et al., J. Org. Chem., 27:2466-2470 [1962]), in 100 Vol. teilen Diethyläther gelöst, werden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff versetzt, bis das Hydrochlorid kristallisiert. Das Hydrochlorid wird aus Methanol und Äther umkristallisiert und 1,0 Teil des Hydrochlorids wird in 5 Vol.teilen Hydrazinhydrat gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird überschüssiges Hydrazinhydrat abdestilliert. Der Rückstand wird zunächst mit Äther und dann mit Methanol gewaschen, dann in 3 Vol.teilen Wasser gelöst und umkristallisiert unter Zusatz von 25 Vol.teilen Methanol. Dabei erhält man das 3-Amino-1,5-dioxopentan-1,5-diyl-dihydrazidhydrochlorid der Formel
O
O
H2NNHCCH2CHCH2CHNNH2-HC1
60
NH2
Die Antivirus-Wirkung der erfindungsgemässen Verbin-
Beispiel 2
65 Zu 200 Vol.teilen Methanol, das in einem Eisbad gekühlt wird, werden 25 Vol.teile Thionylchlorid und dann 12,5 Teile D-Glutaminsäure zugegeben. Die Lösung wird 2 Std. unter Rückfluss gekocht und dann zur Trockene eingeengt. Der
643 862
8
resultierende Diester wird als Hydrochlorid aus einem Gemisch aus Methanol und Äther kristallisiert.
2,0 Teile des Diesters werden zu 25 Vol.teilen Methanol zugegeben, das 10 Vol.teile Hydrazinhydrat enthält, die resultierende Lösung wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Benzol gelöst. Das Benzol wird bei vermindertem Druck abdestilliert, dies wird dreimal wiederholt, bis das Produkt kristallisiert, wenn man das Benzol abdestilliert. Das Umkristallisieren des Produkts erfolgt aus Methanol, s dabei erhält man das 2-Amino-l ,5-dioxopentan-1,5-diyl-dihydrazid der Formel
O O
II II
H2NNHCCH2CH2CH-CNHNH2
I
NH2
Beispiel 3
Zu 10,0 Vol.teilen Methanol werden 0,0155 Teile 3-Amino-1,5-dioxopentan-l ,5-diyl-dihydrazid-hydrochlorid, 0,080 Teile 4-Demethoxydaunorubicin-hydrochlorid und 0,01 Vol.teile Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 190
Vol.teilen Diethyläther verdünnt. Das kristalline Produkt wird abzentrifugiert und erneut in 30 Vol.teilen 5% Methanol in Äther suspendiert. Dann wird das kristalline Produkt abzentrifugiert, dabei erhält man das Bis(4-demethoxydau-20 norubicin)-3-amino-1,5-dioxopentan-1,5-diyl-dihydrazon-trihydrochlorid der Formel r
, 3HC1
worin X den Rest NH2
I
-CH2CH-CH2-darstellt.
Beispiel 4
Zu 10,0 Vol.teilen Methanol werden 0,026 Teile 2-Amino-
1,5-dioxopentan-1,5-diyl-dihydrazid, 0,16 Teile 4-Demetho-xydaunorubicin-hydrochlorid und 0,01 Vol.teile Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann wird die Lösung unter einem Stickstoffstrom auf etwa 3 Vol.teile eingeengt und mit 1,0 Vol.teile 0,57 n-methanolischem Chlorwasserstoff und danach mit einem grossen Volumen Äther versetzt. Das kristalline Pro-55 dukt wird abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert, dabei erhält man das Bis(4-demethoxydaunorubicin)-2-amino-1,5-dioxopentan-l ,5-diyl-dihydrazon-trihydrochlorid der Formel
50
9
643 862
<fH3 ff
ONNH e-
3HC1
worin X den Rest NH2
i
-CH2CH2CH-bedeutet.
