CH644095A5 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diaminobuttersaeure oder 4-amino-2-hydroxybuttersaeure. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminobuttersäure oder 4-Amino-2-hydroxybuttersäure aus einer entsprechenden 3-Carboxamidopropionsäure, unter Verwendung einer neuen chemischen Reaktion, welche im Laufe der Erforschung der chemischen Konversion einer primären Carboxamidogruppe in eine Nitrilgruppe entwickelt wurde.
Bisher waren verschiedene Verfahren zur Umwandlung einer primären Carboxamidogruppe
(H2N—C—)
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in eine Nitrilgruppe bekannt, z. B. das Verfahren zur Behandlung der Carboxamidogruppe mit Dicyclohexylcarbo-diimid [B. Liberek et al., «Tetrahedron», 22,2303 (1966)]; die Behandlung der Carboxamidogruppe mit Thionylchlorid [C. Ressler et al., «Journal of Organic Chemistry», 36, 3960 (1971)]; die Behandlung der Carboxamidogruppe mit Tosyl-chlorid [M. Zaoral et al., «Coli. Czech. Chem. Comm.», 24, 1993 (1952)]; und die Behandlung der Carboxamidogruppe mit Trifluoressigsäureanhydrid [F. Campagna et al., «Tetrahedron Letters», No. 21,1813 (1977)]. Alle diese bekannten Methoden weisen jedoch zahlreiche Nachteile auf, indem die verwendeten Reagenzien kostspielig sind, indem die Reaktionsbedingungen für die Umwandlung sehr streng und heftig sind und/oder indem es notwendig ist, ein geschütztes Derivat der Ausgangsverbindung zu verwenden, deren Carboxylgruppe und/oder Aminogruppe durch geeignete Schutzgruppen geschützt wurden, um jede unerwünschte Nebenrekation während der Umwandlung zu verhindern.
Aus diesem Grunde wurden ausgedehnte Nachforschungen durchgeführt, um einen neuen und wirtschaftlichen Weg zu finden, auf welchem die Titel verbindungen auf leichte Weise aus einer Propionsäureverbindung, welche einen primären Carboxamidosubstituenten am Kohlenstoffatom in 3-Stellung der Propionsäureverbindung enthält, hergestellt werden können. Es wurde nun gefunden, dass die in der verwendeten Ausgangspropionsäureverbindung vorhandene Carboxamidogruppe leicht und selbst bei Zimmertemperatur in hoher Wirksamkeit in die Nitrilgruppe umgewandelt werden kann durch Umsetzung mit einem Fettsäureanhydrid, wie z.B. Essigsäure, oder einem Fettsäurehalogenid, insbesondere dem Säurechlorid, wie z.B. Acetylchlorid, in Pridin. Diese Reaktion der Carboxamidogruppe mit einem Fettsäureanhydrid oder -halogenid unter Umwandlung in die Nitrilgruppe wurde bisher nicht beschrieben und wird als neue chemische Reaktion betrachtet.
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Eine weitere Untersuchung der neuen chemischen Reaktion zeigte, dass die für diese Reaktion verwendete Ausgangsverbindung notwendigerweise die freie Carboxyl-gruppe zusätzlich zu der Carboxamidogruppe im Molekül enthalten sollte, um die gewünschte Umwandlung der Carboxamidogruppe in die Nitrilgruppe zu ermöglichen, und dass ferner die intermolekulare Distanz zwischen der Carboxylgruppe und der Carboxamidogruppe der Ausgangsverbindung sehr wichtig ist, um die gewünschte Umwandlung erfolgreich zu erzielen. Dies bedeutet, dass die Carboxamidogruppe in einem solchen Abstand von der Carboxylgruppe in der Ausgangspropionsäureverbindung liegen sollte, dass er gerade genügt, um zu erlauben, dass sich diese beiden funktionellen Gruppen sich unter Bildung eines Isoimidringes, und vorzugsweise eines fiinfgliedrigen oder sechsgliedrigen Isoimidoringes vereinen. Mit dieser neuen chemischen Reaktion werden zahlreiche Vorteile erzielt, indem billige und leicht zugängliche Reagenzien verwendet werden können, die verwendete Ausgangspropion-säure einen Hydroxylsubstituenten aufweisen kann, ohne dass die Hydroxylgruppe geschützt zu werden braucht, die Reaktion der Ausgangspropionsäureverbindung mit einem Fettsäureanhydrid oder einem Fettsäurehalogenid rasch selbst bei Zimmertemperatur erfolgt und die Carboxamidogruppe der Ausgangsverbindung mit einem hohen Wirkungsgrad in die Nitrilgruppe umgewandelt werden kann, wodurch das vorliegende Verfahren praktisch und wirtschaftlich von Vorteil ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminobuttersäure oder 4-Amino-2-hydroxybuttersäure gemäss Patentanspruch 1. Zur Herstellung von 4-Amino-2-hydroxybuttersäure kann ferner die in Patentanspruch 4 definierte Variante verwendet werden.
