DK152360B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af nicotinsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af nicotinsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152360B DK152360B DK053680AA DK53680A DK152360B DK 152360 B DK152360 B DK 152360B DK 053680A A DK053680A A DK 053680AA DK 53680 A DK53680 A DK 53680A DK 152360 B DK152360 B DK 152360B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cycloalkyl
- process according
- prepared
- nicotinate
- nicotinic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 12
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- -1 cumyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- UHMDBYRPFFWVIH-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=2CCCCC=2C=1OC(=O)C1=CC=CN=C1 UHMDBYRPFFWVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPOJQCVWMSKXDN-UHFFFAOYSA-N Dacthal Chemical group COC(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(C(=O)OC)C(Cl)=C1Cl NPOJQCVWMSKXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQFQTZGYPLXEDG-UHFFFAOYSA-N [4-(2-cyclohexylacetyl)phenyl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC(=O)C=2C=NC=CC=2)C=CC=1C(=O)CC1CCCCC1 DQFQTZGYPLXEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 1
- KTFWRTCGMZQGAK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CN=CC=C1)(=O)OC1=C(C=CC=C1)C1CCCCCCCCCCC1 Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)OC1=C(C=CC=C1)C1CCCCCCCCCCC1 KTFWRTCGMZQGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- KDWWTXCFEYTIEL-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 KDWWTXCFEYTIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZUQBIVVKGATPZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1CCCCC1 OZUQBIVVKGATPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMYFIUFUAOZHP-UHFFFAOYSA-N 4-(1-adamantyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 KZMYFIUFUAOZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAUIOQFUDVUJP-UHFFFAOYSA-N 4-cyclododecylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CCCCCCCCCCC1 JNAUIOQFUDVUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWNNOCLLOHZIG-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2O SCWNNOCLLOHZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(*)(C=C(*)C=C1)C=C1OC(C1C*CCC1)=O Chemical compound CC(*)(C=C(*)C=C1)C=C1OC(C1C*CCC1)=O 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- WGIIOGRUHSJKMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-phenoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 WGIIOGRUHSJKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmaceutisk aktive forbindelser eller salte deraf med organiske eller uorganiske syrer, nemlig nicotinsyrederi-vater med den almene formel I
i hvor R betegner hydrogen, Cg_ .^-cycloalkyl, (C^-j^-cycloalkyljme-thyl, (C^_^-cycloalkyl)carbonyl, (Cg^-cyctoalkyDacetyl, cumyl, 2 p-chlorbenzoyl, 1-piperidinyl eller 2-pyrimidinyl, og R betegner hydrogen, så alkylengruppen sammen med phe- nylringen danner en tetralenring, halogen, alkyl med 1 - 6 carbon- atomer eller cycloalkyl, idet R dog kun kan betegne hydrogen, når 2 2 R betegner cycloalkyl eller -(Cl-^-)^-, og R ikke kan være hydro- gen, når R er cyclohexyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der udføres en esterificering, hvor 1 mol nicotinsyrehalogenid omsættes med 1 mol udgangsphenol, hvor R og R er som ovenfor defineret, i nærværelse af mindst 1 mol af et syrebindende middel såsom pyridin.
Som bekendt er atheroskierose forbundet med forøgelse af lipider i aorta, i coronararterier og cerebrale og perifere arterier, hvilket medfører forøget risiko for thromboser eller arterieforstoppelse. Alt efter arten af det forøgede plasmaproteinspejl dominerer forhøjelsen af cholesterol- eller triglyceridspejlet. Det gælder her, at et choleste-rolspejl på over 200 - 300 mg/100 ml serum og et triglyceridspejl på 45 - 66 mg/100 ml serum er stærkt forhøjet.
De kendteste og tidligere til behandling af hyperlipidæmier anvendte to aktivstofklasser er ethylesteren af 2-(p-chlorphenoxy)-isosmørsyre, kendt under navnet "Clofibrat", og salte deraf og nicotinsyre, som indvirker på forskellig måde på serumlipiderne. Medens doser på 30 -500 mg/kg legemsvægt til forsøgsdyr først og fremmest bevirker en sænkning af cholesterolspejlet - foruden en ringe sænkning af de frie fedtsyrer - bevirker 3-pyridylcarbinol samt nicotinsyre og salte deraf allerede ved lavere dosering på mellem 0,5 og 30 mg/kg legemsvægt en kraftig sænkning af de frie fedtsyrer. Ingen af de to stoffer udøver dog nogen signifikant indvirkning på sænkningen af triglyce-riderne. Desuden er nicotinsyren kun begrænset anvendelig på grund af denne forbindelses ubehagelige og kendte bivirkninger (blodstigning til hovedet, hovedsmerter, kvalme og opkastningsfornemmelser), så at terapien ofte må afbrydes i utide.