Beispiel 5
21,7 Teile 3-Aminoglutarsäuredimethylester werden mit 100 Vol.teilen Acetanhydrid in 130 Vol.teilen Pyridin acety-liert unter Bildung des N-AcetyI-3-aminoglutarsäuredime-thylesters der Formel
O O
II II
CH3OCCH2CHCH2COCH3
I
NH
C=0
CH3
drochlorid der Formel
25
o o
o
CH3OCCH2CHCH2CCH2CHCH2COCH3 • 2HC1
I
NH2
NH2
Beispiel 7
Eine Lösung von 1,0 Teil 3,7-Diamino-5-oxo-l,9-nonandi-säure-dimethylester-dihydrochlorid in 50 Vol.teilen 95%igem 35 Ethanol, das 0,10 Teile Platinoxid enthält, wird bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 1,0 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und dann mit Äther verdünnt. Das Produkt 3,7-Diamino-5-hydroxy-l,9-nonandi-40 säure-dimethylester-dihydrochlorid fällt in Form weisser Kristalle aus, es hat folgende Formel
O
OH
O
45 CH3OCCH2CHCH2CHCH2CHCH2COCH3 • 2HCI
I I
NH2 NH2
50
Beispiel 6
21,7 Teile N-Acetyl-3-aminoglutarsäuredimethylester werden in 250 Vol.teilen Benzol mit 4,8 Gew.teilen Natriumhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch wird unter Rück- 55 fluss erhitzt, bis kein weiterer Wasserstoff entwickelt wird.
Dann wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit verdünnter wässriger Essigsäure unter Kühlung angesäuert und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und das Produkt wird mit 250 Vol.teilen 10%iger wässriger Salz- 60 säure unter Rückfluss gekocht, bis sich kein weiteres Kohlendioxid mehr entwickelt. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird verestert, indem man ihn über Nacht mit 250 Vol.teilen Methanol, das 4 Teile Chlorwasserstoff und 40 Teile Acetondi- 65 methylketal enthält, rührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man als Produkt das 3,7-Diamino-5-oxo-1,9-nonandisäure-dimethylester-dihy-
Beispiel 8
26 Teile 3,7-Diamino-5-oxo-1,9-nonandisäure-dimethyl-ester-dihydrochlorid, 50 Teile Ammoniumacetat und 4,5 Teile Natriumcyanborhydrid werden zu 300 Vol.teilen Methanol zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 48 Std. gerührt. Der pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäure auf 2,0 eingestellt und das Methanol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, der pH-Wert wird mit festem Kaliumhydroxid auf 10 bis 12 eingestellt, dann wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Der vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Hydrochlorid wird bereitet, indem man den Rückstand in Methanol löst und Chlorwasserstoff bis zum pH 2,0 durch die Lösung leitet. Das Hydrochloridsalz wird mit Ethyläther ausgefällt, dann wird das Produkt aus Ethanol/Äther umkristallisiert. Dabei erhält man das 3,5,7-Triamino-1,9-nonandisäure-dimethyl-ester-trihydrochlorid der Formel
643862
10
O
o
CH3OCCH2CHCH2CHCH2CHCH2COCH3 • 3HC1
III
NH2 NH2 NH2
Beispiel 9
2,0 Gew.teile 3,7-Diamino-5-hydroxy-1,9-nonandisäure-
dimethylester-dihydrochlorid und 10 Vol.teile Hydrazinhydrat werden zu 25 Vol.teilen Methanol zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht, dann werden Methanol und überschüssiges Hydrazinhydrat bei 5 vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 3,7-Diamino-5-hydroxy-1,9-dioxononan-1,9-diyl-dihydrazid-dihydrochlorid der Formel
O
OH
O
H2NNHCCH2CHCH2CHCH2CHCH2CNHNH2.2HCI
NH2
NH2
erhält.
Beispiel 10
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 die äquivalente Menge 3,7-Diamino-5-hydroxy-1,9-dioxononan-1,9-
diyl-dihydrazid-dihydrochlorid anstelle des 3-Amino-l,5-dioxopentan-l,5-diyl-dihydrazid-hydrochlorids, so erhält man das Bis(4-demethoxy-daunorubicin)-3,7 diamino-5-hydroxy-1,9-dioxononan-1,9-diyl-dihydrazin-20 tetrahydrochlorid der Formel
I!
C=NNHC-
.4HC1
worin X den Rest -CH2CHCH2CHCH2CHCH2-
I I I
NH2 OH NH2 darstellt.