In der ersten Stufe des erfmdungsgemässen Verfahrens wird somit die Ausgangsverbindung II oder II' mit Essigsäureanhydrid oder mit Acetylchlorid in Pyridin umgesetzt, welches vorzugsweise trocken ist.
In dieser ersten Stufe kann die Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, doch, falls erwünscht, kann sie auch bei erhöhter Temperatur bis zum Siedepunkt des Pyridins durchgeführt werden. Die erforderliche Reaktionszeit beträgt üblicherweise 1 bis 3 Stunden.
Geeignete Beispiele der Ausgangs-Propionsäure-verbindung (II) oder (II') sind 4-Carboxamidopropionsäure; 2-Amino-4-carboxamidopropionsäure (bekannt als L-Aspa-ragin) und deren aminogeschützte Derivate; und 2-Hydroxy-4-carboxamidopropionsäure (bekannt als L-Malamindin-säure). Wenn die verwendete Ausgangs-Propionsäure-verbindung ausser der in der Carboxamidogruppe vorhandenen Aminogruppe einen weiteren Aminosubstituenten enthält, muss diese Aminogruppe zuvor mit einer bekannten Aminoschutzgruppe geschützt werden. Wenn andererseits die Ausgangspropionsäureverbindung einen Hydroxy-substituenten aufweist, ist es nicht notwendig, diese Hydroxylgruppe in der Ausgangsverbindung zu schützen. Jede der bekannten Aminoschutzgruppen, einschliesslich eine Aralkyloxycarbonylgruppe, wei Carbobenzoxyl, und eine Alkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butoxycarbonyl, können zu diesem Zweck verwendet werden. Die Aminoschutzgruppe ist vorzugsweise eine solche, welche von dem erhaltenen, aminogeschützten Nitrii während der anschliessenden Reduktionsstufe des vorliegenden Verfahrens abgespalten werden kann. Beispielsweise wird die Carbobenzoxylgruppe als Aminoschutzgruppe bevorzugt, weil sie durch Hydroge-nolyse zur selben Zeit entfernt werden kann, wenn die zweite Stufe, nämlich die Reduktionsstufe des vorliegenden Verfahrens, mit dem Nitrilprodukt durchgeführt wird.
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Wenn die Ausgangs-Propionsäureverbindung (II) eine mit einer Aminoschutzgruppe zu schützende Aminogruppe enthält, kann das aminogeschützte Derivat dieser Ausgangsverbindung hergestellt werden durch Umsetzen der Ausgangsverbindung mit einer praktisch äquimolaren Menge eines bekannten Mittels zur Einführung der Aminoschutzgruppe, welches üblicherweise bei der konventionellen Synthese von Peptiden verwendet wird. Das eine Aminoschutzgruppe einführende Mittel kann z.B. ein Chloro-formiat der Formel
Cl—CO—OR7
in welcher R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, t-Butyl und t-Amyl, eine Cyclo-alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl, eine Aralkylgruppe, wie Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wie Benzyl und p-Nitrobenzyl; eine Arylgruppe, wie Phenyl; oder eine hete-rocyclische Gruppe wie Furfuryl oder ein p-Nitrophenylcar-bonat der Formel p—N02—C6H5—O—CO—or7 oder ein N-Hydroxysuccinimidester der Formel
N^O-CO—OR
oder ein Azidoformiat der Formel
N3—CO—OR7
in welcher R7 dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, sein. Dieses Mittel kann mit der Ausgangsverbindung (II), welche die freie Aminogruppe enthält, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Aceton oder einem Gemisch davon unter neutralen oder alkalischen Bedingungen auf bekannte Weise wie bei der Synthese von Peptiden umgesetzt werden.