Det er desuden kendt, at selv om triglyceriderne (TG) og præ-β-Π-poproteinerne kan sænkes til under 50% af udgangsværdien ved hjælp af clofibrat, holder dette ikke stik i samme udstrækning for choleste-rol. I ca. 20% af tilfældene optræder der endog en yderligere stigning i cholesterolindholdet (CH) i f$- og α-lipoproteinerne. Nicotinsyre og derivater deraf virker derimod overvejende ved forhøjede cholesterol-. niveauer og frie fedtsyrer, men sænker først sekundært via en hæmning af vævslipolysen den endogene resyntese af triglycerider (jfr. Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft fUr innere Medizin, 82. Kongres, gehalten zu Wiesbaden vom 25. bis 29.4.1976, Teile I, J.F. Bergmann Verlag Miinchen).
Fra fransk patentskrift nr. 69 75 er endvidere 3-pyridylcarbinoleste-ren af clofibrinsyre kendt som virksom lipid- og cholesterolspejlsæn-kende komponent. Denne forbindelse, som især anvendes i form af nicotinatet, kan dog kun anvendes i lave doser, på grund af den høje andel af pyridinkomponent og de deraf følgende bivirkninger og er således kun lidt terapeutisk udnyttelig.
Alle de nævnte aktivstoffer kan kun sænke én af Iipidkomponenterne, f.eks. triglyceridet, signifikant, medens de andre lipidkomponenter ikke eller kun i ringe udstrækning bliver terapeutisk påvirket. Dette lykkes kun ved højere dosering.
Der er derfor inden for fagområdet et behov for at finde yderligere forbindelser, som uden dosisforøgelse har en lipidsænkende virkning på flere lipidkomponenter.
Behovet opfyldes overraskende nok af de omhandlede forbindelser med den almene formel I. De hidtil ukendte forbindelser har kraftig virkning i det mindste mod forhøjet triglycerid- og cholesterolniveauer i serum. I sammenligning med nicotinsyre og ethylesteren af 2-(p-chlor-phenoxy)isosmørsyre ligger doseringerne betydeligt lavere, så at muligheden for bivirkninger reduceres til et minimum.
De hidtil ukendte forbindelser er faste stoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen I udføres f.eks. i nærværelse af pyridin.
Et eksempel på en ^-cycloalkylgruppe er 1-adamantyl, dvs. R kan have formlen b)
b) hvor m betegner 0 eller 1, og hvor z betegner 0 eller 1.
De omhandlede forbindelser med formlen I kan formuleres til farmaceutiske præparater, som indeholder det aktive stof sammen med et bærestof eller et fortyndingsmiddel. De kan både administreres oralt og parenteralt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstånde eksempler: EKSEMPEL 1
Fremstilling af p-(1-adamantylphenyl)nicotinat.
11,4 g (50 miilimol) p-1-adamantylphenol og 10 g (56 millimol) nicotin-syrechlorid-hydrochlorid hældes i 150 ml tørt pyridin og holdes ved 45°C i 48 timer. Der tilsættes 40 ml vand og omrøres i isbad, hvorved produktet udfældes, frasuges, vaskes med vand og tørres. Udbytte 78% af det teoretiske. Smeltepunkt 199°C.
Analyse:
Beregnet: C 79,27 H 6,90 N 4,20
Fundet: C 78,01 H 6,82 N 4,50.
EKSEMPEL 2
Fremstilling af p-cyclododecylphenyl-nicotinat.
8 g (30,8 millimol) p-cyclododecylphenol og 5,9 g (33,2 millimol) nicotinsyrechlorid-hydrochlorid hældes i 140 ml tørt pyridin og holdes ved 30°C i 15 timer. Der tildryppes langsomt 42 ml vand og afkøles til 0°C. Den udfældede krystalgrød frasuges, vaskes pyridinfri med vand og tørres. Udbytte 85% af det teoretiske. Smeltepunkt 98°C.
Analyse:
Beregnet: C 78,91 H 8,50
Fundet: C 79,01 H 8,54.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af p-(cyclohexylacetyl)phenyl-nicotinat.
