CH648854A5 - Antibiotisch wirksame aminoglykoside. - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Aminoglyko-side, welche antibiotisch wirksam sind, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf ihre Verwendung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I)-l die im Anspruch 1 definiert sind.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die in den Ansprüchen 6,7 und 9 definiert sind.
Mit den erfindungsgemässen Verfahren können auch bekannte Aminoglykoside der folgenden Formel
10
ch-kh-e,
îïh2 oh
6
u 5 4
—£
oh
(i)-2
ïïh-
n-gh,
r,
erhalten werden. Zusätzlich zu den neuen Aminoglykosiden der Formel (I)-l werden sie in hoher Ausbeute und mit einer kleineren Zahl von Reaktionsschritten erhalten, was das Verfahren wirtschaftlicher macht. Die neuen Verbindungen der Formel (I)-l sind als Antibiotika nützlich.
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel (I)-l mit Hydroxylgruppe in 5-Stellung eine höhere antibiotische Wirksamkeit aufweisen als Verbindungen der Formel (II)-l mit -OCH3 in 5-Stellung, und dass Verbindungen der Formel (II)-l in höherer Ausbeute und mit weniger Reaktionsschritten hergestellt werden können, wenn die Verbindungen der Formel (II)-l mit Methoxygruppe in 5-Stellung mit starken Säuren behandelt werden, wahlweise gefolgt von Acylierung.
Es wurde ebenfalls gefunden, dass die Aminoglykoside der Formel (I)-2, welche 5-De-O-methyl-Derivate des bekannten Antibiotikum Fortimicin sind, ebenfalls mit weniger Reaktionsschritten und in stark vergrösserter Ausbeute als in herkömmlicher Weise wie beschrieben durch Behandeln mit starken Säuren und wahlweise anschliessender Acylierung erhalten werden können.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aminoglykoside zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) entsprechen der Formel och,
(II)-l
15
welche unter die Definition der Formel (II) fallen, sind bekannt. Insbesondere sind unter den Ausgangsprodukten der Formel (II)-l diejenigen der Formel
20
25
(a)
och-,
(II)
30
worin R3' einen Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff, -COCH2NH2, -COCH2NHCONH2und - COCH2NHCHO bedeutet; und die Säureadditionssalze davon bekannt als Antibiotikum KA-6606 oder Sporaricin (z. B. DE-OLS 2813021, publiziert am 5. Oktober 1978).
Darin wird im einzelnen beschrieben, wie die Verbindungen der Formel ( A) durch ein Verfahren hergestellt werden können, das darin besteht, dass ein Antibiotikum KA-6606-produzieren-der Stamm von Saccharopolyspora kultiviert wird, worauf das Antibiotikum KA-6606 aus dem Nährmedium isoliert wird. Ein typischer Stamm ist Saccharopolyspora hirsuta-KC-6606. Dieser Stamm wurde festgehalten in FERM-P No. 3912 in Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science & Technology, Japan; als ATCCNr. 20501 in American Type Culture Collection; und als DSM 1238 in der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen.
Wie in DE-OLS 2813 021 beschrieben, kann das bekannte Antibiotikum KA-6606 weiter in die vier Antibiotika KA-66061, KA-6606 II, KA-6606 III und KA-6606 IV aufgetrennt werden und KA-66061, KA-6606 III und KA-6606 IV können durch Behandeln mit Alkalien oder Säuren in KA-6606 II übergeführt werden. Weitere Antibiotika KA-6606 V und KA-6606 VI können vom Antibiotikum KA-6606 abgetrennt werden. Die 55 Bruttoformeln und spezifischen Rotationen von KA-66061-VI, welche zu den Ausgangsverbindungen der Formel (A) gehören sind die folgenden:
40
45
50
60
Antibiotika
Bruttoformel Spezifische Rotation worin R( und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen, worin R3' einen Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff, -COCH2NH2, -COCH2NHCONH2 und -COCH2NHCHO bedeutet und worin R4 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt.
KA-6606 I KA-6606 II KA-6606 III 65 KA-6606 IV KA-6606 V KA-6606 VI
c17h35o5n5 c15h32o4n4 c18h36o6n6 c18h33o6n5
c;5h3204n4 Ci5h3204n4
[cx]d +104° (cl, H20) [cc]d +139,5° (cl, H20) [a]o +103° (cl, H20) [a] d +101° (cl, H20) [a] d +103° (cl, H20) [cx]d +54° (cl, H20)
648 854
4
Die Substituenten Ri, R2 und R3' von KA-66061-VI in Formel (II)-l sind die folgenden:
Ri
R2
R,'
KA-6606 I
ch3
h coch2nh2
KA-6606 II
ch3
h h
KA-6606 III
ch3
h coch2nhconh2
KA-6606 IV
ch3
h coch2nhcho
KA-6606 V
ch3
h h
KA-6606 VI
ch3
h h
Die Formeln und physikalischen und chemischen Eigenschaften der Verbindungen KA-7038 I-VII sind die folgenden: Substanz KA-7038 I:
10
KA-6606 II, V und VI unterscheiden sich in der sterischen Konfiguration in 1- und 4-Stellung.
Die Beschreibung in DE-OLS 2813 021 enthält die Abtrennung von KA-66061-IV der Formel (A) im Detail. KA-6606V und VI können in gleicher Weise während der Abtrennung von KA-66061-IV aus dem rohen KA-6606, das wie in der genannten
15
20
Bruttoformel: C17H35O5N5 Spezifische Rotation: [a]o +120,5° (c 1, H20) Schmelzpunkt: 83-90°C
25
30
35
40
Deutschen Beschreibung erwähnt, erhalten wurde, abgespalten werden. So wird z. B. das rohe KA-6606 an einem Absorbens wie einem schwach sauren Kationenaustauscherharz, CM-Sephadex oder CM-Cellulose adsorbiert und mit einer Gradienten-Methode oder einer schrittweisen Methode unter Verwendung von wässrigem Ammoniak, einer wässrigen Lösung von Ammo-niumcarbonat, einer wässrigen Lösung von Ammoniumformiat usw. eluiert. Zuerst werden verschiedene Trace-Komponenten eluiert und KA-6606 IV und anschliessend KA-6606 III werden als freie Basen eluiert. Bei fortgesetzter Elution werden nacheinander KA-66061, VI und II und schliesslich KA-6606 V abgetrennt.
Diese Komponenten können dann durch Chromatographie auf Cellulose, Silicagel usw., kombiniert mit Chromatographie auf Sephadex-Serien wie LH20 aufgearbeitet werden. Z. B. kann diese Aufarbeitung durch Chromatographieren mit Chloroform/ Methanol/17 % Ammoniaklösung (1:8:3) auf einer Silicagelsäule erfolgen.
Die erhaltenen freien Basen werden dann auf eine Säule mit einem stark basischen Anionenaustauscherharz wie Dowex 1X2 (ein Produkt der Dow Chemical Company) gegeben und z. B. mit Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen werden aufgefangen und lyophilisiert, wobei die freien Basen in gereinigter Form erhalten werden. Diese freien Basen können dann in herkömmlicher Weise zu den entsprechenden Säureadditionssalzen umgewandelt werden, z.B. durch Zugabe anorganischer Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Kohlensäure oder organischer Säuren wie Essigsäure oder Oxalsäure.