Das Säureanhydrid oder das Säurehalogenid wird vorzugsweise in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol der Ausgangsverbindung verwendet.
Nach Beendigung der Reaktion wird die erhaltene Reaktionslösung mit Vorteil erhitzt, um das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zu verdampfen, und die konzentrierte Lösung wird mit Salzsäure behandlet, was üblicherweise zur Ausfallung des Nitrilproduktes der Formel II führt.
Die Reduktion der Nitrilverbindung (III) in der zweiten Stufe des vorliegenden Verfahrens kann nach jedem bekannten Hydrierungsverfahren erfolgen, mit welchem die Nitrilgruppe in die Aminomethylgruppe umgewandelt werden kann. Vorzugsweise wird die Nitrilverbindung (III) kataly-tisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxid, Platinmetall oder Palladium, reduziert.
Falls notwendig, kann die Entfernung der restlichen Aminoschutzgruppe aus der derart erhaltenen 4-Amino-buttersäureverbindung auf übliche Weise erfolgen. Beispiels-
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weise können die oben genannten Aminoschutzgruppen durch Hydrolyse mit einer schwachen Säure oder durch Hy-drogenolyse gleichzeitig mit der oben genannten katalyti-schen Reduktion in der zweiten Stufe entfernt werden.
Durch die Anwendung des erfmdungsgemässen Verfahrens können biochemisch wertvolle Verbindungen, wie L-2,4-diaminobuttersäure und L-(-)-4-Amino-2-hydroxy-buttersäure, auf einfache Weise erzeugt werden. Insbesondere L-(-)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure ist eines der wichtigen Reagenzien für die Herstellung verschiedener Derivate von Aminoglycosid-Antibiotika, da in den letzten Jahren gefunden wurde, dass L-(-)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure mit gewissen Aminoglycosid-Antibiotika, wie z.B. Kanamy-cin A, B, C oder Ribostamycin umgesetzt werden kann, unter Bildung von therapeutisch wertvollen semisynthetischen Antibiotika, welche eine hohe Aktivität gegen eine Vielzahl von gegen Aminoglycosid-Antibiotika resistenten Bakterien aufweisen [siehe z. B. US-PS 4 008 362].
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird z.B. N-Carbo-benzoxy-L-asparagin mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur während 1 Stunde behandelt, das Pyridin sodann aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, die konzentrierte Reaktionslösung sodann unter sauren Bedingungen mit Salzsäure behandelt, um das gebildete N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanin auszukri-stallisieren. Dieses Nitril-Zwischenprodukt wird anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators aus Platinoxid auf übliche Weise hydriert, um die Cyanogruppe des Zwischenproduktes in die Aminomethylgruppe umzuwandeln und gleichzeitig die Carbobenzoxygruppe (die Aminoschutzgruppe) zu entfernen und das erhaltene, von Schutzgruppen befreite Produkt wird schliesslich auf geeignete Weise, z.B. durch Umkristallisation, gereinigt. Auf diese Weise wird L-2,4-Diaminobuttersäure auf einfache Weise in eine Ausbeute von 75%, bezogen auf das Ausgangs-L-Asparagin, erhalten. Ferner kann L-(—)-4-Amino-2-hy-droxybuttersäure hergestellt werden aus dieser L-2,4-Di-aminobuttersäure [Agr. Biol. Chem., 40, 8,1649-1650 (1976)].
Ferner kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung mit L-Malamidinsäure als Ausgangsverbindung ausgeführt werden. In diesem Fall kann L-(—)-4-Amino-2-hydroxy-buttersäure in einer Ausbeute von 61 % erhalten werden, ohne dass das Nitril-Zwischenprodukt isoliert werden muss, indem das letztere mit Wasserstoff reduziert wird und das Reaktionsprodukt dann gereinigt wird.
Das vorliegende Verfahren weist somit einen neuen Weg, welcher insofern vorteilhaft ist, dass alle verwendeten Reaktionsteilnehmer billig sind, die Reaktion in jeder Stufe unter mässigen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden kann, keine unerwünschte Isomerisierung erfolgt und keine optische Auflösung des Endproduktes erforderlich ist. Das vorliegende Verfahren ist somit ein praktisches und sehr nützliches Verfahren.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1:
(1) Synthese von N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanin
2,66 g (10 Millimol) N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-aspara-gin [Journal of Organic Chemistry, 26, 3356-3360 (1961)] wurden mit 20 ml trockenem Pyridin und 1,2 ml (12 Millimol) Essigsäureanhydrid vermischt und das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde sodann zu einem Sirup konzentriert durch Abdestillieren von Pyridin unter vermindertem Druck, und der Sirup wurde in 50 ml IN Salzsäure, welche dem Sirup zugesetzt wurden, aufgelöst.
Das Gemisch wurde sodann gekühlt. Das in Form von farblosen Nadeln ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 2,05 g N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanin. Ausbeute: 83%. Dieses Produkt wies folgende Eigenschaften auf: [a]" -18,7° (c = 1,27, Methanol). Schmelzpunkt: 129 bis 131,5 °C.
(2) Herstellung von L-(+)-2,4-Diaminobuttersäure 1,24 g (5 Millimol) N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanin wurden in einem Gemisch von 80 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 3 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, die erhaltene Lösung mit 100 mg Platinoxid vermischt und das Gemisch der Reduktion mit Wasserstoff bei 3 Atmosphären bei Zimmertemperatur während 5 Stunden unterworfen. Bei dieser Behandlung wurde auch die Aminoschutzgruppe (Carbobenzoxygruppe) von der Verbindung mit geschützter Aminogruppe entfernt und zwar gleichzeitig mit der katalytischen Reduktion der Cyanogruppe zur Aminomethylgruppe. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Die Waschwasser wurden mit dem Filtrat vereint und die vereinte Flüssigkeit durch Zusatz einer wässerigen Lösung von IN Natriumhydroxid neutralisiert. Die erhaltene neutralisierte Lösung wurde sodann über eine Säule von 40 ml Kationenaustauscherharz «Amberlite CG-50» (NH4-Form), einem Produkt von Rohm & Haas Co., USA, geleitet zwecks Adsorption des gewünschten Produktes. Die Säule wurde mit 120 ml Wasser gewaschen und anschliessend mit 0,3N wässerigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde in 10 ml -Fraktionen gesammelt und die Fraktionen No. 1 bis 13 wurden vereint und zur Trockene verdampft, wobei 558 mg L-(-t-)-2,4-Diaminobuttersäure erhalten wurden. Ausbeute: 95%.
Diese Substanz wurde in 10 ml Salzsäure aufgenommen und mit Äthanol versetzt, um das gewünschte Produkt in Form von farblosen Kristallen auszufällen. Dieses Produkt wies folgende Eigenschaften auf: Schmelzpunkt 193 bis 194 °C. [afe5 +13,4° (c = 1,25, Wasser).
Beispiel 2:
(1) Synthese von N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanin 596 mg (2,4 Millimol) N-Carbobenzoyl-L-asparagin wurden mit 6 ml trockenem Pyridin vermischt und zu diesem Gemisch wurde tropfenweise 0,17 ml (1,1 Millimol) Acetylchlorid zugesetzt. Das derart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C während 45 Minuten gerührt, um die Reaktion zu bewirken. Die Reaktionslösung wurde sodann durch Abdestillieren von Pyridin unter vermindertem Druck zu einem Sirup konzentriert, und der Sirup wurde mit 10 ml IN Salzsäure vermischt, um das gewünschte Produkt zu kristallisieren. Das erhalten kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 401 mg N-Carbobenzoxy-ß-cy-anol-L-alanin als farblose Nadeln. Ausbeute: 73%. Dieses Produkt wies folgende Eigenschaften auf: [aj^ —16,3° (c = 1,2, Methanol). Schmelzpunkt: 130 bis 132°C.