11 g (50 millimol p-cyclohexylacetylphenol og 9,6 g (54 millimol) nicotinsyrechlorid-hydrochlorid optages i 160 ml tørt pyridin og omrøres i 8 timer ved 40°C. Der tildryppes 66 ml vand, indtil opløs ningen bliver uklar og stilles i isbad. Det udkrystalliserede produkt frasuges, vaskes py ridi nf rit med vand og tørres. Udbytte 55% af det teoretiske. Smeltepunkt 103°C.
Analyse:
Beregnet: C 74,30 H 6,50 Fundet: C 74,07 H 6,51.
EKSEMPEL 4
Fremstilling af o-cyclohexylphenyl-nicotinat-hydrochlorid.
15 g (85 millimol) o-cyclohexylphenol og 16,5 g (93 millimol) nicotin-syrechlorid-hydrochlorid optages i 200 ml tørt pyridin og omrøres ved 30°C i 24 timer. Efter afkøling frasuges det udfældede pyridin-hydro-chlorid, og til filtratet sættes 300 ml vand. Den udfældede råprodukt vaskes to gange med 200 ml vand, optages i alkohol og inddampes på rotationsfordamper. Den som remanens vundne viskose olie opløses i 500 ml tør ether og hydrochloreres med HCI-gas. Produktet frafiltre-res, vaskes med ether og tørres. Udbytte 52% af det teoretiske. Smeltepunkt 151 - 152°C.
Analyse:
Beregnet: C 68,03 H 6,29 Cl 11,18 Fundet: C 68,11 H 6,30 Cl 11,20 EKSEMPEL 5
Fremstilling af 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl-nicotinat.
7 g (47 millimol) 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol og 9 g (50 millimol) nicotinsyrechlorid-hydrochlorid blandes med 130 ml tørt pyridin og omrøres i 24 timer ved 30°C. Efter afkøling frasuges udfældet pyri-din-hydrochlorid, og filtratet blandes med 300 ml vand. Det udfældede råprodukt vaskes med 2 portioner vand på hver 200 ml og omkrystalliseres af methanol. Udbytte 65% af det teoretiske. Smeltepunkt 86°C.
Analyse:
Beregnet: C 75,88 H 5,93 Fundet: C 75,81 H 6,07.
Toxicitetsforsøg.
Tabel I
1 2
Forbindelse R R LD^q Humando- Terapeutisk nr. (mg/kg) sering/ index mus dag (mg) 1 1-ada- H 3200 300 0,093 mantyl 2-p-chlorphenoxyisosmørsyre- 1500 1500 1,0 ethylester (standard) nicotinsyre (standard) 4000 3000 0,75
Som det fremgår af tabel I ligger toxicitetstallene i et sammenligneligt område, hvorimod de omhandlede forbindelser har et meget fordelagtigt terapeutisk indeks.
Påvisning af virkning.
Der er udført forsøg med Wistar-hunrotter. Rotterne fik i 3 uger en stærk fedtholdig specialdiæt. Fra begyndelsen af 2. uge blev halvdelen af rotterne behandlet med en dosis på 100 mg/kg legemsvægt (for forbindelse 6 og 9's vedkommende dog kun med 25 mg/kg). Efter den 3. uge og 18 timer efter den sidste dosis blev der tager en blodprøve fra dyrene, og koncentrationerne af triglycerider og cholesterol blev sammenlignet med værdierne fra ubehandlede rotter. Som testmetode til bestemmelse af cholesterolet og triglyceriderne blev anvendt
Boehringers enzymatiske test. Resultaterne er anført i nedenstående tabel II, hvoraf det fremgår, at der indtrådte signifikante sænkninger i en eller i begge parametre. Derimod viste administration af clofibrat og nicotinsyre hver for sig meget ringere resultater, hvilket også fremgår af tabel II.
Tabel II
1 2
Forbin- R R Dosis, Choleste- Triglycerid- delse mg/kg rolreduk- reduktion nr. tion, % % 1 1-adamantyl H 100 28 47 4 cumyl H 100 24 1 7 p-chlorben- Η 100 29 zoyl 6 H 2-cyclohexyl 25 18 16 7' H -(CH2)4- 100 22 18 9 cyclohexyl 2-tert. butyl 25 9 8 nicotinsyre 100 7 2-(p-chlor- 100 - 8 phenoxyiso- smørsyre- ethylester
Faste præparater til oral administration er kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater. I sådanne faste præparater er aktivstoffet blandet med mindst et inert fortyndingsmiddel såsom rørsukker, lactose eller stivelse. Som yderligere stoffer kan der forekomme glit-temidler eller puffere. Tabletter og piller kan være forsynet med et overtræk, der er opløseligt i tarmene.