Weitere Verbindungen der Formel (II)-l, welche als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, werden beschrieben in DE-Patentanmeldung P 2928373.
Diese Verbindungen werden als Antibiotika KA-7038 oder Sannamycin bezeichnet. Die Antibiotika KA-7038 können in einem Verfahren hergestellt werden, bei dem ein Antibiotikum KA-7038-produzierender Stamm von Streptomyces kultiviert wird, worauf das Antibiotikum KA-7038 aus dem Nährmedium isoliert wird. Ein typischer Stamm ist Streptomyces sp. KC-7038. Dieser Stamm KC-7038 wurde festgehalten als FERM-P Nr. 4388 in Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science 60 & Technology, Japan; als ATCCNr. 31530 in American Type Culture Collection und aus DSM Nr. 1594 in der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen.
Die Substanz KA-7038 kann weiter in die sieben Antibiotika KA-70381, KA-7038 II, KA-7038 III, KA-7038 IV, KA-7038 V, 65 KA-7038 VI und KA-7038 VII aufgetrennt werden, welche durch Behandeln mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden können.
Substanz KA-7038 II:
CH2HH2
NH2 KHCHj
Bruttoformel: Ci3H2804N4
Spezifische Rotation: [<x]d +61° (c 1, H20)
Schmelzpunkt: 85-102°C
Substanz KA-7038 III:
45
50
Bruttoformel: C15H32O4N4
Spezifische Rotation: [a] d +78° (c 0,5, H20)
Schmelzpunkt: 74-83° C
Substanz KA-7038 IV:
ch2kh2 m2 oh \ /
55
0 —/ ^>-och,
1 / \
ì3h2 oh hhcej
Bruttoformel: Q4H30O5N4
Spezifische Rotation: [oc]d +115 ° (c 0,1, H20)
Schmelzpunkt: 78-82° C
Substanz KA-7038 V:
ch2ish2 eh2
och, hhch,"
5
648 854
Bruttoformel: C14H30O4N4
Spezifische Rotation: [app +98° (c 0,5, H20)
Substanz KA-7038 VI
ch2küch5
HH,
0 j-A,03?
Bruttoformel: Ci5H3204N4
Spezifische Rotation: [a] d +58° (c 1, H20)
Substanz KA-7038 VII:
ch2HH2
och,
hech* "2 5
Bruttoformel: Ci4H3o04N4
Spezifische Rotation: [a]2f> +59° (c 1, H20)
Die Antibiotika KA-7038 können durch Kultivieren eines KA-7038-produzierenden Stamms wie FERM-P Nr. 4388 oder ATCC 31535 in einem Nährmedium, enthaltend eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle und Mineralien und durch anschliessendes Abtrennen von KA-7038 aus dem Nährmedium erhalten werden.
Geeignete Nährmedien zur Verwendung bei der Fermentation des KA-7038-produzierenden Stamms von Streptomyces enthaltend Kohlenstoff- und Stickstoffquellen und wahlweise anorganische Salze (Mineralien), kleine Zugaben von Schwermetallen usw.
Die verschiedensten Kohlenstoffquellen können verwendet werden und Beispiele für bevorzugte Kohlenstoffquellen sind Glucose, Stärke, Saccharose, Fructose, Dextrin, Melasse und Glycerin, welche entweder allein oder in Form von Gemischen eingesetzt werden können. Kohlenwasserstoffe, Alkohole, organische Säuren und pflanzliche Öle können ebenfalls verwendet werden, solange sie vom Stamm als Kohlenstoffquelle verwendbar sind.
Beispiele für Stickstoffquellen sind Sojamehl, Hefeextrakt, getrocknete Hefe, Pepton, Fleischextrakt, Einweichflüssigkeit von Mais, Casamino-Säure, Destillierlösung, Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Harnstoff und Natriumnitrat, welche entweder allein oder in Form von Gemischen eingesetzt werden können. Beispiele von anorganischen Salzen umfassen Natriumchlorid, Nitrate, Calciumcarbonat, Kaliumchlorid, Kobaltchlorid und Eisen-(II)-sulfat.
Anorganische und organische Verbindungen (z. B. Aminosäuren), welche das Wachstum der Stämme beschleunigen und die Produktion von KA-7038 fördern, können je nach Bedarf zum Nährmedium gegeben werden. Wenn das Nährmedium belüftet wird, wird vorzugsweise ein Schaumbremsmittel zugegeben, wie ein Fettsäureöl, Siliconöl, Baumwollsamenöl oder Paraffin.
Die Kultur kann auch in einem festen Medium durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch wie dies bei der Herstellung von Antibiotika üblich ist, ein flüssiges Nährmedium bevorzugt, wobei insbesondere ein Verfahren mit Überflutung in Frage kommt. Die Züchtung erfolgt unter aeroben Bedingungen und die Temperatur im Nährmedium beträgt 20-35°C, vorzugsweise 24-27° C. Vorzugsweise wird das pH im Nährmedium in einem
Bereich von 4-10 gehalten. Der erforderliche Zeitbedarf beträgt 2-10 Tage.
Durch diese Züchtung wird die Substanz KA-7038 produziert und im Nährmedium angereichert. Wenn der Anteil der Sub-5 stanz KA-7038 im Nährmedium ein Maximum erreicht, wird die Züchtung abgebrochen. Die Substanz KA-7038 wird dann aus dem Nährmedium isoliert.
Da KA-7038 eine wasserlösliche basische Verbindung darstellt, die sich jedoch in gebräuchlichen organischen Lösungsmit-10 teln schwer löst, kann die Verbindung in herkömmlicher Weise aus dem Nährmedium abgetrennt werden, wie dies bei der Isolierung und Aufarbeitung von wasserlöslichen basischen Antibiotika üblich ist. So kann z.B. eine Absorptions-Desorptions-Methode unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen, 15 Aktivkohle usw., ein säulenchromatographisches Verfahren unter Verwendung von Cellulose, Silicagel, Aluminiumoxid usw. und ein Extraktionsverfahren mit Butanol, Anylalkohol usw. unter Verwendung einer höheren Fettsäure als Zugabe zur Anwendung gelangen.
20 Das filtrierte Nährmedium kann z.B. auf eine Säule mit einem schwach sauren Kationenaustauscherharz gegeben werden, wobei die Substanz KA-7038 daran absorbiert wird. Die Substanz KA-7038 wird dann durch Elution mit 0,1-3,0 N Alkali oder Säure isoliert. Das resultierende Eluat kann lyophilisiert 25 werden, wobei ein Rohprodukt der Substanz KA-7038 erhalten wird.
Beispiele für das schwach saure Kationenaustauscherharz zur Isolierung der Substanz KA-7038 sind Amberlite IRC-50, IRC-84 und CG-50 (Rohm & Haas Co.) und Diaion WK-10 und WK-30 20 (Mitsubishi Chemical Co. Ltd.). Beispiele für Alkalien zur Elution sind Ammoniumhydroxidlösung und eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid. Beispiele für Säuren sind Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Ein weiteres Beispiel für ein Isolierverfahren besteht darin, dass das pH im 35 Nährmedium-Filtrat auf 7-9 gebracht wird, mit Aktivkohle kontaktiert wird, wobei die Substanz KA-7038 an der Aktivkohle absorbiert wird, worauf die Substanz mit einer wässrigen Lösung einer Säure eluiert wird. Die Substanz KA-7038, welche nach den beschriebenen Verfahren isoliert werden kann, lässt sich in KA-40 70381, II, III, IV, V, VI und VII auftrennen, dies durch Auflösen in Wasser, worauf diese wässrige Lösung auf eine Säule gegeben wird, die mit einem Adsorbens wie einem schwach sauren Ionenaustauscherharz vom beschriebenen Typ oder einem schwach sauren Ionenaustauscher wie CM-Sephadex oder CM-45 Cellulose beschickt ist, wobei die Substanz absorbiert wird und worauf mit einer alkalischen wässrigen Lösung wie verdünntem Ammoniumhydroxid oder einer wässrigen Lösung von Ammo-niumcarbonat oder Ammoniumformiat in einem Gradienten verfahren oder schrittweise eluiert wird. Bei diesem Verfahren 50 werden Substanz KA-7038 IV, Substanz KA-7038 VII, Substanz KA-70381, Substanz KA-7038 II, Substanz KA-7038 VI, Substanz KA-7038 III und Substanz KA-7038 V als freie Basen nacheinander abgetrennt.
Die resultierenden Substanzen KA-70381, II, III, IV, V, VI 55 und VII können durch Einengen des Eluats und Lyophilisieren des Kondensats in Form von Pulvern erhalten werden. Diese Produkte können säulenchromatographisch z. B. auf Cellulose, einem stark basischen Anionenaustauscherharz usw. gereinigt werden. Dies erfolgt z. B. durch Auflösen des Pulvers in Wasser, 60 Adsorbieren auf einer Säule mit einem stark basischen Anionenaustauscherharz wie Dowex 1x2 (Dow Chemical), Eluieren mit entsalztem Wasser, Abtrennen der aktiven Fraktionen und Lyophilisieren derselben. Diese Substanz KA-7038, welche als freie Base erhalten wird, kann durch Behandeln mit pharmazeutisch 65 verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
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Kohlensäure, Salpetersäure usw., und organische Säuren wie Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Mandelsäure und Bernsteinsäure.
Die Substanz KA-7038 III hat die Strukturformel der Substanz KA-70381, worin die Glycylgruppe -COCH2NH2 abgespalten ist. Demzufolge kann die Substanz KA-7038 III ebenfalls durch Behandeln der Substanz KA-70381 mit Alkalien oder Säuren zur Zersetzung der Substanz KA-70381 erhalten werden. Diese Umwandlung kann durch Behandeln der Substanz KA-70381 mit 0,1-4 N wässriger Lösung eines alkalischen Reagens wie Natriumhydroxid oder Bariumhydroxid oder mit einer 0,1-1 N wässrigen Lösung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure erfolgen.
Bei Verwendung des alkalischen Reagens kann ein stark basisches Anionenaustauscherharz (z.B. Amberlite URA 400 (OH-Form oderDowex 1x2 (OH-Form) zugegeben werden und die Reaktion kann in der Suspension erfolgen. Bei Verwendung eines sauren Reagens kann ein stark saures Kationenaustauscherharz wie Amberlite IR 120 (H+-Form) oder Dowex 50 X 8 (H+-Form) zugegeben werden und die Reaktion kann in der Suspension erfolgen. Die genannte Reaktion erfolgt üblicherweise bei 30-100°C während 0,5-3 h.
Die vorliegende Erfindung liefert ein neues, wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der bekannten Antibiotika De-O-methyl-fortimicine (US-PS 4124756) der oben angegebenen Formel (I)-2, ausgehend von bekannten Fortimicin-Antibiotika offenbart, z. B. in den US-PS 3 931400,3 976768 und 4048015, DE-PLS Nr. 2418349 und 2748530 und JP-Offenlegungsschrift Nr. 95548/79 der folgenden Formel (II)-2.
ch-hh.
hh2 oh
OCH.
(II-)- 2
25
Gemäss dem Verfahren aus US-PS 4124756 zur Herstellung der 5-De-O-methyl-Derivate (Formel (I)-2 der Fortimicine der Formel (II)-2, wirdz. B. Fortimicin B [entsprechend Formel (II)-2, worin Ri Methyl und R3' Wasserstoff darstellen] mit einem Überschuss von metallischem Lithium in einem Lösungsmittel wie Äthylamin oder Äthylendiamin zu De-O-methyl-Fortimicin B [entsprechend Formel (I)-2, worin Rj Methyl und R3' Wasserstoff darstellen] umsetzt. Wenn die primäre Aminogruppe des De-O-methyl-Fortimicin B geschützt ist und die Methylaminogruppe in 4-Stellung acyliert wird, gefolgt von Abspaltung der Schutzgruppe der Aminogruppe, erhält man eine Verbindung, entsprechend Formel (I)-2, worin R3' z. B. eine Glycylgruppe -COCH2NH2 darstellt, welche De-O-methyl-Fortimicin A ist. Die Reduktion dieser Verbindung liefert De-0-methyl-4-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B, welches der Formel (I)-2 entspricht, worin R3' ß-Aminoäthyl darstellt.
Dieses Verfahren ist jedoch unwirtschaftlich, da die Ausbeute im ersten Reaktionsschritt der Abspaltung des Methyläthers nur ca. 1,3 % beträgt. Gemäss vorliegender Erfindung können De-O-methyl-Produkte aus Fortimicinen und KA-6606 und KA-7038 mit ähnlicher Struktur in wirtschaftlicher Ausbeute erhalten werden. Insbesondere können Verbindungen der Formel (I)-2 durch Behandeln der Verbindung der Formel (II) mit starken Säuren in bis zu 10-facher Ausbeute, verglichen mit dem oben beschriebenen Verfahren, erhalten werden.
Unter den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen der Formel (I)-l oder deren Säureadditionssalze neue Antibiotika.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der Formel (II) oder das entsprechende 5 Produkt mit geschützten Amino- oder Methylaminogruppen in 1-, 2'- und 6'-Stellungen mit einer starken Säure in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt. Diese Reaktion bewirkt die Abspaltung des Methyläthers in 5-Stellung und die Abspaltungvon R3', gebunden an die Methylaminogruppe in 10 4-Stellung, wenn diese eine Acylgruppe ist. Deshalb kann eine Verbindung der Formel (I), worin in 5-Stellung eine Hydroxylgruppe vorliegt und worin R3 Wasserstoff darstellt, erhalten werden.
Beispiele für die genannten starken Säuren sind starke Mineis raisäuren wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; stark saure organische Säuren wie p-Toluolsul-fonsäure und Trifluormethansulfonsäure und Lewis-Säuren, wie Bortrichlorid und Bortrifluorid. Bei Verwendung einer Lewis-20 Säure wird die Reaktion vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. In anderen Fällen kann die Reaktion vorzugsweise in wässriger Lösung erfolgen. Als wasserfreies Lösungsmittel kommt z. B. Dichlormethan in Frage.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von z. B. Zimmertemperatur bis 200° C erfolgen. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer zwischen 1 h und 30 Tagen. Das Produkt kann durch ein herkömmliches säulenchromatographisches Verfahren abge-trenntund aufgearbeitetwerden, z. B. unter Verwendungeines Kationenaustauscherharzes. Die Acylierung der Methylaminogruppe in 4-Stellung der resultierenden Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff darstellt, liefert eine Verbindung der Formel (I), worin R3 eine Aminoacylgruppe darstellt, welche ihrerseits substituiert sein kann, und deren Acylrest 2-4 C-Atome enthält. Beispiele für die genannten Substituenten sind Niederalkyl, Formyl (-CHO), und Carbamoyl (-CONH2).
Bei Durchführung der Acylierung werden Amino- oder Methylaminogruppen in 1-, 2'- und 6'-Stellungen der Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff darstellt und worin -OH in 5-Stellung vorliegt, geschützt, worauf mit einer wahlweise substituierten entsprechenden Aminosäure (vorzugsweise geschützt) oder einem reaktiven Derivat davon zur Bildung der gewünschten Acylguppe die geschützte Verbindung zur Acylierung der Methylaminogruppe in 4-Stellung behandelt wird. Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe liefert die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base. Wahlweise kann das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.
Schutzgruppen für die Amino- oder Methylaminogruppe sind die bei Peptidsynthesen üblicherweise verwendeten. Wennz. B. 50 ein aktiver Ester wie ein substituierter Phenylester (z. B. Mono-benzylcarbonat), N-Oxysuccinimidester oderN-Oxyphthalimid-ester verwendet wird, werden nur die Amino- oder Methylaminogruppen in 1-, 2'- und 6'-Stellungen durch Benzyloxycar-bonyl geschützt. Die Gegenwat einer metallischen Verbindung 55 wie Nickelacetat, Kobaltacetat oder Kupferacetat wird während der Einführung der Schutzgruppe bevorzugt. Substituierte Benzyloxycarbonylgruppen und tertiäre Butoxycarbonylgrup-pen können ebenfalls als Schutzgruppen verwendet werden. Wenn die Methylaminogruppe in 4-Stellung gleichzeitig geschützt wird, kann diese Schutzgruppe nachher durch Behandeln mit einem Alkali zur Bildung eines cyclischen Carbamats mit der Hydroxylgruppe, benachbart zur Methylaminogruppe in 4-Stellung und anschliessendes Hydrolysieren wieder freigesetzt werden.
Die genannte Einführung einer Schutzgruppe bei Amino- oder Methylaminogruppen kann z. B. dadurch erfolgen, dass der aktive Ester mit der Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff darstellt, bei einerTemperatur von 0-100° C, vor30
35
40
45
60
65
648 854
zugsweise in Gegenwart einer metallischen Verbindung in Kontakt gebracht wird, wobei der Anteil des aktiven Esters zwischen 3 und 10 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (I) beträgt. Die Reaktion läuft im allgemeinen innerhalb 0,5 bis 20 h ab.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann eine Aminoacylgruppe mit 2-4 C-Atomen im Acylrest in die Methylaminogruppe in 4-Stellung der Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff darstellt und worin die Amino- oder Methylaminogruppen in 1-, 2'- und 6'-Stellungen geschützt sind, eingeführt werden. Die Acylierung erfolgt in herkömmlicher Weise wie bei Peptidsynthesen üblich. Die Acylierung erfolgt unter Verwendung einer entsprechenden Amino-geschützten Aminosäure oder eines reaktiven funktionellen Derivates davon. Beispiele für solche reaktive Derivate sind Säurehalogenide, aktive Ester wie Phenylester, Cyanomethylester, N-Oxysuccinimidester, oderN-Oxyphthalimidester, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride der Aminosäure mit 2-4 C-Atomen im Acylrest, wie sie in der Synthese von Peptiden zur Anwendung gelangen. Schutzgruppen für die Aminogruppe der Aminosäure können dieselben sein wie die genannten Schutzgruppen für die Amino- oder Methylaminogruppen in Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff darstellt. Vorzugsweise werden genau dieselben Schutzgruppen verwendet.
Die Acylierung kann z. B. beieinerTemperaturvon0-100°C in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan, Acetonitril oder Dichlormethan und unter Verwendung von 1-10 Mol Acylie-rungsreagens pro Mol der Verbindung, die zu acylieren ist, erfolgen. Normalerweise verläuft die Reaktion in 0,5-20 h.
Die Schutzgruppen für die Aminogruppen werden vorzugsweise durch katalytische Reduktion aus der geschützten Verbindung der Formel (I) abgespalten. Geeignete Katalysatoren für diesen Zweck sind Palladium, Platin, Raneynickel, Rhodium, Ruthenium und Nickel.
Die Abspaltung der Schutzgruppen durch katalytische Reduktion kann z.B. durch Umsetzen der geschützten Verbindung in einem Lösungsmittel wie Essigsäure in Gegenwart eines Katalysators bei einer Temperatur von 0-80° C während 1-50 h erfolgen. Der verwendete Wasserstoffdruck entspricht dem Atmosphärendruck oder einem erhöhten Druck.
Wahlweise kann die Aminogruppe mit 2-4 C-Atomen im Acylrest des acylierten Produkts reduziert werden, wobei eine Verbindung erhalten wird, worin R3 eine entsprechende gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe darstellt. Diese Reduktion erfolgt vorgängig der Abspaltung der Schutzgruppen der Aminogruppen. Die Reduktion erfolgt üblicherweise unter Verwendung von Reduktionsmitteln wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diboran.
In vorliegender Erfindung kann die Verbindung der Formel (I), die aus der Verbindung der Formel (II) in beschriebener Weise erhalten werden kann, in herkömmlicherweise isoliert und aufgearbeitet werden. Dabei wird ein säulenchromatographi-sches Verfahren bevorzugt. Bevorzugte Adsorbenzien für diesen Zweck sind Kationenaustauscherharze wie CM-Sephadex, Amberlite IRC-50, Amberlite IRC-84, Amberlite CG-50 und Carboxymethylcellulose. Die Entwicklung erfolgt durch ein Gradientenverfahren oder ein schrittweises Verfahren unter Verwendung einer alkalischen wässrigen Lösung wie einer wässrigen Lösung von Ammoniak oder einer wässrigen Lösung von Ammo-niumformiat als Entwicklungsmittel. Die aktiven Faktoren werden aus dem Eluat gesammelt und lyophilisiert, wobei die Verbindung der Formel (I) in reiner Form erhalten wird.
Je nach dem gewählten Reinigungsverfahren kann das gewünschte Produkt (I) ebenfalls in Form eines Säureadditionssalzes erhalten werden. Die Verbindung (I) in Form der freien Base kann in herkömmlicher Weise in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorzugsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz übergeführt werden. Säuren für diesen Zweck sindz. B. anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure und Salpetersäure und organische Säuren wie Essigsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Mandelsäure und Bernsteinsäure.
5 Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die gewünschten Verbindungen der Formel (I) mit antibakterieller Aktivität leicht und in guter Ausbeute aus Fortimicinen oder KA-6606 und KA-7038 mit analoger Struktur zu den Fortimicinen erhalten werden.
io Die Verbindungen der Formel (I)-l sind Verbindungen, welche bisher in der Literatur nicht beschrieben wurden. Die Verbindungen der Formel (I), inklusive Verbindungen der Formel (I)-l weisen überragende antibiotische Wirkung auf und sind deshalb verwendbar als Heilmittel bei Mensch und Tier und 15 ebenfalls als Zwischenprodukte für die Synthese von Derivaten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I)-l können deshalb als Wirkstoffe in antibiotisch wirksamen Gemischen eingesetzt werden.
Ein solches antibiotisches Gemisch enthält beispielsweise 20 (i) ein antibiotisch wirksamer Anteil einer Verbindung der Formel
(D-i worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen und worin R3 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Aminoacyi mit 2-4 C-Atomen im Acylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aminoalkylrest mit 2-4 C-40 Atomen im Alkylrest bedeutet, und worin, wenn Ri, R2 und R3 alle Wasserstoff darstellen, die Methylaminogruppe in 4-Stellung bezüglich der Hydroxylgruppen in 3- bzw. 5-Stellungen nicht in trans-Konfiguration vorliegt, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon und 45 (ii) ein pharmazeutisch verwendbares Verdünnungsmittel oder einen Trägerstoff.
Der Anteil der Verbindung (I)-l beträgt z. B. von 0,01 bis 99,5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gemisches. Das antibiotisch wirksame Gemisch der vorliegenden Erfindung kann in so irgendeiner Form vorliegen, Injektionslösungen und Kapseln werden jedoch besonders bevorzugt.
Injektionslösungen werden vorzugsweise wie andere bekannte wasserlösliche basische Antibiotika durch Abfüllen des lyophilisierten Pulvers des Antibiotikum in eine Ampulle, vorzugsweise 55 zusammen mit einem Stabilisator zubereitet, wobei der Inhalt dieser Ampulle vor Verabreichung aufgelöst wird.
Als Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe kommen z.B. flüssige Verdünnungsmittel wie destilliertes Wasser und isotonische Kochsalzlösung und feste Trägerstoffe wie Lactose, Stärke, 60 Zucker, Glucose, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Kaolin, D-Mannitol, Magnesiummetasilicataluminat, Calciumsulfat, Calciumphosphat und Bentonit in Frage. Die Zugabe von Stabilisatoren wie saurem Natriumbisulfit wird ebenfalls bevorzugt.
Die Dosierung der antibiotisch wirksamen Verbindung der 65 vorliegenden Erfindung kann gewählt werden und beträgt z.B. von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag.
Die genannten antibiotisch wirksamen Gemische können für die Behandlung von Tieren wie Geflügel, Haustiere und Zuchtfi-
648 854
8
sehe oder für den Menschen eingesetzt werden. Diese Gemische Die unten stehende Tabelle 1 fasst die antibakterielle Wirksind gut antibakteriell wirksam und weisen ein breites antibakte- samkeit verschiedener Beispiele der Verbindung der Formel (I)-rielles Spektrum auf. 1 und von Ausgangsprodukten dafür zusammen.
De-O- 4-N-glycyl De-O-methyl- De-O-
methyl 4-N-glycyl methyl
KA-6606I KA-6606I KA-6606VI KA-6606VI KA-7038I KA-7038I
Staphylococcus aureus 209P
0,2
0,2
0,39
0,39
0,39
0,39
Bacillus subtilis ATCC 6633
0,2
<0,1
0,20
0,20
0,20
<0,1
Bacillus cereus
1,56
0,78
0,78
0,78
1,56
0,39
Bacillus anthracis
0,2
<0,1
0,20
0,20
0,20
<0,1
Streptococcus faecalis
25
25
25
25
50
100
Escherichia coli NIHJ
1,56
1,56
1,56
1,56
3,13
3,13
Escherichia coli ML1410
1,56
1,56
3,13
3,13
1,56
1,56
Escherichia coli ML1410R-81 (resistent
gegenüber kanamyein, streptomyein und lividomyein)
3,13
1,56
6,25
3,13
6,25
3,13
Escherichia coli ML1410R-82 (resistent
gegenüber kanamyein, streptomyein und butirosin)
3,13
3,13
6,25
6,25
12,5
6,25
Escherichia coli ML1410R-101 (resistent
gegenüber gentamicin, tobramyein und kanamyein)
1,56
1,56
3,13
3,13
6,25
3,13
Proteus vulgaris OX-19
0,78
0,78
1,56
1,56
3,13
3,13
Klebsiella pneumoniae PCI 602
0,78
0,78
0,78
0,78
1,56
0,78
Pseudomonas aeruginosa Shibata
3,13
0,78
6,25
1,56
6,25
1,56
Pseudomonas aeruginosa A3
3,13
0,78
6,25
3,3
12,5
3,13
Pseudomonas aeruginosa No. 12
0,39
0,39
0,78
0,78
1,56
0,78
Pseudomonas aeruginosa TI-13
3,13
0,78
3,13
3,13
6,25
1,56
Pseudomonas aeruginosa K-ll
(resistent gegenüber kanamyein)
6,25
1,56
6,25
6,25
12,5
3,13
Pseudomonas aeruginosa No. 157
6,25
1,56
3,13
1,56
6,25
1,56
Pseudomonas aeruginosa No. 315 (resistent
gegenüber gentamicin, tobramyein und amikacin)
6,25
3,13
12,5
6,25
25
6,25
Proteus inconstans
1,56
1,56
1,56
1,56
6,25
6,25
Serratia marcescens
3,13
1,56
0,78
1,56
1,56
0,78
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung derVer- 2,88 (3H, s, N -CH-Q
bindungen der vorliegenden Erfindung und die Herstellung von 5,46 (IH, d, J = 3,4 Hz, anomeresH)
bekanntem De-O-methyl-fortimicin nach dem erfindungsgemäs- Elementaranalyse für ChH^NjO^HtO sen Verfahren. ber.: C 49,98, H 5,59, N 16,65
Beispiel 1 gef.: C 49,69, H 9,73, N 16,48
40
De-0-methyl-KA-6606II
1,1g KA-6606 II als freie Base wurden in 100 ml 48 % Beispiel 2
Bromwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde in verschlos- (a) Tetrakis-N-benzyloxycarbonyl-de-0-methyl-KA-6606 I: senem Rohr während 4 h auf 90 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch 60 mg De-0-methyl-KA-6606 II als freie Base wurden in 5 ml
45 Methanol gelöst und bei —10° C wurden 75 mg N-Benzyloxycar-bonyloxysuccinimid zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, worauf nach 1 h bzw. 2 h 30 mg bzw. 20 mg des genannten aktiven Esters zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur während weiterer 2 h gerührt, worauf im Vakuum 50 eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 10 ml Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde.
Der erhaltene Rückstand wurde in 3,5 ml Dioxan gelöst und 0,2 ml Triäthylamin in 100 mg N-Hydroxysuccinimidyl-N-benzyl-55 oxycarbonylglycin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 60° C erhitzt und anschliessend zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde auf 60 Silicagel Chromatographien unter Verwendung von Chloroform-Methanol (50:1) als Elutionsmittel und in herkömmlicher Weise verarbeitet, wobei 62 mgTetrakis-N-benzyloxycarbonyl-de-O-methyl-KA-6606 I als farbloser Feststoff erhalten wurde. Spezifische Rotation: fa] ^ +37° (c 2, CHClj)
65 NMR: 6 CDCU, ppm
1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz, C-CHQ 2,91 (3H, s, N-CHi)
1.53 (3H, d, J = 6,3 Hz, C-CHQ IR: YclScmrrl640 (Amid-I)
wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak neutralisiert. Die Lösung wurde auf eine Säule mit 400 ml CM-Sephadex C-25 (NH4+-Form) gegeben und mit wässrigem Ammoniak mit Konzentrationsgradient von 0,05 N bis 0,5 N eluiert. Fraktionen, enthaltend De-0-methyl-KA-6606 II wurden gesammelt und in herkömmlicher Weise verarbeitet, wobei 620 mg De-0-methyl-KA-6606 II als farblose Verbindung der Formel ch,
I 3
chnh2
V_A°/tj/T
iJh2
erhalten wurden.
Spezifische Rotation: [a]2D +140° (c 2, H20)
NMR: Ò D20 ppm
9
648 854
Elementaranalyse für C^H^NìO^
ber. : C 63,22, H 6,30, N 7,68 gef.: C 63,28, H 6,35, N 7,55
(b) De-0-methyl-KA-6606-I: Die 60 mgTetrakis-N-benzyloxycarbonyl-de-O-methyl-KA-66061 aus (a) wurden in 1,2 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart von 30 mg Palladiumschwarz bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak neutralisiert. Die Lösung wurde auf eine Säule mit 10 ml CM-Sephadex C-25 (NH4+-Form) gegeben und mit einem Gradientverfahren unter Verwendung von wässrigem Ammoniak mit Konzentrationsgradient von 0,05 N bis 0,5 N eluiert. Die Fraktionen enthaltend die gewünschte Verbindung wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 21 mg des De-0-methyl-KA-66061 als farbloser Feststoff mit Schmelzpunkt 172-175°C (Zers.) erhalten wurden.
ch,
i 5 cmm2
i 0 ch5
/ \ 1^2 ik— co ch0nh0
V_/\o/vjT
i®2 oh
Elementaranalyse für Q6H33N5O5.H1CO3.ILO ber.: C44,83, H 8,19, N 15,38 gef.: C 44,47, H 8,38, N 15,05
Das Hydrochlorid dieses Produkts, erhalten in herkömmlicher Weise, hat die folgenden Daten:
Spezifische Rotation: [a] d +110° (c 2, HiO)
NMR: ô DiO ppm 1,83 (3H, d, J~ = 6,6 Hz, C-CH3)
3,63 (3H, s, N-CH3)
6,03 (1H, d, J = 3,6 Hz, anomeres H)
Beispiel 3 De-O-methyl-fortimicin B:
100 mg Fortimicin B in Form der freien Base wurden in 5 ml 52 % Jodwasserstoffsäure gelöst und in verschlossenem Rohr während 10 Tagen bei 37° C reagieren gelassen. Nach beendigter Reaktion wurde die Jodwasserstoffsäure abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit wässrigem Ammoniak neutralisiert. Die Lösung wurde auf eine Säule mit CM-Sephadex C-25 (NH4+-Form) gegeben und in einem Gradientenverfahren mit wässrigem Ammoniak mit Konzentrationsgradient von 0,05 N bis 0,5 N eluiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt wurden gesammelt und zur Trockene eingeengt, wobei 16 mg des De-O-methyl-fortimicin B in Form der freien Base erhalten wurden.
cnm2 nh2 oh k2 cm Wh3
Spezifische Rotation: [a]o +43° (c 1, H20) NMR: Ô DiO ppm 1,50 (3H, d, j" = 6.5 Hz. CH-CHQ 2.83 (3H, s, N-CHQ 5,54 (1H, d, J = 3,5 Hz, anomeres H)
Beispiel 4
De-O-methyl-fortimicin A:
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2 (a), jedoch unter Verwendung von 30 mg De-O-methyl-fortimicin B als freie Base erhielt man 34 mg Tetrakis-N-benzyloxycarbonyl-de-O-methyl-fortimicin A in Form eines farblosen Feststoffs.
Das Produkt wurde in 1,0 ml Essigsäure gelöst und in gleicher Weise wie in Beispiel 2 (b) beschrieben, hydriert und aufgearbeitet, worauf 10 mg De-O-methyl-fortimicin A als farbloser Feststoff mit folgender Formel erhalten wurden:
chnh2 nh2 oh
^2 00
Elementaranalyse für C,6H33Ns06.H20 ber.: C 46,93, H 8,62, N 17,10 gef.: C 46,66, H 8,47, N 16,81
Das Hydrochlorid, hergestellt aus der freien Base in herkömmlicher Weise wies die folgenden Eigenschaften auf:
Spezifische Rotation: [a] d +82° (c 1, H20)
NMR: ô D20 ppm 1,80 (3H, d, j = 6,5 Hz, C-CH3)
3,60 (3H, s, N-CH3)
5,78 (1H, d, J = 3,5 Hz, anomeres H)
Beispiel 5 De-0-methyl-KA-6606 II:
100 mg KA-6606 II in Form der freien Base wurden in 5 ml Dichlormethan suspendiert und bei —80°C mit 5 g Bortrichlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur während 1 h stehen gelassen und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Methanol versetzt. Das Gemisch wurde wiederum zur Trockene eingeengt und dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt.
Der erhaltene Rückstand wurde dann in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde auf eine Säule mit 40 ml CM-Sephadex C-25 (NH4+-Form) gegeben und in einem Gradientenverfahren mit wässrigem Ammoniak mit Konzentrationsgradienten von 0,05 N bis 0,5 N eluiert. Die Fraktionen, enthaltend De-O-methyl-KA-6606 II wurden gesammelt und in herkömmlicher Weise zu 15 mg einer farblosen Substanz aufgearbeitet. Die Eigenschaften dieses Produktes waren identisch mit denjenigen des De-O-methyl-KA-6606 II aus Beispiel 1.
Beispiel 6 De-0-methyl-KA-6606 VI:
350 mg KA-6606 VI in Form der freien Base wurden in 3,5 ml 56 % Jodwasserstoffsäure gelöst und im verschlossenen Rohr während 4 h auf 60° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde auf eine Säule mit 30 ml CM-Sephadex C-25 (NH4+-Form) gegeben und mit wässrigem Ammoniak mit Konzentrationsgradient von 0,25 N bis 0,35 N eluiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt wurden gesammelt und zurTrockene eingeengt, wobei 265 mg De-0-methyl-KA-6606 VI der folgenden Formel erhalten wurden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 854
10
CM-Sephadex C-25 (NH4+-Form) gegeben und in einem Gradientenverfahren unter Verwendung von wässrigem Ammoniak mit Konzentrationsgradienten von 0,05 N bis 0,35 N eluiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 105 mg De-O-methyl-4-N-glycyl-KA-6606 VI als farbloser Feststoff mit folgender Formel erhalten wurden.
10
Elementaranalyse für Q4H30N4O4.H2O ber.: C 49,98, H 9,59, N 16,65 gef.: C 49,65, H 9,44, N 16,61 Spezifische Rotation: [a] d +87° (c 1, H20)
NMR: ô D->0 ppm 1,54 (3H, d, J = 6,5 Hz, C-CH3)
2,85 (3H, s, N-CH3)
5,56 (1H, d, J = 3,3 Hz, anomeres H)
Beispiel 7
(a) 1,2' ,6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-4-N-benzyloxycarbonyl-glycyl-de-0-methyl-KA-6606 VI: 163 mg De-0-methyl-KA-6606 VI wurden in 5 ml Methanol gelöst und mit 273 mg Nickelacetat versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und dann mit 454 mg N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid versetzt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur während 2 h gerührt, worauf 2,5 ml konzentrierter wässriger Ammoniak zum Reaktionsgmisch gegeben wurde und worauf dieses während weiterer 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Chloroform und 3N wässrigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde geschüttelt, die Chloroformphase wurde abgetrennt, zweimal mit 3N wässrigem Ammoniak und zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels.
Der erhaltene Rückstand wurde in 9 ml Dioxan gelöst und 330 mg 2,4-Dinitrophenylester von N-Benzyloxycarbonylglycin und 0,3 ml Triäthylamin wurden zugegeben und das Gemisch wurde während 1 h auf 60° C erhitzt. Anschliessend wurden 1 ml konzentrierter wässriger Ammoniak zum Reaktionsgemisch gegeben und diesen während 1 h stehen gelassen. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wurde in 20 ml Chloroform gelöst und dreimal mit 0,5 N wässrigem Natriumhydroxid und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol (50:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt wurden gesammelt und eingeengt, wobei 288 mg 1,2' ,6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-4-N-benzyloxycarbonylglycyl-de-0-methyl-KA-6606 VI als farbloser Feststoff erhalten wurden.
Elementaranalyse für C48H57N5O13 ber.: C 63,22, H 6,30, N 7,68 gef.: C 63,43, H 6,21, N 7,44 Spezifische Rotation: [a] d +32° (c 1, CHC13)
NMR: ô CDCI3 ppm 2,92 (3H, s, N-CH3)
1,21 (3H, d, J = 6 Hz, CH-CH3)
(b) De-0-methyl-4-N-glycyl-KA-6606 VI:
Die 288 mg 1,2' ,6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-4-N-benzyloxy-carbonylglycyl-de-0-methyl-KA-6606 VI aus (a) wurden in 4 ml Essigsäure gelöst und mit 50 mg Palladiumschwarz versetzt. Die genannte Verbindung wurde dann bei Zimmertemperatur kata-lytisch reduziert, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und mit wässrigem Ammoniak neutralisiert. Die Lösung wurde auf eine Säule von
15
20
25
30
35
40
50
coch2hh2
Elementaranalyse für C16H33N505.Hi0 ber.: C 48,84, H 8,97, N 17,80 gef.: C 48,55, H 8,83, N 17,48 Spezifische Rotation: [ajo +115° (c 1, HiO) NMR: ö D->0 ppm 1,52 (3H, d, J = 6,5 Hz, C-CH,)
3,62 (3H, s, N-CH3)
5,40 (1H, d, J = 3 Hz, anomeres H)
Beispiel 8
De-0-methyl-KA-6606 VI:
100 mg KA-6606 VI wurden in 5 ml 48 % Bromwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde bei 37° C während 10 Tagen stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend unterhalb 37° C zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst und mit wässrigem Ammoniak neutralisiert. Die Lösung wurde dann auf eine Säule mit CM-Sephadex C-25 (NH4+-Form) gegeben und in einem Gradientenverfahren unter Verwendung von wässrigem Ammoniak mit Konzentrationsgradienten von 0,05 N bis 0,5 N eluiert, wobei 19 mg De-O-methyl-KA-6606 VI erhalten wurden. Die Eigenschaften dieses Produktes waren identisch mit denjenigen von De-0-methyl-KA-6606 VI aus Beispiel 6.
45 Beispiel 9
1,2' ,6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-4-N-benzyloxycarbonylglycyl-de-0-methyl-KA-6606 VI: 19 mg De-0-methyl-KA-6606 VI wurden in 0,8 ml Methanol gelöst und mit 90 mg Benzyl-p-nitrophenylcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit 0,1 ml 30% äthanolischer Lösung von Methylamin versetzt und dann während 1 h gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und 55 getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde in 1 ml Dioxan gelöst und 0,05 ml Triäthylamin und 35 mgN-Hydroxysuccinimidyl-N-benzyloxycarbonylglycin wurden zugegeben und das Gemisch wurde dann während 5 h auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und das unlösliche wurde abfiltriert, worauf die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde abgetrennt und durch präparative Chromatographie auf Silicagel (Chloroform/Methanol im Verhältnis 15:1) gereinigt, wobei 23 mg 1,2' ,6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-4-N-benzyloxycarbonylglycyl-de-0-methyl-KA-6606 VI als farbloser Feststoff erhalten wurden. Die Eigenschaften dieses Produktes waren identisch mit denjenigen der Verbindung aus Beispiel 7 (a).
60
65
11
648 854
Beispiel 10 De-O-methyl-KA-7038 III:
302 mg KA-7038 III in Form der freien Base wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielt man 220 mg De-0-methyl-KA-7038 III in Form eines farblosen Pulvers der folgenden Formel:
eh.
ch.
Elementaranalyse für C14H30N4O4.H2O ber.: C 49,98, H 9,59, N 16,65 gef.: C 49,71, H 9,73, N 16,33 Spezifische Rotation: [a]n +40° (c 0,5, H20)
NMR: ô D20 ppm 2,80 (3H, s, N-CH3)
2,84 (3H, s, N-CH3)
5,53 (1H, d, J = 3,3 Hz, anomeres H)
Beispiel 11
(a) Tetrakis-N-benzyloxycarbonyl-de-0-methyl-KA-7038 I: 190 mg De-0-methyl-KA-7038 III wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 7 (a) beschrieben, umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielt man 350 mg 1,2' ,6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-4-N-benzyloxycarbonylglycyl-de-0-methyl-KA-7038 III, d. h. Tetra-kis-N-benzyloxycarbonyl-de-0-methyl-KA-70381 in Form eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse für C48H57N5Oi3 ber.: C 63,22, H 6,30, N 7,68 gef.: C 63,01, H 6,49, N 7,42 Spezifische Rotation: [cc]d +55° (c 1, CHC13)
NMR: ô CDCI3 ppm 2,92 (6H, s, 2xN-CH3)
(b) De-0-methyl-KA-70381:
320 mg T etrakis-N-benzyloxycarbonyl-de-O-methyl-K A-7038 I wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 7 (b) beschrieben, behandelt, wobei 112 mg De-0-methyl-KA-70381 in Form eines farblosen Feststoffs der folgenden Formel erhalten wurden.
hh.
ch.
Elementaranalyse für QaH-yNjO^.^O ber.: C 48,84, H 8,97, N 17,80 gef.: C 48,54, H 8,69, N 17,98 Spezifische Rotation: [a]7] +126° (c 1, H20)
NMR: ô D20 ppm 2,83 (3H, s, 6'-N-CH,)
3,63 (3H, s, 4-N-CH3)
5,42 (1H, d, J = 3 Hz, anomeres H)
Beispiel 12
(a) l,2',6'-Tris-N-Benzyloxycarbonyl-4-N-[(S)-4-benzyloxycar-bonylamino-2-hydroxybutyryl]-5-de-0-methyl-KA-6606 II: 138 mg 1,2' ,6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-5-de-methyl-KA-660611(1) wurden in 4 ml Dioxan gelöst und mit 130 mg N-
Hydroxysuccinimidester von (S)-4-N-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybuttersäure und 0,1 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde während 3 h auf 55° C erhitzt, und anschliessend zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform-Methanol (30:1) als Elutionsmittel auf Silicagel chromatographiert und in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 160 mg des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Feststoffs erhalten wurden.
NMR: ô CDC1 ppm 3,04 (3H, s, N-CH3)
1,03 (3H, d, J = 7,0 Hz, C-CH3)
IR: yl625 cm"1 (Amid-I)
Elementaranalyse für C50H61N5O14 ber.: C 62,81, H 6,43, N 7,32 gef.: C 62,55, H 6,19, N 7,48
(b) 1,2' ,6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-4-N-[(S)-4-benzyloxycar-bonylamino-2-hydroxybutyl]-5-de-0-methyl-KA-6606 II:
160 mg des Produkts aus (a) wurden in 3,2 ml IM Diboran-tetrahydrofuran-Lösung gelöst und bei Zimmertemperatur während 2 h im Stickstoffstrom umgesetzt. 0,2 ml Wasser wurden zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml 0,2N HCl-Methanol-Lösung gelöst und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in 15 ml Chloroform gelöst, mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde mit Chloroform-Methanol (20:1) als Elutionsmittel auf einer Silicagelsäule chromatographiert und in herkömmlicher Weise zu 85 mg des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Feststoffs verarbeitet.
NMR: ô CDCI3 ppm 2,40 (3H, s, N-CH3)
1,03 (3H, d, J = 7,0 Hz, C-CH3)
IR: Absorption bei 1625 cm"1 verschwand Elementaranalyse für Cso^NsO^
ber.: C 63,75, H 6,74, N 7,43 gef.: C 63,88, H 6,48, N 7,31
(c)4-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-5-de-0-methyl-KA-6606
II:
80 mg des Produkts aus (b) wurden in 2 ml Essigsäure gelöst und mit 20 mg 5 % Palladium auf Aktivkohle versetzt. Die katalytische Reduktion erfolgte bei Zimmertemperatur, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wurde und worauf das Filtrat mit 300 ml Wasser verdünnt und mit wässrigem Ammoniak neutralisiert wurde. Das Gemisch wurde dann auf eine Säule mit CM-Sephadex C-25 (NH4+-Form) gegeben und in einem Gradientenverfahren mit wässrigem Ammoniak mit Konzentrationsgradienten von 0,25 N bis 0,60 N eluiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt wurden gesammelt und lyophilisiert,
wobei 21 mg des Produkts in Form eines farblosen Pulvers erhalten wurden.
NMR: ö DoO ppm 1,60 (3H, d, f = 7,0 Hz, C-CH3)
3,00 (3H, s, N-CH3)
5,46 (1H, d, J = 3,5 Hz, anomeres H)
Elementaranalyse für C^H^NsOs.FLO ber.: C 51,04, H 9,76, N 16,54 gef.: C 50,87, H 9,92, N 16,40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
12
648 854
Beispiel 13
(a) 1,2' ,6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-4-N-(2-benzyloxy-carbonylaminoäthyl)-5-de-0-methyl-KA-6606 II: 500 mg des Tetrakis-N-benzyloxycarbonyl-5-de-O-methyl-KA-66061 aus Beispiel 2 (a) wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 12 (b) beschrieben, verarbeitet, wobei 220 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.
NMR: ô COCl, ppm 1,03 (3H, d, J = 7,0 Hz, C-CH3)
2,43 (3H, s, N-CHQ Elementaranalyse für QsH^NsOn ber. :C 64,20, H 6,62, N 7,80
gef.: C 64,13, H 6,73, N 7,61
(b) 4-N-(2-Aminoäthyl)-5-de-0-methyl-KA-6606 II: 240 mg des Produkts aus (a) wurden in gleicher Weise wie in 5 Beispiel 12 (c) beschrieben zu 62 mg des gewünschten Produkts verarbeitet.
NMR: o D20 ppm 1,63 (3H, d, J = 7,0 Hz. C-CH,)
2,96 (3H, s, N-CH,)
10 5,44 (1H, d, J = 3,5 Hz, anomeres H)
Elementaranalyse für CiaH^N^O^HnO ber.: C 50,64, H 9,83, N 18,45 gef.: C 50,29, H 9,71, N 18,18
M
Claims (9)
- 648 8542patentansprüche1. Verbindung der FormelN-GH,IR,(D-i10(I)HH,(I)-lH-CH,IR-,worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen, und worin R3 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoacylgruppe mit 2-4 C-Atomen im Acylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoal-kylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeutet und worin, wenn ri, r2 und R3 alle Wasserstoff sind, die Methylaminogruppe in 4-Stellung bezüglich der Hydroxylgruppen in 3- bzw. 5-Stellungen nicht in trans-Konfiguration vorliegt; sowie Säureadditionssalze davon.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Substituent in der Aminoacylgruppe Hydroxy, Formyl oder Carbamoyl ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das genannte Säureadditionssalz ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz ist.
- 4. Ein antibiotisch wirksames Gemisch, enthaltend(i) einen antibiotisch wirksamen Anteil einer Verbindung der Formel15 worin R[ und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen, und worin R3 Wasserstoff bedeutet und worin R4 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel202530och,(II)404550worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen und worin R3 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoacylgruppe mit 2-4 C-Atomen im Acylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoal-kylgruppe mit2-4 C-Atomen bedeutet und, worin, wenn R,,R2 und R3 alle Wasserstoff darstellen, die Methylaminogruppe in 4-Stellung bezüglich der Hydroxylgruppen in 3- bzw- 5-Stellungen nicht in trans-Konfiguration vorliegt, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, und(ii) ein pharmazeutisch verwendbares Verdünnungsmittel oder einen Trägerstoff.
- 5. Das antibiotisch wirksame Gemisch nach Anspruch 4, worin der Anteil der Verbindung der Formel (I)-l oder des pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon 0,01 bis 99,5 Gew.-% des Gemisches beträgt.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R3' einen Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff, 35 -COCH2NH2, -COCH2NHCONH2 und -COCH2NHCHO, darstellt, mit einer starken Säure behandelt wird, worauf schliesslich das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen und R3 gegebenenfalls substituiertes Aminoacyi mit 2-4 C-Atomen im Acylrest bedeutet und R4 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellen oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 eine Verbindung der Formel I, worin Ri, R2 und R4 wie oben definiert sind und R3 Wasserstoff bedeutet, herstellt, und in der erhaltenen Verbindung die Ami-nogruppe in den 1- und 2'-Stellungen und die Amino- oder Methylaminogruppe in 6 '-Stellung geschützt werden, worauf diese Verbindung mit einer gegebenenfalls substituierten Aminosäure mit 2-4 C-Atomen im Acylrest und einer geschützten Aminogruppe oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon acyliert wird und die Schutzgruppen abgespalten werden, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, worin der Substituent der Aminoacylgruppe in Verbindung der Formel (I) Hydroxy, Formyl oder Carbamoyl ist.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, 60 worin R| und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen und R3 eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeutet und R4 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfah-65 ren nach Anspruch 7 eine Verbindung der Formel I, worin R|, R2 und R4 wie oben definiert sind und R3 gegebenenfalls substituiertes Aminoacyi mit 2-4 C-Atomen im Acylrest bedeutet, herstellt und die erhaltene Verbindung vor der Abspaltung der553648 854Schutzgruppen reduziert wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.Einige Verbindungen der Formel
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