CH644092A5 - Substituierte phenylester von nikotinsaeure und 2(p-chlorphenoxy)-isobuttersaeure. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen und ihre pharmazeutisch vertretbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Bekanntlich ist die Atherosklerose durch Anreicherung von Lipiden in Aorta, den Koronar-, zerebralen und peripheren Arterien bedingt, woraus ein erhöhtes Risiko für Thrombosen oder Arterienverstopfung resultiert. Je nach Art des erhöhten Plasmaproteinspiegels steht dabei der Erhöhung des Cholesterin- oder des Triglyceridspiegels im Vordergrund. Dabei haben bereits Cholesterinspiegel über 200 bis 300 mg/100 ml Serum und Triglyceridspiegel von 45 bis 66 mg/100 ml Serum als stark überhöht zu gelten.
Die bekanntesten der bisher zur Behandlung von Hyper-Iipidämien verwendeten beiden Wirkstoffklassen sind der Äthylester von 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure, bekannt als Clofibrat, und deren Salze sowie Nikotinsäure, welche auf verschiedene Weise auf die Serumlipide einwirken. Während bei Versuchstieren Dosen von 30 bis 500 mg/kg Körpergewicht vor allem eine Senkung des Cholesterinspiegels bewirken - neben einer geringen Senkung der freien Fettsäuren -, bewirkt das 3-Pyridylcarbinol sowie Nikotinsäure und deren Salze bereits bei niedriger Dosierung zwischen 0,5 und 30 mg/kg Körpergewicht eine starke Senkung der freien Fettsäuren. Keine der beiden Substanzen übt jedoch einen signifikanten Einfluss auf die Senkung der Triglyceride aus. Daneben ist die Nikotinsäure aufgrund ihrer unangenehmen und bekannten Nebeneffekte (Blutdrang zum Kopf, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen) nur bedingt anwendbar, so dass die Therapie oftmals vorzeitig abgesetzt werden muss.
Ausserdem ist es bekannt, dass zwar durch Clofibrat die Triglyceride (TG) und die prae-ß-Lipoproteine bis zu 50% unter den Ausgangswert gesenkt werden, dies jedoch für Cholesterin in dem Ausmass nicht zutrifft. In etwa 20% der Fälle steigt das Cholesterin (CH) in den ß- und e-Lipoprote-inen sogar noch weiter an. Nikotinsäure und ihre Derivate hingegen wirken vorwiegend bei erhöhten Cholesterinwerten und freien Fettsäuren, senken hingegen erst sekundär über eine Hemmung der Gewebslipolyse die endogene Resynthese der Triglyceride (vgl. Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für innere Medizin, 82. Kongress, gehalten zu Wiesbaden vom 25. bis 29.4.1976, Teil I, J.F. Bergmann Verlag München).
In der FR-PS 6975 ist ferner der 3-Pyridylcarbinolester der Ciofibrinsäure als wirksame lipid- und cholesterinspie-gelsenkende Komponente bekannt. Diese Verbindung, die besonders als Nikotinat zur Anwendung gelangt, ist jedoch im Hinblick auf den hohen Anteil an Pyridinkomponente und der daraus resultierenden Nebenwirkungen nur in niedriger Dosis einsetzbar und somit therapeutisch schlecht nutz-5 bar.
Sämtliche der genannten Wirkstoffe haben die Eigenschaft, nur eine der Lipidkomponenten, beispielsweise die Triglyceride, signifikant zu senken, während die anderen Lipidkomponenten nicht oder nur zum geringen Teil thera-lo peutisch beeinflusst werden. Dies gelingt nur durch eine höhere Dosierung.
Die Fachwelt war daher bestrebt, weitere Verbindungen aufzufinden, welche eine lipidsenkende Wirkung auf mehrere Lipidkomponenten ausüben ohne Dosiserhöhung. 15 Dieses Erfordernis erfüllt überraschenderweise die beanspruchten neuen Verbindungen der nachfolgend beschriebenen allgemeinen Formel. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine starke Wirkung sowohl bei erhöhten Triglycerid- als auch Cholesterinwerten im Serum. Im Vergleich 20 zu Nikotinsäure und zum Äthylester der 2-(p-Chlorphen-oxy)-isobuttersäure liegen die Dosierungen unvergleichlich niedriger, so dass die Möglichkeit von Nebenwirkungen auf ein Mindestmass reduziert wird.
Die neuen Verbindungen sind feste Stoffe. 25 Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
- 0 - R*
35 worin R1
40
a)
(Ç&)
'CH —(CH?)— C ! ù m v ■
CK,
wobei n = 3-12, m = Null oder 1 und z = Null oder 1 sind
50
55
b)
(CH,)-
m wobei m = Null oder 1 und z = Null oder 1 sind c) Cumyl d) p-Chlorbenzoyl 60 e) 1-Piperidinyl f) 2-Pyrimidinyl g) Wasserstoff, wenn R2 Cj-Cg-Alkyl, Cycloalkyl oder Alkylen (-CH2-)„
und R2 =
65 a) (-CH2-)4, wobei die Alkylengruppe in 5,6-Stellung an den Benzolring gebunden ist,
b) Halogen,
c) Ci-C6-Alkyl oder Cycloalkyl,
644 092
d) Methoxy,
e) Äthoxy,
f) Trifluormethyl,
g) Nitro,
h) Wasserstoff, und R3 =
0
II c b) 2-Methyl-2-(p-Chlorphenoxy)-propionyl.
Die neuen Verbindungen können als pharmazeutisch vertretbare Salze mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegen.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol eines Phenols der Formel
R.
1
a) mit einem Mol eines Nicotinoylhalogenids umsetzt, falls R3 den Nicotinylrest bedeutet, oder b) mit einem Mol eines 2-Methyl-2-(p-chlorphenoxy)-propionsäurehalogenids umsetzt, falls R3 den 2-Methyl-2-(p-chlorphenoxy)-propionylrest bedeutet, wobei man in beiden Fällen in Gegenwart von mindestens einem Mol einen säurebindenden Stoff umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre entsprechenden Salze überführt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu pharmazeutischen Mitteln verarbeitet werden, und diese Mittel enthalten gewöhnlich übliche Hilfsstoffe, wie ein Trägermaterial oder Verdünnungsmittel. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral und parenteral verabreicht werden.
Feste Präparate für eine orale Verabreichung sind gewöhnlich Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate. In solchen festen Zubereitungen ist der Wirkstoff im allgemeinen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Rohrzucker, Lactose oder Stärke vermischt. Auch weitere Substanzen wie Gleitmittel oder Puffer können anwesend sein. Die Tabletten und Pillen können mit einem darmlöslichen Überzug versehen werden.
Flüssigkeiten für eine orale Verabreichung sind vor allem Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten. Ausserdem können solche flüssigen Mittel noch Netz-, Emulgier- und Suspendiermittel wie Süss-, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten.
Präparate für die parenterale Verabreichung sind u. a. sterile, wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Als Träger dienen in der Regel die für diese Darreichungsform bekannten Stoffe.
Die Dosierung der Wirkstoffe in den Mitteln kann je nach Art der Verabreichung und Behandlungsdauer variieren.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen zur Herstellung der neuen Verbindungen beschrieben.
1. Beispiel
Darstellung von p-Cyclohexylphenylnikotinat 17,6 g (100 mMol) Cyclohexylphenol und 19 g (106 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 250 ml trockenes Pyridin gegeben und 4 Stunden bei 40° gehalten. Danach wurde im Eisbad abgekühlt und portionsweise Wasser zugegeben. Nach Zugabe von 10 ml Wasser erhielt man eine klare Lösung. Es wurde weiterhin Wasser zugegeben, bis eine starke Trübung entstand (50 ml). Nach längerem Rühren kristallisierte das Produkt im Eisbad. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen und getrocknet. Aus dem Filtrat erhielt mân durch weitere Wasserzugabe (60 ml) eine zweite Fraktion.
Ausbeute: 70% d.Th. Fp.: 103°
Analyse ber.: C 76,86 H 6,76 N 4,98 gef.: C 76,83 H 6,76 N 5,05
2. Beispiel
Darstellung von p-(l-Adamantylphenyl)-nikotinat 11,4 g (50 mMol) p-l-Adamantylphenol und 10 g (56 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 150 ml trockenes Pyridin gegeben und 48 Stunden bei 45° gehalten. Durch Zugabe von 40 ml Wasser wurde durch Rühren im Eisbad das Produkt ausgefallt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 78% d.Th. Fp.: 199°
Analyse ber.: C 79,27 H 6,90 N 4,20 gef.: C 78,01 H 6,82 N 4,50
3. Beispiel
Darstellung von 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-p-
( 1 -adamantylacetyl)-phenylester 6,75 g (25 mMol) p-(l-Adamantylacetyl)-phenol und 6 g (25,7 mMol) 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäurechlorid wurden in 60 ml trockenes Pyridin gegeben und 20 Stunden bei 40 gehalten. Durch Zugabe von 40 ml Wasser fiel ein kristallines Produkt. Es wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet.
Ausbeute: 77% d.Th. Fp.: 114°
Analyse ber.: C 72,03 H 6,64 gef.: C 72,12 H 6,61
4. Beispiel
Darstellung von p-Cyclododecylphenyl-nikotinat 8 g (30,8 mMol) p-Cyclododecylphenol und 5,9 g (33,2 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 140 ml trockenes Pyridin gegeben und 15 Stunden bei 30° gehalten. Dann wurden langsam 42 ml Wasser zugetropft und auf 0° abgekühlt. Der ausgefallene Kristallbrei wurde abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 85% d.Th. Fp.: 98°
Analyse ber.: C 78,91 H 8,50 gef.: C 79,01 H 8,54
5. Beispiel
Darstellung von p-(Cyclohexylacetyl)-phenyl-nikotinat 1 lg (50 mMol) p-Cyclohexylacetylphenol und 9,6 g (54 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 160 ml trockenes Pyridin eingetragen und 8 Stunden bei 40° gerührt. Dann wurde Wasser zugetropft (66 ml), bis die Lösung sich trübte, und ins Eisbad gestellt. Das auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen und getrocknet.
4
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
644092
Ausbeute: 55% d.Th. Fp.: 103 Analyse ber.: C 74,30 H 6,50 gef.: C 74,07 H 6,51
5
6. Beispiel
Darstellung von o-Cyclohexylphenylnikotinat-hydrochlorid
15 g (85 mMol) o-Cyclohexylphenol und 16,5 g (93 mMol) Nikotinsäurechloridhydrochlorid wurden in 200 ml trockenes Pyridin eingetragen und 24 Stunden bei 30° ge- io rührt. Nach dem Erkalten wurde ausgefallenes Pyridin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat mit 300 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde mit 2mal 200 ml Wasser gewaschen, in Alkohol aufgenommen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das verbleibende viskose 15 Öl wurde in 500 ml trockenem Äther gelöst und mit HC1-Gas hydrochloriert. Dann wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 52% d.Th. Fp.: 151-2°
Analyse ber.: C 68,03 H 6,29 Cl 11,18 gef.: C 68,11 H 6,30 Cl 11,20
Beispiel 7
Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylnicotinat 7 g (47 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthol und 9 g (50 mMol) Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid wurden mit 130 ml trockenem Pyridin gemischt und 24 Stunden lang bei 30 °C gerührt. Nach dem Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Pyridin-Hydrochlorid ab, und das Filtrat wurde mit 300 ml Wasser vermischt. Das ausgeschiedene rohe Produkt wurde zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 65% des theoretischen Wertes
Schmelzpunkt: 86 °C
Analysen ber.: C 75,88 H 5,93 gef.: C 75,81 H 6,07
T oxizi tätversuche: Tabelle 1
Verbin- R1 R2 R3 LD50 Maus Human- Therap.
dungs- , (mg/kg) dosierung Index nummer pro Tag (mg)
2 Cyclohexyl H Pyridinoyl-(3) 2200 300 0,13
1 1-Adamantyl H Pyridinoyl-(3) 3200 300 0,093
2-p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester (Standard) 1500 1500 1,0
Nikotinsäure (Standard) 4000 3000 0,75
Wie aus der Tabelle 1 zu ersehen ist, liegen die Toxizi-tätswerte in einem vergleichbaren Bereich, wodurch sich für den therapeutischen Index sehr gute Werte ergeben.
Wirkungsnachweise:
Es wurden ferner Versuche an weiblichen Wistar-Ratten durchgeführt. Die Ratten erhielten 3 Wochen eine starke fetthaltige Spezialdiät. Ab Beginn der zweiten Woche wurde die Hälfte der Ratten mit einer Dosierung von 100 mg/kg Körpergewicht behandelt. 18 Stunden nach der letzten Dosis wurde den Tieren nach der dritten Woche eine Blutprobe 35 entnommen und die Konzentrationen von Triglyceriden und Cholesterin mit den Werten der unbehandelten Ratten verglichen. Als Testmethode für die Bestimmung des Cholesterins und der Triglyceride diente der enzymatische Test Boehringer. Gemäss Tabelle 2 traten hochsignifikante Sen-40 kungen bei beiden Parametern auf. Demgegenüber erzeugte die Verabreichung von Clofibrat und Nikotinsäure in getrennter Form weit geringere Erfolge wie der Tabelle 2 ebenfalls zu entnehmen ist.
Tabelle 2
Verbindungsnummer
R2
R3
Chol.-Red. in %
Triglycerid-Red. in %
1-Adamantyl Cyclohexyl Cumyl p-Chlorbenzoyl 1 -Adamantyl-acetyl
Nikotinsäure
2-p-Chlorphenoxy-isobuttersäure-äthylester
H Pyridinoyl-(3) 28
H Pyridinoyl-(3) 45
H Pyridinoyl-(3) 24
H Pyridinoyl-(3) 29
H 2-Methyl-2-(p-Chlor- 27 phenoxyl)propionyl
(100 mg/kg) 7 <100 mg/kg)
47 19 1
35
Claims (10)
- 644 092PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel- 0 - R*
- 7. p-(l-Adamantylphenyl)-nicotinat gemäss Anspruch 1.
- 8. p-(Cyclohexylacetyl)-phenylnicotinat gemäss Anspruch 1.
- 9. 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-p-( 1 -adamantyl-s acetyl)-phenylester gemäss Anspruch 1.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1 =U —(CH2)a)«&>)n1015 worin Rl =- o - fr
- H.20CH-(CH2)wobei n = 3-12, m = Null oder 1 und z = Null oder 1 sind b> iQ-CCH9)'a) (QH-)m25wobei n = 3-12, m = Null oder 1 und z = Null oder 1 sind30wobei m = Null oder 1 und z = Null oder 1 sind c) Cumyl d) p-Chlorbenzoyl e) 1-PiperidinyIf) 2-Pyrimidinyl g) Wasserstoff, wenn R2 C,-Cö-Alkyl, Cycloalkyl oder Alkylen (~CH2-)n und R2a) (-CH2-)4, wobei die Alkylengruppe in 5,6-Stellung an den Benzolring gebunden ist,b) Halogen,c) C,-C6-Alkyl oder Cycloalkyl,d) Methoxy,e) Äthoxy,f) Trifluormethyl,g) Nitro h) Wasserstoff,und R3 =a)oder b) 2-Methyl-2-(p-chlorphenoxy)-propionyl sowie ihre pharmazeutisch vertretbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
- 2. Cyclohexylphenylnicotinat gemäss Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz davon.
- 3. Cyclohexylphenylnicotinat gemäss Anspruch 1.
- 4. Cyclohexylphenylnicotinat - Hydrochlorid gemäss Anspruch 1.5 p-Cyclododecylphenylnicotinat gemäss Anspruch 1.
- 6. 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylnicotinat gemäss Anspruch 1.b)r(CH-)wobei m = Null oder 1 und z = Null oder 1 sind c) Cumyl 40 d) p-Chlorbenzoyl e) 1-Piperidinyl f) 2-Pyrimidinyl g) Wasserstoff, wenn R2 C,-Cfi-Alkyl, Cycloalkyl oder Alkylen (-CH2-)n45 und R2 =a) (-CH2-)4, wobei die Alkylengruppe in 5,6-Stellung an den Benzolring gebunden ist,b) Halogen,c) C,-C6-Alkyl oder Cycloalkyl,so d) Methoxy,e) Äthoxy,f) Trifluormethyl,g) Nitro,h) Wasserstoff,und R3 =5560a)65 b) 2-Methyl-2-(p-Chlorphenox)-propionyl sowie von pharmazeutisch vertretbaren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol eines Phenols der Formel644 092a) mit einem Mol eines Nicotinoylhalogenids umsetzt, falls R3 den Nicotinylrest bedeutet, oder b) mit einem Mol eines 2-Methyl-2-(p-chlorphenoxy)-propionsäurehalogenids umsetzt, falls R3 den 2-Methyl-2-(p-chlorphenoxy)-propionylrest bedeutet, wobei man in beiden Fällen in Gegenwart von mindestens einem Mol einen säurebindenden Stoff umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre entsprechenden Salze überführt.
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