Væsker til oral administration er emulsioner, opløsninger eller suspensioner, der indeholder sædvanligt anvendte inerte fortyndingsmidler såsom vand. Endvidere kan sådanne flydende midler også indeholde
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af nicoti nsy rederi vater med den almene formel I
I hvor R betegner hydrogen, ^-cycloalkyl, (C^_^-cycloalkyl)me-thyl, (C^i^-cycloalkyOearbonyl, (C^^-cycloal kyl) acetyl, cumyl, p-chlorbenzoyl, T-piperidinyl eller 2-pyrimidinyl, og R betegner hydrogen, så alkylengruppen sammen med phe- nylringen danner en tetralenring, halogen, alkyl med 1-6 carbon- atomer eller cycloalkyl, idet R dog kun kan betegne hydrogen, når
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor C^i^-cycloalkyl er 1-adamantyl.
2. R betegner cycloalkyl eller -(Ch^-)^-, og R ikke kan være hydro- gen, når R er cyclohexyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at der udføres en esterificering, hvor 1 i mol nicotinsyrehalogenid omsættes med 1 mol udgangsphenol, hvor R 2 og R er som ovenfor defineret, i nærværelse af 1 mol af et syrebindende middel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles cyclododecylphen-yl-nicotinat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl-nicotinat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles p-(1-adamantylphen-yDnicotinat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, ke n detegnet ved, at der fremstilles p-(cyclohexylacetyl) phenylnicotinat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2904757 | 1979-02-08 | ||
| DE2904757 | 1979-02-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK53680A DK53680A (da) | 1980-08-09 |
| DK152360B true DK152360B (da) | 1988-02-22 |
| DK152360C DK152360C (da) | 1988-08-01 |
Family
ID=6062456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK053680A DK152360C (da) | 1979-02-08 | 1980-02-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af nicotinsyrederivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55129245A (da) |
| AR (1) | AR228251A1 (da) |
| AT (1) | AT374797B (da) |
| AU (1) | AU532208B2 (da) |
| BE (1) | BE881626A (da) |
| CA (1) | CA1135689A (da) |
| CH (1) | CH644092A5 (da) |
| DK (1) | DK152360C (da) |
| ES (1) | ES8101552A1 (da) |
| FR (1) | FR2448532A1 (da) |
| GB (1) | GB2041937B (da) |
| GR (1) | GR73905B (da) |
| HU (1) | HU182099B (da) |
| IE (1) | IE49385B1 (da) |
| IL (1) | IL59337A (da) |
| IT (1) | IT1141197B (da) |
| MX (1) | MX6377E (da) |
| NL (1) | NL8000826A (da) |
| PL (1) | PL123379B1 (da) |
| SE (1) | SE450381B (da) |
| SG (1) | SG51185G (da) |
| YU (1) | YU33880A (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02502998A (ja) * | 1988-01-22 | 1990-09-20 | ハルコフスキ ナウチノ‐イススレドバテルスキ インスティテュト エンドクリノロギイ イ ヒミイ ゴルモノフ | ｎ‐クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステルおよびそれを基剤とした高類脂血症の治療用医薬製剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3175M (fr) * | 1963-06-25 | 1965-03-08 | Analyses Et De Rech S Biolog M | Nouveaux composés chimiques a action vaso-dilatatrice périphérique. |
| DE2352012A1 (de) * | 1972-11-01 | 1974-05-09 | Ciba Geigy Ag | Neue aliphatisch substituierte arylchalkogeno-kohlenwasserstoffderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES438246A1 (es) * | 1975-06-04 | 1977-01-16 | Alter Sa | Un procedimiento de preparacion del glicol 2-(p-clorofenoci)-2-metilpropinato nicotinato. |
| JPS57102866A (en) * | 1980-12-19 | 1982-06-26 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Nicotinic acid derivative and its preparation |
-
1980
- 1980-02-06 SE SE8000962A patent/SE450381B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 IL IL59337A patent/IL59337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 DK DK053680A patent/DK152360C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 ES ES488345A patent/ES8101552A1/es not_active Expired
- 1980-02-07 IE IE236/80A patent/IE49385B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 MX MX808635U patent/MX6377E/es unknown
- 1980-02-08 JP JP1374980A patent/JPS55129245A/ja active Granted
- 1980-02-08 CA CA000345303A patent/CA1135689A/en not_active Expired