(2) Das oben erhaltene N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanin wurde mit Wasserstoff, wie in Beispiel 1 (2) reduziert, jedoch anstelle des Paltinoxidkatalysators wurde 0,1 g Palladium verwendet. Die Reaktionslösung wurde anschliessend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (2) verarbeitet und ergab 255 mg L-(+)-2,4-Diaminobuttersäure als farblose Kristalle. Ausbeute: 90%.
Beispiel 3
Herstellung von L-(—)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure 532 mg (4 Millimol) L-Malamidinsäure (NH2CO— CH2—CH(OH)—COOH) wurde mit 15 ml trockenem Pyri-
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din und 1,5 ml Essigsäureanhydrid vermischt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde sodann durch Abdestillieren von Pyridin unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingedickt und der erhaltene Sirup wurde in einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 5 ml Wasser, welches dem Sirup zugesetzt wurde, aufgelöst. Zu dieser Lösung, welche die gebildete 3-Cyano-2-acetoxypropionsäure enthielt, wurden 1 ml konzentrierte Salzsäure und 50 mg Platinoxid zugesetzt und das Gemisch über Nacht mit Wasserstoff bei 3 Atmosphären bei Zimmertemperatur reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, um den Katalysator zu entfernen, und dieser mit Wasser gewaschen. Die Waschwasser wurden mit dem Filtrat vereint und die vereinte Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der derart erhaltene feste Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgenommen und die erhalten Lösung sodann über eine Säule von 20 ml Kationenaustauscherharz «Dowex 50W x 4» (H+-Form), ein Produkt der Dow Chemical Co., USA, geleitet, um das gewünschte Produkt zu adsorbieren. Die Säuel wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und anschliessend mit 0,5N wässerigem Ammoniak eluiert. Das erhaltene Eluat wurde in 5 ml -Fraktionen gesammelt und die Fraktionen No. 15 bis ■ 20 vereint und zur Trockene konzentriert, wobei 291 mg L-(-)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure erhalten wurden. Ausbeute: 61%. Dieses Produkt wurde aus Wasser-Methanol zwecks Reinigung umkristallisiert. Das erhaltene kristalline Produkt wies folgende Eigenschaften auf: Schmelzpunkt: 197 bis 198,5 °C. [aß,5 -28,2° (c = 1,2, Wasser).
Beispiel 4
Herstellung von L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure A) Herstellung von L-Malamidinsäure aus L-Asparagin L-Asparagin-Monohydrat (13,5 g, 90 Millimol) wurde in 136 ml 20%iger wässeriger Essigsäure gelöst. Zu der entstandenen Lösung, die auf 5 °C abgekühlt worden war, wurde tropfenweise eine Lösung von 9,2 g (133 Millimol) Natriumnitrit (NaN02) in 45 ml Wasser gegeben. Die Mischung liess man über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen, um so die Umwandlung der 2-Aminogruppe des L-Asparagins in eine Hydroxylgruppe zu erreichen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2,0 ml Äthylendiamin vermischt, um überschüssiges Natriumnitrit zu zersetzen. Anschliessend wurde die Mischung auf eine Kolonne gegeben, welche eine einem Volumen von 300 ml entsprechende Menge eines Kationenaustauscherharzes enthielt (beispielsweise das als «Diaion PK-216» bekannte Produkt der Mitsubishi Kasei Co., Japan, in der H+-Form). Die Harzkolonne wurde mit Wasser eluiert und das Eluat wurde in Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen, die die L-Malamidinsäure enthielten, konnten durch Prüfung mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie an Sili-kagel festgestellt werden; hierbei wurde zum Entwickeln ein Gemisch aus n-Butanol und Essigsäure (25 : 1) verwendet.
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Man erhielt einen Fleck bei Rf = 0,11 (beim Anfärben mit Bromcresol-Grün). Die so festgestellten aktiven Fraktionen wurden vereinigt und die auf diese Weise gewonnene Lösung (insgesamt 400 ml wurde unter vermindertem Druck auf 5 ml eingeengt.
B) Herstellung von 3-Cyano-2-hydroxypropionsäure Das Konzentrat, welches die L-Malamidinsäure enthielt, und welches wie in vorstehender Verfahrensstufe A) angegeben erhalten worden war, wurde mit 150 ml Pyridin vermischt. Die entstandene Mischung wurde durch Abdestillieren des Wassers und des Pyridins unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt. Das entstandene Konzentrat wurde mit 120 ml Pyridin und 33 ml Essigsäureanhydrid vermischt und anschliessend eine Stunde bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch, welches L-3-Cyano-2-acetoxypropionsäure enthielt - was durch Dünnschichtchromatographie an Silikagel unter Verwendung von n-Butanol-Essigsäure (25 : 1) zum Entwickeln festgestellt wurde; beim Anfärben mit Bromcresol-Grün zeigte sich ein Fleck bei Rf = 0,23 - wurde auf 300 ml eingeengt; anschliessend wurde das Konzentrat mit 50 ml Methanol und 60 ml konzentrierter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung vermischt. Man liess die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur stehen, um so die Entfernung der Acetylgruppe zu erreichen.
C) Herstellung von L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure Die Gemäss vorstehender Verfahrensstufe B) erhaltene Reaktionslösung, die die L-3-Cyano-2-hydroxypropionsäure enthielt, wurde unter vermindertem Druck auf 30 ml eingeengt und anschliessend mit 40 ml Essigsäure, 160 ml Wasser und 1,1 g Platinoxid vermischt. Die Mischung wurde bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur 4 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden vereinigt und durch eine Kolonne geleitet, die eine einem Volumen von 400 ml entsprechende Menge an «Diaion KP-216» (H+-Form) enthielt; die Kolonne wurde mit 1500 ml Wasser gewaschen und anschliessend mit 2N wässerigem Ammoniak eluiert. Die Eluatfraktionen, die die L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure enthielten, wurden vereinigt (insgesamt 320 ml) und auf 80 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 240 ml Äthanol vermischt. Die Mischung, die man bei 5 °C über Nacht stehen liess, setzte einen kristallinen Niederschlag ab. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 5,35 g L-4-Amino-2-hydroxybutter-säure. Ausbeute: 50%, berechnet auf das eingesetzte L-Asparagin.
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- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensstufe (aj) mit N-Carbo-benzoxy-L-asparagin und die Verfahrensstufe (a2) mit L-Apfelsäure-4-amid durchführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminobutter-säure oder 4-Amino-2-hydroxybuttersäure der allgemeinen Formel IH2N—CH2—CH2—CH—COOH [I]Rin welcher R eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man(a) ein Bernsteinsäuremonoamid der allgemeinen FormelIIR1in welcher R1 eine geschützte Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist,(aj) mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, wenn R1 in der Verbindung der Formel II eine geschützte Aminogruppe bedeutet, oder(a2) mit Essigsäureanhydrid, wenn R1 eine Hydroxylgruppe ist,in Pyridin bei einer zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Pyridins liegenden Temperatur umsetzt, und(b) das gemäss Verfahrensstufe (a) erhaltene Nitrii der allgemeinen Formel IIIN=C—CH2-CH—COOH [III]R4in welcher R4 eine geschützte Aminogruppe oder eine Acet-oxygruppe ist, reduziert, und(c) aus der gemäss Verfahrensstufe (b) erhaltenen 4-Aminobuttersäure der allgemeinen Formel I'H2N—CH2—CH2—CH—COOH [I'] R4in welcher R4 die obige Bedeutung aufweist, die Schutzgruppe abspaltet und die Verbindungen der Formel I isoliert.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensstufen (aj) mit Acetylchlorid in Pyridin bei 20 bis 25 °C durchführt.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-hydroxy-buttersäure der allgemeinen Formel I'H2N—CH2—CH2—ÇH— COOH [I']OHdadurch gekennzeichnet, dass man(a) Bernsteinsäuremonoamid der allgemeinen Formel II'H2NOC— CH2—CH—COOH [II']IOHmit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei einer zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Pyridins liegenden Temperatur umsetzt,(b) das gemäss Verfahrensstufe (a) erhaltene Nitrii der allgemeinen Formel III'N=C—CH2—CH—COOH [III']IR2in welcher R2 eine Acetoxygruppe ist, hydrolysiert,(c) das gemäss Verfahrensstufe (b) erhaltene Nitrii der allgemeinen Formel III"N = C—CH2—CH—COOH [III"] IOHreduziert und 4-Amino-2-hydroxybuttersäure isoliert.
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