Beispiel 11
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 9 eine äquivalente Menge 3,5,7-Triamino-l,9-nonandisäure-dimethyl-ester-trihydrochlorid anstelle des 3,7-Diamino-5-hydroxy-1,9-nonandisäure-dimethylester-dihydrochlorids, so erhält man das 3,5,7-Triamino-l,9-dioxononan-l,9-diyl-dihy-
drazid-trihydrochlorid der Formel
O O
50 II II
H2NNHCCH2CHCH2CHCH2CHCH2CHNNH2.3HCI
NH2 NH2 NH2
55 Beispiel 12
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 eine äquivalente Menge 3,5,7-Triamino-l,9-dioxononan-l,9-diyl-dihy-drazid-trihydrochlorid anstelle des 3-Amino-l,5-dioxo-pentan-l,5-diyl-dihydrazid-hydrochlorids, so erhält man das 60 Bis(4-demethoxydaunorubicin)-3,5,7-triamino-1,9-dioxo-nonan-l,9-diyl-dihydrazon-pentahydrochlorid der Formel
11
643862
CH,. O
( H
C=NNHC-
.5 HCl worin X den Rest -CH:CHCH2CHCHICHCH2-
I I I
NH: NH2 NH2
darstellt.
Beispiel 13
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 eine äquivalente Menge 3,7-Diamino-5-hydroxy-1,9-nonandisäure-
O
dimethylester-dihydrochlorid anstelle des 3-Aminoglutarsäu-redimethylesters, so erhält man den 3,7-Diacetylamino-5-hydroxy-1,9-nonandisäure-dimethylester der Formel
OH
O
CH3OCCH2CHCH2CHCH2CHCH2COCH3
I !
NH NH
I I
c=o c=o
I I
CH.! CH3
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 6 eine äquivalente 50 dimethylesters, so erhält man das 3,7,11,15-Tetramino-5,13-
Menge 3,7-Diacetylamino-5-hydroxy-1,9-nonandisäure- dihydroxy-9-oxo-1,17-heptadecandisäure-dimethylester-
dimethylester anstelle des N-Acetyl-3-aminoglutarsäure- tetrahydrochlorid der Formel
O OH O OH O
I! I II ! II
CH3OCCH2CHCH2CHCH2CHCH2CCH2CHCH2CHCH2CHCH2COCH3 • 4HC1
NH2
NH2
NH2
NH2
Beispiel 14
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 7 eine äquivalente Menge 3,7,11,15-Tetraamino-5,13-dihydroxy-9-oxo-1,17-heptadecandisäure-dimethylester-tetrahydrochlorid
60
anstelle des 3,7-Diamino-5-oxo-l,9-nonandisäure-dimethyl-ester-dihydrochlorids, so erhält man das 3,7,11,15-Tetra-amino-5,9,13-trihydroxy-1,17-heptadecandisäure-dimethyl-ester-tetrahydrochlorid der Formel
O
OH
OH
OH
O
CH30CCH2CHCH2CHCH2CHCH2CHCH2CHCH2CHCH2CHCH2C0CH3-4HC1
NH2
NH2
NH2
NH2
643 862
12
Beispiel 15
1,0 Teil 3,7,11,15-Tetraamino-5,9,13-dihydroxy-1, 17-hep-tadecandisäure-dimethylester-tetrahydrochlorid wird in einem Gemisch aus 20 Vol.teilen Methanol und 10 Vol.teilen Hydrazin gelöst und die Lösung wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man das 3,7,11,15-Tetraamino-5,9,13-trihydroxy-1,17-dioxo-heptadecan-1,17-diyl-dihydrazid-tetrahydrochlorid der Formel
O
II
FbNNHC-
OH
I
CH2CHCH2CH-NH2
O
II
CH2CHCH2CHNNH2-4HC1
I
NH2
erhält.
Beispiel 16
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 eine äquivalente Menge 3,7,11,15-Tetraamino-5,9,13-trihydroxy-1,17-
15 dioxoheptadecan-l,17-diyl-dihydrazid, so erhält man das Bis(4-dimethoxydaunorubicin)-3,7,11,15-tetraamino-5,9,13-trihydroxy-1,17-dioxoheptadecan-1,17-diyl-dihydrazon-hexahydrochlorid der Formel
CH0 O 1 3 II
C — NNHC-
"nOH
NH.
,6 HCl worin X den Rest OH
-CH2CHCH2CH-CH2CHCH2
I I
NH2 3 NH2
darstellt.
Beispiel 17
Verwendet man eine äquivalente Menge 3,5,7-Triamino-1,9-nonandisäure-dimethylester anstelle des 3-Aminoglutar-säuredimethylesters von Beispiel 5, so erhält man bei Wiederholung der Verfahren der Beispiele 5,6 und 8 das 3,5,7,9,11,13,15-Heptamino-1,17-heptadecandisäure-dime-thylester-heptahydrochlorid der Formel
O
II
CH3OC
CH2-CH -
I
NH2
O
CH20CH3-7HC1
Beispiel 18
1,0 Teil 3,5,7,9,11,13,15-Heptaamino-1,17-heptadecandi-säure-dimethylester-heptahydrochlorid wird in einem 45 Gemisch aus 20 Vol.teilen Methanol und 10 Vol.teilen Hydrazinhydrat gelöst, die Lösung wird über Nacht unter Rückfluss gekocht und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dabei erhält man das 3,5,7,9,11,13,15-Heptaamino-1,17-dioxoheptadecan-1,17-diyl-dihydrazid-50 heptahydrochlorid der Formel
O
H2NNHC
55
CH2CH-
I
NH:
o
CH2CHNNH2-7HC1
Beispiel 19
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 eine äquivalente Menge 3,5,7,9,11,13,15-Heptaamino-1,17-dioxoheptadecan- 1,17-diyl-dihydrazid-heptahydrochIorid anstelle des 65 3-Amino-1,5-dioxopentan-1,5-diyl-dihydrazid-hydrochlo-rids, so erhält man das Bis(4-demethoxydaunorubicin)-3,5,7,9,11,13,15-heptaamino-1,17-dioxoheptadecan-1,17-diyl-dihydrazon-nonahydrochlorid der Formel
13
643 862
9HC1
worin X den Rest CH:CH-|CH:-
I
NH
darstellt.
Beispiel 20
1,0 Teil 6,12-Dioxo-1,17-heptadecandisäure (Herstellung siehe DB-PS 1 070 163 [Chem. ABS. 55, Nr. 10326]) wird ver-estert, indem man die Verbindung in einem Gemisch aus 100 Vol.teilen Methanol und 10 Vol.teilen Thionylchlorid löst. Die Lösung wird 4 Std. unter Rückfluss gekocht, dann auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei der 6,12-Dioxo-1,17-hep-tadecandisäure-dimethylester folgender Formel säure-dimethylester-dihydrochlorids, so erhält man den 6,12-Diamino-1,17-heptadecandisäure-dimethylester der Formel
25
o
CH30C- CH2
NH2
4CH-CH2--5CH-
NH2
CH2-
o II
4COCH3
30
0
II
0
II
0
II
II
CHiOC-
CH2
II
■4C-
CH2.
II
5C-
CH2-
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 9 eine äquivalente Menge 6,12-Diamino-l,17-heptadecandisäure-dimethyl-ester anstelle des 3,7-Diamino-5-hydroxy-l,9-nonandisäure-dimethylesters, so erhält man das 6,12-Diamino-1,17-dioxo-35 heptadecan-1,17-diyl-dihydrazid der Formel
O
II
4CHNNH2
o
■ 0
II
NH2
1
NH2 1
II
H2NNHC-
CH2-
1
■4CH-
CH2-
1
sCH-
CH2-
ausfällt. Verwendet man im Verfahren von Beispiel 8 eine äquivalente Menge 6,12-Dioxo-1,17-heptadecandisäure-dimethylester anstelle des 3,7-Diamino-5-oxo-l,9-nonandi- drazon-tetrahydrochlorid der Formel
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 eine äquivalente Menge 6,12-Diamino-1,17-dioxoheptadecan-1,17-diyl-dihydrazid anstelle des 3-Amino-l,5-dioxopentan-l,5-diyl-45 dihydrazid-hydrochlorids, so erhält man das Bis(4-demetho-xydaunorubicin)-6,12-1,17-dioxoheptadecan-1,17-diyl-dihy-
643862
14
worin X den Rest
NH2
1
NH2
1
-CH2-
1
4CH-
CH2-
1
-5CH-
CH2-
darstellt.
Beispiel 21
l,0Teil N,N'-Bis(3-aminopropyl)-l,4-butan-diamin wird in 50 Vol.teilen Diethyläther gelöst. Zu dieser Lösung werden 8 Vol.teile Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehenge-
io lassen, dann mit Wasser, danach mit wässriger Kaliumbicar-bonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man das N,N'-Trifluor-acetyl-N,N' -bis(3-trifluoracetylaminopropyl)-1,4-butan-diamin der Formel
O
CF3CNH-CH2
O
-N- CHz- 4N- CH2- 3NHCCF3
c=o c=o I I
CF3 CF3
Beispiel 22
Zu einem Gemisch von 50 Vol.teilen Benzol und 10 Vol.teilen trockenem Tetrahydrofuran werden 0,028 Teile Kaliumhydrid zugesetzt und dann allmählich 2,9 Teile N,N'-Trifluoracetyl-N,N'-bis(3-trifluoracetylaminopropyl)-l,4-butandiamin. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufhört, werden 0,05 Teile Kronenäther 18-Crown-6 und 1,7 Teile Bromessigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann
über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann wird das 25 Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und anschliessend wird unter Hochvakuum getrocknet. Zum Rückstand werden 50 Vol.teile Hydrazinhydrat zugegeben, das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermin-30 dertem Druck und Kristallisation aus wässrigem Ethanol erhält man das 1,18-Dioxo-3,7,12,16-tetrazaoctadecan-1,18-diyl-dihydrazid der Formel
0
II
II
H2NNHCCH2NH-
CH2
3-NH-
CH2
4-NH-
CH2
O
Ì-NHCH2CHNNH2
Beispiel 23
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 eine äquiva- diyl-dihydrazids, so erhält man das Bis(4-demethoxadauno-lente Menge 1,18-Dioxo-3,7,12,16-tetrazaoctadecan-1,18- rubicin)-1,18-dioxo-3,7,12,16-tetrazaoctadecan-1,18-diyl-diyl-dihydrazid anstelle des 3-Amino-1,5 -dioxopentan-1,5- dihydrazonhexahydrochlorid der Formel
. 6HC1
worin X den Rest
-CH2NH-[CH2]3-NH-[CH2]4-NH-[CH2]3-NHCH2 darstellt.
15
643 862
Beispiel 24
Methyl-N-acetyl-ß-daunosamin wird nach der Methode von D. Horton und W. Weckerle, Carbohydrate Research: 44,: 227-240 (o 1975) hergestellt. 2,0 Teile Methyl-N-acetyl-ß-daunosamin werden in 40 Vol.teilen Wasser gelöst und unter Rühren werden 6,3 Teile Bariumhydroxid-hydrat zugesetzt. Die Lösung wird 24 Std. unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen werden feste Kohlendioxid-Pellets zugesetzt. Das sich bildende Bariumcarbonat wird abfiltriert und die Lösung wird im Hochvakuum bei 25°C zur Trockene eingeengt. Der resultierende Feststoff wird in 2ß-Ethanol teilweise gelöst, die Lösung wird filtriert. Das Ethanol wir im Vakuum entfernt, dabei erhält man das Methyl-ß-daunos-aminacetat der Formel
NH * HOC-CH
2 Ii 3 o
Beispiel 25
Ein Gemisch aus 0,34 Vol.teilen Ameisensäure und 0,82 Vol.teilen Acetanhydrid wird unter Stickstoff 2 Std. auf 50°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende Lösung wird zu einer Lösung von 1,77 Teilen Methyl-ß-daunosamin-acetat (siehe Beispiel 24) in 20 Vol.teilen Pyridin zugegeben. Die resultierende Lösung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann in 40 Vol.teile Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit 1 n-Natrium-hydroxidlösung neutralisiert und im Hochvakuum bei 25°C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, dabei erhält man das Methyl-N-formyl-ß-daunosamin der Formel
CH
HO
OCH
Beispiel 26
0,38 Teile Methyl-N-formyl-ß-daunosamin werden unter Argon in 10 Vol.teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung werden 6,3 Vol.teile einer 0,95-molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugegeben und die resultierende klare Lösung wird über Nacht gerührt. Dann werden 0,23 Vol.teile Wasser und anschliessend 0,23 Vol.teile 15%ige Natriumhydroxidlösung, danach noch 0,69 Vol.teile Wasser zugesetzt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das Produkt wird in Äther teilweise gelöst, eine geringe Menge Ausgangsmaterial wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält so das Methyl-N-methyl-ß-daunosamin der Formel
CH
ICH
HO
N
CH
Beispiel 27
1,0 Teil Methyl-N-methyl-ß-daunosamin wird in Argon unter Rühren in 60 Vol.teilen wasserfreiem Äther gelöst und auf 5 bis 10°C gekühlt. Dann werden 8,0 ml Trifluoressigsäu-reanhydrid zugetropft, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht stehengelassen. Dann wird die Lösung unter Vakuum zur Trockene eingeengt und bis zur Gewichtskonstanz unter Hochvakuum gehalten. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 20% Ethylacetat/80% Toluol gelöst und durch 20 Vol.teile Kieselsäure (Mallinkrodt CC-7) auf einer Sinterglasfritte filtriert, um die dunkle Verfärbung zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, dabei erhält man das Methyl-N-methyl-N-trifluoracetyl-4-0-trifluoracetyl-ß-dau-nosamin der Formel
»X \
F3CC CH3
Beispiel 28
1,75 Teile Methyl-N-methyl-N-trifluoracetyI-4-0-trifluoracetyl-ß-daunosamin werden in 25 Vol.teilen Methanol unter Argon gelöst, dann werden unter Rühren 10 Tropfen Pyridin zugegeben. Die Lösung wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird durch eine kleine Säule mit Kieselsäure filtriert unter Verwendung von 50% Ethyl-acetat/50% Toluol als Eluierungsmittel. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, dabei erhält man das Methyl-N-methyl-N-trifluoracetyl-ß-daunosamin der Formel
N
?/\
F GC CH 3 3
Beispiel 29
0,271 Teile Methyl-N-methyl-N-trifluoracetyl-ß-daunos-amin werden in 3,0 Vol.teilen wasserfreiem Methylenchlorid
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643862
16
unter Argon gelöst. Dann werden 0,3 Vol.teile Trifiuoressig-säure zugesetzt und die Lösung wird über Nacht unter Argon gerührt. Unter Argon wird die Lösung zur Trockene gesaugt und dann unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Der rohe Rückstand wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und unter Argon zur Trockene gesaugt. Der Rückstand wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, dabei erhält man das N-Methyl-N-trifluoracetyl-ß-daunosamin der Formel
HO
O N f3cc// \h3
Beispiel 30
0,129 Teile N-Methyl-N-trifluoracetyl-ß-daunosamin werden in 3,5 Vol.teilen Pyridin unter Argon bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,290 Teile p-Nitro-benzoylchlorid zugegeben, die resultierende Lösung wird
3 Std. gerührt. Dann wird die Lösung auf 5°C abgekühlt, anschliessend werden 3,5 Vol.teile Wasser zugetropft, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wird. Das resultierende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im 5 Vakuum getrocknet, wobei man das N-Methyl-N-trifluorace-tyl-l,4-bis(0-p-nitrobenzoat)-ß-daunosamin der Formel
O
o k t3 \~OC-<J:2V-N(
o2*^o/viy »A
F CC CH 3 3
20 erhält.
Nach der Vorschrift von E. M. Acton, et al., J. Med. Chem. 17 (6): 659-660 (1974) wird N-Methyl-N-trifluoracetyl-1,4-bis(0-p-nitrobenzoat)-ß-daunosamin in das N-Methyl-N-tri-fluoracetyl-1 -brom-4-0-p-nitrobenzoat-ß-daunosamin umge-25 wandelt, das dann mit 4-Demethoxydaunomycinon gekuppelt wird unter Bildung von N-Methyl-4-demethoxydauno-rubicin-hydrochlorid der Formel
• HCl
Beispiel 31
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 N-Methyl-4-demethoxydaunorubicin-hydrochlorid anstelle des 4-Deme-
thoxydaunorubicin-hydrochlorids, so erhält man das Bis(N-methyl-4-demethoxydaunorubicin)-3-amino-1,5-dioxo-pentan-l,5-diyl-dihydrazon-trihydrochlorid der Formel
3 HCl
OH
worin X den Rest NH2
I
-CH2CHCH2-darstellt.
worin X den Rest NH2
I
-CH2-CH2-CH-darstellt.
Pharmazeutische Zubereitungen können aus den erfin-
17 643862
Beispiel 32
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4 N-Methyl-4-demethoxydaunorubicin-hydrochlorid anstelle des 4-Deme-thoxydaunorubicin-hydrochlorids, so erhält man das Bis(N-5 methyl-4-demethoxydaunorubicin)-2-amino-l,5-dioxo-pentan-l,5-diyl-dihydrazon-trihydrochlorid der Formel
-X
-3HC1
2
dungsgemässen Verbindungen z.B. wie folgt hergestellt werden: Intravenöse Dosierungsform. Der Wirkstoff (4-Demethoxydaunorubicin)-3-amino-1,5-dioxopentan-1,5-35 diyl-dihydrazon-trihydrochlorid wird mit Lactose in sterilem Wasser gelöst, die Lösung wird sterilisiert, abgefüllt, gefriergetrocknet und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 100 mg Wirkstoff und 500 mg Lactose als steriles, lyophilisiertes Pulver. Die Dosis beträgt etwa 40 15 bis 30 mg/m2 Körperfläche.
OH
B
Claims (11)
- 643 862PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel(Uli
- .1. ;worin Ri und R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Xdäre Aminogruppe unterbrochen ist, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoff- und Stickstoffatome der resultierenden Kette 3 bis 20 beträgt, darstellen, und deren pharmakologisch (a) einen Alkylenrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, der 30 zulässige Salze.gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl- und/oder primäre Aminogruppen substituiert ist, oder (b) einen Alkylenrest, der durch eine oder mehrere sekun-
- 2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel(a) -CH2CHCH2-,INH2(b) -CH2CH2CH-,INH2OHworin bedeuten: Ri und R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y einen der Reste so(c)(III A)CH2CH-INH:CH265worin n eine positive ganze Zahl von 1 bis 9 bedeutet,3643 862-CH2CHCH2-INH2worin n eine positive ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Diester der FormelO OI! IIH3C-0-C-X-C-0-CH3 (i)(d) ICH2CHCH2CHI INH2 OH(e) -[CH2]m-[NH(CH2)2]n-NH-[CH2]m worin m 1 oder 2 und n eine positive ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten,(f) -[CH2]m-NH(CH2)4NH(CH2)3NH-[CH2]m-worin m die Zahl 1 oder 2 ist,(g) -[CH2]m-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH)NH(CH2)3NH-[CH2]m-worin m die Zahl 1 oder 2 ist,(h) -[CH2]m-[N H(CH2)p]n-NH-[CH2]m-worin m die Zahl 1 oder 2 und n und p gleiche oder verschiedene positive ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeuten,(i) -[CH2]m-[NH(CH2)x]a2-[NH(CH2)v]h -[NH(CH2),],-NH-[CH2]m-worin m die Zahl 1 oder 2 und a, b, c, x, y und z gleiche oder verschiedene positive ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeuten, oder(j) -[CH:]xCH-[CH2]vCH-[CH2]zI INH2 NH2worin x, y und z, die gleich oder verschieden sein können, positive ganze Zahlen von 1 bis 5 bedeuten, und die Gesamtzahl der Kohlenstoff- und Stickstoffatome in den Ketten a) bis j) 3 bis 20 beträgt, und deren pharmakologisch zulässige Salze.
- 3. Pharmakologisch zulässiges Salz von Bis(4-demethoxy-daunorubicin)-3-amino-1,5-dioxo-pentan-1,5-diyl-dihy-drazon als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. Pharmakologisch zulässiges Salz von Bis(4-demethoxy-daunorubicin)-2-amino-1,5-dioxo-pentan-l ,5-diyl-dihy-drazon als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. Bis(4-demethoxydaunorubicin)-3-amino-1,5-dioxo-pentan-l,5-diyl-dihydrazon-trihydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 6. Bis(4-demethoxydaunorubicin)-2-amino-1,5-dioxo-pentan-l,5-diyl-dihydrazon-trihydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. Bis(4-demethoxydaunorubicin)-3-amino-1,5-dioxo-pentan-l,5-diyl-dihydrazon als Verbindung nach Anspruch 1.
- 8. Bis(4-demethoxydaunorubicin)-2-amino-1,5-dioxo-pentan-l,5-diyl-dihydrazon als Verbindung nach Anspruch Iworin X wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Hydrazin oder 10 dessen Hydrat in das Dihydrazid der FormelH2NNH-CO-X-CO-NHNH2 (II)überführt und dieses mit einem 4-Demethoxydaunorubi-15 cinderivat der Formel umsetzt.
- 10. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff.35 11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie Bis(4-demethoxydaunoru-bicin)-3-amino-1,5-dioxopentan-1,5-diyl-dihydrazon-trihy-drochlorid enthält.40
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