- 1980-02-08 CH CH106380A patent/CH644092A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 YU YU00338/80A patent/YU33880A/xx unknown
- 1980-02-08 AU AU55355/80A patent/AU532208B2/en not_active Ceased
- 1980-02-08 HU HU80289A patent/HU182099B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 IT IT19782/80A patent/IT1141197B/it active
- 1980-02-08 AR AR279916A patent/AR228251A1/es active
- 1980-02-08 GB GB8004310A patent/GB2041937B/en not_active Expired
- 1980-02-08 GR GR61163A patent/GR73905B/el unknown
- 1980-02-08 AT AT0070380A patent/AT374797B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 FR FR8002783A patent/FR2448532A1/fr active Granted
- 1980-02-08 PL PL1980221888A patent/PL123379B1/pl unknown
- 1980-02-08 BE BE0/199326A patent/BE881626A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 NL NL8000826A patent/NL8000826A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-06-27 SG SG511/85A patent/SG51185G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA70380A (de) | 1983-10-15 |
| IE800236L (en) | 1980-08-08 |
| MX6377E (es) | 1985-05-23 |
| AU532208B2 (en) | 1983-09-22 |
| SG51185G (en) | 1986-01-24 |
| FR2448532B1 (da) | 1984-12-14 |
| PL123379B1 (en) | 1982-10-30 |
| HU182099B (en) | 1983-12-28 |
| SE450381B (sv) | 1987-06-22 |
| GR73905B (da) | 1984-05-21 |
| DK53680A (da) | 1980-08-09 |
| GB2041937B (en) | 1983-04-13 |
| AT374797B (de) | 1984-05-25 |
| IT8019782A0 (it) | 1980-02-08 |
| ES488345A0 (es) | 1980-12-16 |
| IT1141197B (it) | 1986-10-01 |
| AU5535580A (en) | 1980-08-14 |
| YU33880A (en) | 1983-06-30 |
| IE49385B1 (en) | 1985-10-02 |
| IL59337A (en) | 1984-10-31 |
| DK152360C (da) | 1988-08-01 |
| BE881626A (fr) | 1980-08-08 |
| FR2448532A1 (fr) | 1980-09-05 |
| JPS6126993B2 (da) | 1986-06-23 |
| PL221888A1 (da) | 1980-10-20 |
| GB2041937A (en) | 1980-09-17 |
| AR228251A1 (es) | 1983-02-15 |
| SE8000962L (sv) | 1980-08-09 |
| CH644092A5 (de) | 1984-07-13 |
| ES8101552A1 (es) | 1980-12-16 |
| JPS55129245A (en) | 1980-10-06 |
| NL8000826A (nl) | 1980-08-12 |
| CA1135689A (en) | 1982-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4238492A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids | |
| JP2004359676A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| EP0032128A1 (en) | Thiazolidine derivatives and their production and use | |
| US4321268A (en) | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same | |
| JPH10158244A (ja) | ５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 | |
| FR2537584A1 (fr) | Pyrazoloquinoleines substituees particulieres, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes et leur application therapeutique | |
| JP2856548B2 (ja) | チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤 | |
| KR100281867B1 (ko) | 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체 | |
| US4472387A (en) | Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration | |
| EP0132994B1 (en) | Compounds for lowering lipid levels | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| JPH02223570A (ja) | ２―イミノ―６―ポリフルオロアルコキシベンゾチアゾール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| DK152360B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af nicotinsyrederivater | |
| NL8204062A (nl) | Derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur en zouten daarvan, farmaceutische preparaten op basis daarvan en werkwijze voor het bereiden van een en ander. | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4801591A (en) | 2-alkenylene-thieno-1,2-thiazole derivatives with lipid-lowering activity | |
| US3275654A (en) | 1-isopropylamino-2-hydroxy-3-phenoxy-propanes and salts thereof | |
| NO154840B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater. | |
| JPS5879944A (ja) | ３，５−ジ・タ−シヤリ−・ブチルスチレン誘導体及び抗炎症、鎮痛、解熱剤並びに血小板凝集阻害剤 | |
| KR840002268B1 (ko) | 치환된 페놀에스테르의 제조방법 | |
| JPS622583B2 (da) | ||
| US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines | |
| JPH0323526B2 (da) | ||
| JPH09124471A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| NO132906B (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |